CC BY
40
Орипнальы cTOTTi
Original Articles
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
УДК 616.61-002-616-002 DOI: 10.22141/2307-1257.9.2.2020.203409
1ванов Д.Д.1 , Дядик О.0.1, Ротова С.0.1, Ванова М.Д.2 ©
1Нацональна медична академ/я п/слядипломно/осв/ти мен П.Л. Шупика, м. Ки/в, Укра/на
2Ун'терситет М1лано-Б1кокка, м. Млан, ¡тал/я
10^чний особистий AOOBiA застосування ритуксимабу в нефролопчних пацieнтiв
For citation: Pocki. 2020;9(2):99-104. doi: 10.22141/2307-1257.9.2.2020.203409
Резюме. У статп наведен! дан 10-р1чних спостережень автор1в щодо призначення ритуксимабу при хрон/чнй хворобi нирок, що була викликана гломерулонефритом, системним червоним вовчаком або васкултом. 27 дорослих пациент (34 ± 6 роюв, 10 (37 %) чоловШ, 17 (63 %) жiнок, тривалсть ниркового захворювання становила 3,2 ± 0,3 року), 2—i3 трансплантованою ниркою i 6 дтей отримували ритукси-маб у дозi 1 г двiчi з перервою 2 тижн i пош через пвроку. Середня доза ритуксимабу становила 2,4 г на курс лкування на одного хворого. 86 % (23) хворих була проведена бопс/я, 17 % (4)—двiчi, 4 % (1) — тричi, 0020-позитивн клтини в нефробоптат визначали 17 патентам (74 %). Перед другим введенням ритуксимабу (через 6 мся^в псля першого введення) проводилось дослдження CD20 у сироватц кровi, за наявност будь-якоi клькост клтин або збереженнi активного процесу доза ритуксимабу становила повторно по 1 г двiчi. У 3 пациент (11 %) пд час введення препарату на 2,00 ± 0,25 години була алерпчна реак^я на нього. Для контролю артерiального тиску в ппертензивних патент додатково призначали торасемд та моксондин псля введення метилпредмзолону. Супроводжувальна тера^я включала призначення iнгiбiторiв ренн-анпотензин-альдостероновоi системи та сечогiннi. Для оцнки ефективност терапИ ритуксимабом використовували 2 показники: рiвень проте/'нурИ (на початок л/ку-вання становив 3,7 ± 1,0 г/добу) та розрахункову швидюсть клубочковоi фльтрацц (EPI) (на початок мку-вання — 55,50 ± 3,33 мл/хв). Загальна ефективнсть лкування ритуксимабом удосягненнi ремсн становила 74 % серед нефролопчних патент, проте суттево вiдрiзнялась при р/зних нозолопчних формах: найвища спостергалась при люпус-нефрит (до 80 %), у половини патент iз фокально-сегментарним гломерулосклерозом i мембранозною нефропашю, та абсолютно неефективною терапiя була при гранулематозi з полiангiiтом при синдромi Г/дпасчера. Прогностична значимсть виявлення CD20 у не-фробоптат для обгрунтування призначення ритуксимабу потребуе подальших досл/джень, проте iх велика юльюсть е прогностично несприятливим фактором. Визначення CD20 у кровi може бути додат-ковим iнструментом для обгрунтування строк/в другого/третього введення ритуксимабу. Ключовi слова: ритуксимаб; хромчна хвороба нирок; ритуксимаб при хрон/чнй хвороб.i нирок; CD20 i терап/я ритуксимабом
Вступ
Ритуксимаб на сьогодш е найбтьш часто вжива-ним iмунобiологiчним препаратом в нефрологи. Його застосовують у раз^ коли попередня тератя вичерпа-ла сво! можливость Вщомо, що патолопчна продукщя надмiрноl ктькосл антитт В^мфоцитами притаман-на для численних первинних та вторинних гломеру-лопатш. Тому необхщш специфiчнi та менш токсичш методи лшування, спрямоваш на В-клггини, що про-
дукують антитта. Ритуксимаб вибiрково виснажуе CD20, тому е варiантом вибору лкування для опосе-редкованих антитлами захворювань нирок [1].
