CC BY
1
© Коллектив авторов, 2024
Потапнёв М.П.1, Максимович А.В.1, Дунаев И.А.1, Гущина Л.М.1, Карпенко Ф.Н.1, Красько О.В.2
Значение цитокинов реконвалесцентной плазмы для выживания реципиентов с COVID-19. Влияние на клинико-лабораторные показатели
1 Государственное учреждение «Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий» Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 220080, г. Минск, Республика Беларусь
2 Государственное научное учреждение «Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси», 220012, г. Минск, Республика Беларусь
Резюме
Введение. Реконвалесцентная плазма (ССР) выздоровевших широко использовалась для терапии пациентов с COVID-19. Ее клиническую эффективность связывают с наличием вирус-нейтрализующих антител и иммуномодулирующими свойствами, определяемыми многими белками, в том числе цитокинами.
Цель исследования - оценить значение уровня и соотношения уровней цито-кинов ССР для изменения клинико-лабораторных показателей в процессе ее применения у пациентов с COVID-19 с различным исходом заболевания.
Материал и методы. В исследование включены результаты обследования 111 пациентов с COVID-19, получавших в 2020-2022 гг. лечение с использованием плазмы иммунной анти-СОУТО-^ (ССР) производства Республиканского научно-практического центра трансфузиологии и медицинских биотехнологий (Минск, Беларусь). Цитокины в образцах ССР определяли с помощью иммуноферментного анализа. Лабораторные показатели периферической крови: лейкоциты, лимфоциты, нейтрофилы, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), D-димер и др. -измеряли за 2-3 дня до и через 5-7 дней после переливания ССР. Для анализа полученных данных использовали программы STATISTICA 10.0, MedCalc 22.009, программный пакет R 4.3.1.
Результаты. После применения ССР в группе пациентов, впоследствии умерших, развивались лимфопения и нейтрофилез при стабильно высоких значениях СОЭ, СРБ, D-димера, в отличие от группы пациентов, впоследствии выздоровевших, у которых развивался лимфоцитоз и наблюдалось снижение уровней СОЭ и СРБ. В ССР, перелитой пациентам группы умерших, выявлены более высокие уровни ИЛ-6 и ИНФ-у, а также соотношение уровней ИЛ-6/ИЛ-10, ИЛ-6/1Р-10, ИНФ-у/ИЛ-10, ИНФ-у/1Р-10, ИНФ-у/МСР-1 по сравнению с таковыми в ССР, перелитой пациентам группы выздоровевших. Уровень насыщения крови кислородом имел отрицательную корреляционную связь с уровнем ИФН-у в ССР, перелитой пациентам группы умерших (r = -0,5519; n = 14; p = 0,041), но не пациентам из группы выздоровевших. Значения уровней ИЛ-6 и ИНФ-у, соотношений уровней ИЛ-6/ИЛ-10, ИЛ-6/1Р-10, ИНФ-у/МСР-1 в ССР имели высокую чувствительность и специфичность при оценке прогноза исхода заболевания на основании ROC-анализа полученных данных. При неблагоприятном исходе заболевания выявлена прямая корреляционная связь уровня ИЛ-6 в ССР с повышением уровня СРБ в крови реципиентов, а также уровня ИНФ-у в ССР с повышением содержания лейкоцитов и нейтрофилов в периферической крови реципиентов. При благоприятном исходе заболевания установлена обратная корреляционная связь между повышением уровней ИЛ-10, IP-10, МСР-1, соотношения уровней цитокинов ИНФ-у/ ИЛ-10 и ИНФ-у/МСР-1 в ССР и снижением уровня СОЭ, D-димера, содержания лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов, уровня СОЭ соответственно в периферической крови реципиентов.
Заключение. Установлена связь цитокинов ИЛ-6, ИНФ-у, МСР-1, IP-10 и соотношения уровней цитокинов с их участием в плазме иммунной анти-COVID-19 с изменением показателей содержания лейкоцитов, нейтрофилов, СОЭ, СРБ, D-димера в периферичес-
Для корреспонденции
Потапнёв Михаил Петрович -доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клеточных биотехнологий ГУ «РНПЦ трансфузиологии и медицинских биотехнологий» Министерства здравоохранения Республики Беларусь, Минск, Республика Беларусь E-mail: [email protected] https://orcid.org/ 0000-0002-6805-1782
кой крови пациентов с COVID-19 - реципиентов ССР. Характер этих корреляционных связей отличался для групп выздоровевших или впоследствии умерших реципиентов ССР. Полученные данные свидетельствуют об участии вышеперечисленных цитокинов в иммуномодулирующем действии ССР.
Ключевые слова: плазма иммунная анти-COVID-19; цитокины; соотношение уровней цитокинов; пациенты с благоприятным и неблагоприятным исходом; клинико-лабораторные показатели
Статья получена 02.10.2024. Принята в печать 20.11.2024.