Ритуксимаб був затверджений для медичного ви-користання в 1997 рощ [2]. Ритуксимаб — це химерне (миша/людина) моноклональне антитто проти бт-ка CD20, яке в основному знаходиться на поверхш В-клгган iмунноl системи. Вш руйнуе (комплементза-лежна цитотоксичнють) як нормальш, так i злояюсш
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: 1ванов Дмитро Дмитрович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри нефрологи i нирково-замкноТ' терапи, Нацюнальна медична академiя шслядипломноТ' освгти ¡мен1 П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТ'в, 04112, УкраТ'на; e-mail: [email protected]
For correspondence: Dmytro D. Ivanov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of nephrology and renal replacement therapy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: [email protected] Full list of author information is available at the end of the article.
В-кдггани, яы мають кластер диференцiювання CD20 на сво!х поверхнях, i тому використовуеться для лшу-вання захворювань, якi характеризуються надлишком кiлькостi В-клгган, надактивних В-клiтин або дис-функщональних В-клiтин. Це обумовлюе його офь цiйне призначення за iнструкцiею при В-клгганних неходжкiнських лiмфомах, а також при хрошчному лiмфолейкозi, ревматоидному артрита, гранулематозi з полiангilтом i мкроскошчному полiангim [3]. Ритук-симаб був першим моноклональним антитiлом проти CD20, схваленим FDA для лiкування В-клгганних пух-лин, а пiзнiше — для автоiмунних захворювань [4—7].
Поза показаннями ритуксимаб застосовували при автоiмуннiй гемолiтичнiй анеми, тромботичнiй та щопатичнш тромбоцитопенiчнiй пурпурi, синдромi Еванса, бульозних шырних захворюваннях, цукрово-му дiабетi 1-го типу, синдромi Шегрена, хворобi Девь ка, офтальмопати Грейвса, автоiмунному панкреатитi, IgG4- та IgA-опосередкованих хворобах, трансплан-таци [8]. За наявност захворювань нирок найчастiше ритуксимаб використовували при вовчаковому нефри-тi, мембранознш нефропати, нефротичному синдромi (гормонозалежному i гормонорезистентному) та про-гресуючих хворобах нирок.
Мета дослщження: оцiнити досвiд 10-рiчного лку-вання ритуксимабом та його ефективнють у пащентав iз прогресуючим перебiгом нефролопчного захворю-вання.
Матерiали та методи
У табл. 1 наведена клшчна характеристика 27 па-цiентiв, яю отримували ритуксимаб у зв'язку з прогресуючим переб^ом нефрологiчного захворювання або ураженням нирок на rai васкулпу [9]. Середнiй вiк хворих — 34 ± 6 рокiв, розподт за статтю — 10 (37 %) чоловтв, 17 (63 %) жшок. Тривалють ниркового захворювання становила 3,2 ± 0,3 року.
Пащенти отримували ритуксимаб за схемою 1 г двiчi з перервою 2 тижнi два рази на рш Середня доза ритуксимабу становила 2,4 г на курс лшування на одного хворого. О^м наведених у табл. 1 даних, 4 ди-тини (3 хлопчики, 1 дiвчинка) отримували лшування ритуксимабом у зв'язку з гормонозалежною формою безперервно рецидивуючого нефротичного синдрому, 2 дитини — iз приводу системного червоного вовчака (СЧВ). Двом дорослим пащентам проводилась синхро-шзащя ритуксимабу з плазмаферезом у л^ванш кризу вiдторгнення трансплантовано! нирки.
У жодного пащента, який проходив лшування ритуксимабом, не було розвитку онколопчно! патологи.
Протокол призначення ритуксимабу передбачав попередне внутршньовенне введення метилпредшзо-лону в дозi 0,50—0,75 г, поим ритуксимабу 1 г протягом 6—8 годин шфузоматом двiчi з штервалом у 2 тижнi. Через 6 мюящв вводили повторно 1—2 г, за потреби проводили трете введення в дозi 0,5—1,0 г. Один пащент iз мембранозною нефропапею отримав 4 введення, один В1Л-шфтэваний — 6 разiв. Дiтям доза препаратiв роз-раховувалась на 1 кг маси тта, максимальна кiлькiсть
введень — 3 ^BÎ4i на початку й одна доза повторно) протягом року. Уш пащенти давали шформовану згоду на ведення препарату.
Перед другим введенням ритуксимабу (через 6 мюящв тсля першого введення) проводилось дослщження CD20 у сироватщ кровi, за наявност будь-яко1 кшь-костi клгган або збереженнi активного процесу доза ритуксимабу становила повторно по 1 г двiчi.
У трьох пащентав (11 %) шд час введення на 2,00 ± 0,25 години спостериалась алергiчна реакцiя на ритуксимаб у виглядi висипу, лихоманки та головного болю, у зв'язку з чим 1'м припинили призначення препарату. У вшх iнших пащентав переносимiсть препарату була доброю. Для контролю артерiального тиску в ri-пертензивних пацiентiв додатково призначали торасе-мiд та моксонiдин пiсля введення метилпредшзолону.
Супроводжувальна терапiя включала призначення шпбггс^в ренiн-ангiотензин-альдостероновоï систе-ми, сечопнш. Глюкортикощи за наявностi ïx прийому повнютю вiдмiняли протягом 2 мюящв, за виключен-ням пацiентiв iз СЧВ, у яких залишали мшмальну дозу 8 мг метипреду через добу.
Для ощнки ефективностi терапи' ритуксимабом ви-користовували 2 показники: рiвень протешури' (на початку лкування становив 3,7 ± 1,0 г/добу) та рШКФ (EPI) (на початку лкування — 55,50 ± 3,33 мл/хв). Додатково ощнювали рiвень артерiального тиску. У па-цiентiв iз прогресуючим перебiгом фшсували початок нирково-замiсноï терапи'.
86 % (23) пащентав було проведено бюпсш, 17 % (4) — двiчi, 4 % (1) — трич^ CD20-позитивнi клгга-ни в нефробюптат визначили в 17 пацiентiв (74 %) (рис. 1, 2).
Результати та обговорення
Загальна ефективнiсть ритуксимабу у виглядi до-сягнення ремiсiï/частковоï ремiсiï становила 74 %: iз 27 дорослих у 2 поступово знижувалась рШКФ, 4 пащенти перейшли на нирково-замюну терапiю, 1 померла, серед дггей: усi 4 дитини досягли повно1 клшшэ-лабо-раторно!' ремiсiï. Серед пащенпв, у яких був позитив-ний результат, динамша протешури' до/пiсля л^вання становила 3,4 ± 0,8 г/добу та 0,3 ± 0,1 г/добу, рШКФ — 55,50 ± 3,33 та 64,10 ± 2,33 мл/хв вщповщно. У двох пацiентiв iз трансплантованою ниркою застосування плазмаферезу з ритуксимабом дозволило припинити криз вщторгнення.
За нозологiчними одиницями найгiрший результат лшування був при гранулематозi Вегене-ра — обидва пащенти перейшли на шкотинзамюну терапiю (одна померла вщ ускладнень), синдромi Гудпасчера — пересаджена нирка з наступним вщ-торгненням. Аналiз окремих нозолопчних форм по-даний у табл. 2.
Прогностична роль наявних CD20-позитивниx кль тин у бюптап була виявлена тiльки для пащенпв iз великою юлькютю клгган у клiтинниx iнфiльтратаx, в ш-терстици' та в гломерулах. Чутливють методу становила 82 %, специфiчнiсть — 67 %.
У позитивнш оцiнцi ефективностi застосування ритуксимабу можна видiлити два варiанти: позитивна динамша клiнiко-лабораторниx показниюв, що супро-воджуеться зниженням протешури' та стабшзащею/ покращанням рШКФ, та клiнiчний ефект без покра-щання лабораторних показниыв. Якщо перший варь
ант е цiлком зрозумiлим та бажаним, другий, на наш погляд, теж виправдовуе призначення ритуксимабу. У 3 пащенпв i3 СЧВ застосування ритуксимабу не дозволило зупинити прогресивно1 втрати функцй' нирок та запобiгти застосуванню НЗТ. Проте шкiрнi та судинш прояви повнiстю лiквiдувались.
Таблиця 1. Характеристика пац1ент1в, як отримували терапю ритуксимабом
Патент Кл^чний AÏarno3 Морфолопчний AÏarno3 Початковий/ кiнцевий piBeHb протешури Доза ритуксимабу, г рШКФ до/пюля, мл/хв
М. ГН, НС 1. ОГН 2. ФСГС (NOS тип), велика ктькють В-шмфоцилв 5/1,7 Рецидив НС через 3 мю. 3 45/58
Д. СЧВ, НС ЛН IV типу 7/0,1 1 48/68
М. НС, СП1Д ФСГС, 50% склероз, CD20 поодиною 4/0,1 4,5 45/54
К. ГН, 1СС, НС Двiчi: ФСГС, CD20 поодинок 3,5/2,8 2 56/32
М. ГН, НС ФСГС 8/1,0 3 52/56
П. СЧВ, НС ЛН IV типу 3/1,3 2 52/58
Г. Гранулематоз при полiанrîm 6/0,5 2,5 36/НЗТ
Т. СЧВ, НС Двiчi: ЛН IV типу з Т1К 8/2,5 2 82/63
Н. СЧВ, НС ЛН IV типу 4/0,2 3 52/67
Д. ГН, НС МН, CD20 поодиною 5/0 3 67/90
Ж. ГН, НС ВГН IV типу + МЗГН 4/0,1 3 42/68
М. СЧВ, 1СС ЛН IV типу 0,8/0,1 2,5 76/75
К. Синдром Гуд-пасчера ГН i3 натвмюяцями 5/1,5 3 33/НЗТ
Л. ГН, 1СС Двiчi: МН, CD20 поодиною 1,5/0,3 2 67/69
М. ГН, НС Двiчi, МЗКГН i3 Т1К 5/5 2 46/НЗТ
П. СЧВ, НС ЛН V типу 2/0,1 3 52/68
Б. СЧВ, 1СС - 0,6/0,1 1,5 72/74
В. ЛН, НС ВГН IV типу 3/0,1 2 66/74
У. ГН, 1СС - 1,5/0,3 3 36/42
Р. ГН, НС МЗКГН 4/0,1 2 46/63
К. СЧВ, НС ЛН IV типу 3/0,3 2 47/57
С. ГН, НС IgA-нефропаля 3/0,2 2 84/87
С. ГН, НС МЗКГН 8/2 2 22/32
К. ГН, 1СС - 2,7/0,6 3 76/32
Л. ГН, НС МЗКГН, велика ктькють (CD20+??) В^мфоцилв 6/3 3 42/НЗТ
О. АНЦА-асоцмований васкул^ — гранулематоз i3 полiангiïтом Швидкопрогресуючий ГН (pauci-immune варiант) i3 Т1К, велика кiлькiсть (CD2o+??) В-лiмфоцитiв 4 2 35/ех (усклад-нення терапи — пневмоцистна пневмошя)
Р. ГН, НС i3 крю-глобулiнемieю МН i3 Т1К 12/0,5 2 36/61
Примтки: ВГН — вовчаковий гломерулонефрит; ГН — гломерулонефрит; 1СС — '¡нфекц'я сечовоУ системи; СЧВ — системний червоний вовчак; МЗКГН — мезанпокапшярний ГН; ЛН — люпус-нефрит; НЗТ — нирко-во-замсна тератя; НС — нефротичний синдром; МН — мембранозна нефропатя, Т1К — тубулонтерстищ-альний компонент; рШКФ — розрахункова швидксть клубочковоУ ф'шьтрацщ ФСГС — фокально-сегмен-тарний гломерулосклероз.
Загальне враження вiд застосування ритуксимабу позитивне, акуратне призначення препарату не викли-кае негативних вражень навiть за вщсугаосп очшува-ного ефекту. На жаль, при гранулематозi з полiангiíтом наш досвiд виявився абсолютно негативним. Отри-манi нами данi збиаються за окремими нозологiями з оглядами лггератури [10, 11]. Так, ремюш при СЧВ досягнуто в 67 %, при МН — у 76 %, при ФСГС — у 74 %. В шшому обзорi 78% ефективнють ритуксимабу документована при СЧВ, люпус-нефрит при окремих морфолопчних типах (III—V), 50—60 % — при МН та 71 % — при ФСГС, проте виявилась значно нижчою при гранулематозi з полiангiíтом (негативний результат проти 76 %) [11].
Слд вщзначити, що тiльки 2 пацiенти, що були з трансплантованою ниркою, отримували ритуксимаб у комбiнацií iз цитостатиками та невеликою дозою гормона. У вшх шших випадках циклофосфан, мофе-тилу мiкофенолат були вiдмiненi перед призначенням
ритуксимабу, ^м 6—8 мг метипреду для ошб iз СЧВ. Таким чином, наведеш данi — це монотератя ритук-симабом.
Разом iз тим така терапiя не була ефективною у всiх пацieнтiв. Як можна пiдвищити и результат? На нашу думку, перспективними е 2 шдходи: комбiнацiя з мофе-тилу мiкофенолатом або хлорамбуцилом або викорис-тання обинутузумабу — рекомбiнантного гумашзовано-го моноклонального антитiла другого типу (ритуксимаб 1-го типу). Так, е дектька робгг, в яких стверджуеться про ефективнiсть обинутузумабу при МН, одна з них — [12]. Можливо, е доцтьним тестування антитт до рецептора фосфолiпази А2 — рецептора М-типу для ви-значення ефективност тако! терапи.
Ще один аспект е важливим. В шструкци до препарату не вказаш нозологи, при яких нерщко успiшно застосовують препарат. Тому шформована згода, пояс-нення про те, як дie препарат, та можливий його ефект е складовою лкування [13].
Рисунок 2. Патентна О., 54 р. Гранулематоз i3 пол'тнг'йтом — швидкопрогресуючий ГН (pauci-immune варiант). Велика юльк'сть CD20-позитивних В^мфоципв у клтинних нфльтратах р/зно/лока-л'зацй. ¡мунопстох'м'чне досл'1дження з монокло-нальним антитлом до CD20, збльшення х100
Рисунок 1. Патент М., 33 р. ФСГС. Навколо клубочка, у длянках клтинного iнфльтрату, поодинок/ CD20-позитивнi В-л'мфоцити. lмуногiстохiмiчне досл/дження з моноклональним антитлом до CD20, збльшення х400
Нозолопя Добова протеlнурiя до/пюля лшування, г/добу Статистична значущють рШКФ до/пiсля лiкування, мл/хв Статистична значущють Примака
Гранулематоз i3 по-лiанriTтом, синдром Гудпасчера, n = 3 2,5 ± 0,5/ 4,1 ± 1,1 н/д 34,0 ± 0,9/ 7,0 ± 3,1 Р < 0,05 Негативний результат
МН, n = 3 6,00 ± 3,05/ 0,3 ± 0,1 Р < 0,05 56,0 ± 10,3/ 63,00 ± 2,84 н/д 66% результат
ФСГС, n = 4 5,1 ± 1,0/ 1,40 ± 0,57 н/д 50,0 ± 2,7/ 50,0 ± 6,0 н/д 70% результат
ЛН IV типу, n = 8 4,1 ± 0,5/ 0,5 ± 0,3 Р < 0,05 62,0 ± 5,8/ 68,0 ± 3,7 н/д 78% результат
НС,гормонозалеж-ний 3,7 ± 1,0/0 Р < 0,05 87,0 ± 3,1/ 91,0 ± 2,2 н/д 100% результат
Примтка: н/д — немае даних.
Таблиця2
Висновки
1. Загальна ефективнiсть лiкування ритуксимабом у досягненш ремiсiï становила 74 % серед нефролопч-них пащенпв, проте суттево вiдрiзнялась при рiзних нозологiчних формах: найвища спостерiгалась при лю-пус-нефритi (до 80 %), у половини пащентав i3 ФСГС i МН, та абсолютно неефективним лшування було при гранулематозi з полiанriïтом при синдромi Гудпасчера.
2. Прогностична значимють виявлення CD20-позитвних клгган у нефробiоптатi для обГрунтування призначення ритуксимабу потребуе подальших досль джень, проте ïx велика ктькють е прогностично не-сприятливим фактором.
3. Визначення CD20 у кровi може бути додатковим шструментом для визначення строив другого/третього введення ритуксимабу.
4. Лшування ритуксимабом е ефективною та без-печною (?) опщею переважно для пацiентiв iз ЛН, опцiею вибору при МН та ФСГС.
Конфлжт ÎHTepecÎB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлшту iнтересiв та власно!' фiнансовоï защ-кавленостi при пiдготовцi дано1 стати.
Вклад автор1в: 1ванов Д.Д. — 32 клшчш спостере-ження; Ротова С.О. — 3 клшчш спостереження; Дя-дик О.О. i 1ванова М.Д. — патоморфологiчний аналiз.
References
1. Ramanath V, Nistala R, Chaudhary K. Update on the role of rituximab in kidney diseases and transplant. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(2):223-233. doi:10.1517/14712598.2012.646984.
2. Bosch X, Ramos-Casals M, Khamashta MA, editors. Drugs Targeting B-Cells in Autoimmune Diseases. USA: Springer, Basel; 2014. doi: 10.1007/978-3-0348-0706-7.
3. Rituximabi: instructions for medical use of the drug. Available from: https://chemoteka.com.ua/ua/instructions/sub-stance/201.
4. Melnyk AA. Immunobiological drugs in the treatment of rheumatic diseases. Pocki. 2019;8(3):174-188. doi: 10.22141/23071257.8.3.2019.176456. (in Ukrainian).
5. Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012;64(4):1215-1226. doi:10.1002/art.34359.
6. Jonsdottir T, Zickert A, Sundelin B, Henriksson EW, van Vollenhoven RF, Gunnarsson I. Long-term follow-up in lupus nephritis patients treated with rituximab--clinical and histopatho-logical response. Rheumatology (Oxford). 2013;52(5):847-855. doi:10.1093/rheumatology/kes348.
7. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010;62(1):222-233. doi:10.1002/art.27233.
8. Rituximab. Available from: https://en.wikipedia.org/ wiki/Rituximab
9. Ivanov DD, Tikhonenko NO, Tomin KV. Lupus Nephritis: Experience of Treatment with Rituximab (Clinical Observation). Pocki. 2012;1(2):68-70. (in Ukrainian).
10. Chauhan K, Mehta AA. Rituximab in kidney disease and transplant. Animal models and experimental medicine. 2019;2(2):76-82. doi: 10.1002/ame2.12064.
11. Ramanath V, Nistala R, Chaudhary K. Update on the role of rituximab in kidney diseases and transplant. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(2):223-233. doi:10.1517/14712598.2012.646984.
12. Klomjit N, Fervenza FC, Zand L. Successful Treatment of Patients With Refractory PLA2R-Associated Membranous Nephropathy With Obinutuzumab: A Report of 3 Cases. Am J Kidney Dis. 2020;S0272-6386(20)30637-5. doi:10.1053/j. ajkd.2020.02.444.
13. Oxford Kidney Unit. Treating kidney diseases with ritux-imab: information for patientns.
14. Available from: https://www.ouh.nhs.uk/patient-guide/ leaflets/files/34610Prituximab.pdf
OTpuMaHo/Reeeived 09.04.2020 Рецензовано/Revised 20.04.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 30.04.2020 ■
Information about authors
Dmytro D. Ivanov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of nephrology and renal replacement therapy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine; e-mail: [email protected]; ORCID iD: orcid.org/0000-0003-2609-0051
Olena O. Dyadyk, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pathologic and topographic anatomy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine Svitlana O. Rotova, MD, PhD, Professor, Head of the Department of nephrology and renal replacement therapy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine Mariia Ivanova, PhD researcher, Universita di Milano-Bicocca, Milan, Italy; ORCID iD: orcid.org/0000-0002-7636-1000
Иванов Д.Д.1, Дядык О.О.1, Ротова С.О.1, Иванова М.Д.2
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
2Университет Милано-Бикокка, г. Милан, Италия
10-летний личный опыт применения ритуксимаба у нефрологических пациентов
Резюме. В статье приведены данные 10-летних наблюдений авторов по использованию ритуксимаба при хронической болезни почек, вызванной гломерулонефритом, системной красной волчанкой или васкулитом. 27 взрослых пациентов (34 ± 6 лет, 10 (37 %) мужчин, 17 (63 %) женщин; продолжительность почечного заболевания составила 3,2 ± 0,3 года),
2 — с трансплантированной почкой и 6 детей получали ритук-симаб в дозе 1 г дважды с перерывом 2 недели и потом через полгода. Средняя доза ритуксимаба составила 2,4 г на курс лечения на одного больного. 86 % (23) больных была проведена нефробиопсия, 17 % (4) — дважды, 4 % (1) — трижды, CD20-позитивные клетки в нефробиоптате определяли 17 па-
циентам (74 %). Перед вторым введением ритуксимаба (через 6 месяцев после первого введения) проводилось исследование CD20 в сыворотке крови, при наличии любого количества клеток или сохранении активного процесса доза ритуксимаба составляла повторно по 1 г дважды. У 3 пациентов (11 %) при введении препарата на 2,00 ± 0,25 часа была аллергическая реакция на ритуксимаб. Для контроля артериального давления у гипертензивных пациентов дополнительно назначали тора-семид и моксонидин после введения метилпреднизолона. Сопроводительная терапия включала назначение ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и мочегонные. Для оценки эффективности терапии ритуксимабом использовали 2 показателя: уровень протеинурии (до начала лечения составил 3,7 ± 1,0 г/сут) и расчетную скорость клубочковой фильтрации (EPI) (до начала лечения — 55,50 ± 3,33 мл/мин). Общая эффективность лечения ритуксимабом в достижении
ремиссии составила 74 % среди нефрологических пациентов, однако существенно отличалась при разных нозологических формах: самая высокая наблюдалась при люпус-нефрите (до 80 %), у половины пациентов с фокально-сегментарным гло-мерулосклерозом и мембранозной нефропатией, и абсолютно неэффективным лечение было при гранулематозе с полианги-итом при синдроме Гудпасчера. Прогностическая значимость выявления CD20 в нефробиоптате для обоснования назначения ритуксимаба требует дальнейших исследований, однако большое количество CD20 является прогностически неблагоприятным фактором. Определение CD20 в крови может быть дополнительным инструментом для обоснования сроков второго/третьего введения ритуксимаба.
Ключевые слова: ритуксимаб; хроническая болезнь почек; ритуксимаб при хронической болезни почек; CD20 и терапия ритуксимабом
D.D. Ivanov1, O.O. Dyadyk1, S.O. Rotova1, M.D. Ivanova2
1Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
2Universita di Milano-Bicocca, Milan, Italy
10-year personal experience of rituximab use in nephrological patients
Abstract. The article presents 10-year authors' experience of rituximab use in chronic kidney disease caused by glomerulonephritis, systemic lupus erythematosus, or vasculitis. Twenty-seven adult patients (34 ± 6 years, 10 (37 %) men, 17 (63 %) women, duration of renal disease 3.2 ± 0.3 years), 2 people with transplanted kidney and 6 children received rituximab at a dose of 1 g twice with an interval of 2 weeks and then after six months. The average dose of rituximab was 2.4 g per treatment course per patient. Twenty-three (86 %) individuals underwent nephrobiopsy, four (17 %) — twice, and one (4 %) person — three times, CD20-positive cells in the renal biopsy specimen were determined in 17 patients (74 %). Before the second injection of rituximab (6 months after the first injection), a blood serum CD20 was studied; in the presence of any number of cells or evidence for an active process, the dose of rituximab was repeated 1 g twice. Three patients (11 %) had an allergic reaction to the drug for 2.00 ± 0.25 hours. To control blood pressure in hypertensive patients, torasemide and moxo-nidine were additionally prescribed after administration of me-thylprednisolone. The therapy included administration of renin-
angiotensin system inhibitors and diuretics. Two criteria were used to evaluate the effectiveness of rituximab therapy: the level of proteinuria (before treatment initiation it was 3.7 ± 1 g/day) and estimated glomerular filtration rate (before treatment initiation it was 55.50 ± 3.33 ml/min). The overall effectiveness of rituximab treatment in achieving remission was 74 % among nephrological patients; however, it differed significantly in various nosological forms: it was highest in lupus nephritis (up to 80 %), in half of patients with focal segmental glomerulosclero-sis and membranous nephropathy and was absolutely ineffective in granulomatosis with polyangiitis and Goodpasture syndrome. The prognostic significance of detecting CD20 in the renal biopsy specimen to justify the prescription of rituximab requires further researches; however, a large amount of CD20 is a prognostically unfavorable factor. Determination of CD20 in the blood can be an additional tool to justify the timing of the second/third administration of rituximab.
Keywords: rituximab; chronic kidney disease; rituximab in chronic kidney disease; CD20 and rituximab therapy