Финансирование. Работы выполнена при поддержке гранта № 20220295 Министерства здравоохранения Республики Беларусь.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Потапнев М.П., Карпенко Ф.Н.; сбор и обработка материала - Дунаев И.А., Гущина Л.М., Максимович А.В.; статистическая обработка материала - Максимович А.В., Красько О.В.; написание текста - Дунаев И.А., Максимович А.В., Потапнев М.П.; редактирование текста -Потапнев М.П., Карпенко Ф.Н.
Для цитирования: Потапнёв М.П., Максимович А.В., Дунаев И.А., Гущина Л.М., Карпенко Ф.Н., Красько О.В. Значение цитокинов реконвалесцентной плазмы для выживания реципиентов с COVID-19. Влияние на кли-нико-лабораторные показатели. Иммунология. 2024; 45 (6): 720-730. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-720-730
Potapnev M.P.1, Maksimovich A.V.1, Dunayeu I.A.1, Hiishchina L.M.1, Karpenko F.N.1, Krasko O.V.2
Significance of cytokines of convalescent plasma for survival of recipients treated for COVID-19. Effects on clinical and laboratory data
1 Republican Scientific and Practical Center for Transfusiology and Medical Biotechnologies, Ministry of Health of the Republic of Belarus, 220080, Minsk, Belarus
2 United Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of Belarus, 220012, Minsk, Belarus
Abstract
Introduction. Convalescent plasma (ССР) of recovered patients has been widely used for the treatment of patients with COVID-19. Its clinical effectiveness is associated with the presence of virus-neutralizing antibodies and immunomodulatory properties determined by many proteins, including cytokines.
The aim of the study was to evaluate the significance of the level and ratio of cytokines' levels of ССР for change in clinical and laboratory parameters during its transfusion to patients with COVID-19 with different disease outcomes.
Material and methods. The study included the results of a survey of 111 patients with COVID-19 who received treatment using immune anti-COVID-19 plasma (CCP) produced by the Republican Scientific and Practical Center for Transfusiology and Medical Biotechnologies in 2020-2022, Minsk, Belarus. Cytokines in ССР samples were determined by enzyme immunoassay. Laboratory parameters of peripheral blood were measured 2-3 days before and 5-7 days after CCP transfusion and included leukocytes, lymphocytes, neutrophils, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), D-dimer and others. To analyze the data obtained, the programs STATISTICA 10.0, MedCalc 22.009, and the software package R 4.3.1 were used.
Results. After the use of CCP in the group of patients who subsequently deceased, lymphopenia and neutrophilia with consistently high values of ESR, CRP and D-dimer have developed, unlike the group of patients who subsequently recovered, they developed lymphocyto-sis and decreased levels of ESR and CRP. Higher levels of IL-6 and INF-y, ratio of IL-6/IL-10, IL-6/IP-10, INF-y/IL-10, INF-y/IP-10, INF-y/MCR-1 levels were observed in the CCP transfused to patients of the deceased group as compared to those in the CCP transfused to patients of the recovered group. The level of blood oxygen saturation had a negative correlation with the level of IFN-y in CCP transfused to patients of the deceased group (r = -0.5519; n = 14; p = 0.041), but not of patients of the recovered group. The levels of IL-6 and INF-y, ratio of IL-6/IL-10, IL-6/IP-10, INF-y/MSR-1 levels in ССР had high sensitivity and specificity
For correspondence
Michael P. Potapnev -MD, PhD, Professor, Head the Department of Cellular Biotechnologies, «RSPC TMB», Ministry of Health of the Republic of Belarus, Minsk, Belarus E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6805-1782
in assessing the prognosis of the outcome of the disease based on ROC analysis of the data obtained. Direct correlation was found between the level of IL-6 in the CCP and an increase in the level of CRP in the blood of recipients, as well as the level of INF-y in CCP versus an increase in the content of leukocytes and neutrophils in the peripheral blood of recipients with an unfavorable outcome of the disease. An inverse correlation was established between an increase the level of IL-10, IP-10, MCP-1, the ratio of cytokines INF-y/IL-10 and INF-y/ MCP-1 levels in ССР and a decrease the level of ESR, D-dimer, leukocytes and neutrophils, lymphocytes, the level of ESR in the peripheral blood correspondingly of the recipients with a favorable outcome of the disease.
Conclusion. The correlative link of the level of cytokines IL-6, INF-y, MCP-1, IP-10, cytokine levels ratio with their participation in the plasma of the immune anti-COVID-19 and changes in the content of leukocytes, neutrophils, ESR, CRP, D-dimer in the peripheral blood of patients with COVID-19 recipients of CCP was established. The nature of such link was differed for groups of recovered or subsequently deceased CCP recipients. The data obtained indicate for participation of the above mentioned cytokines in the immunomodulatory effect of CCP.
Keywords: plasma immune anti-COVID-19; cytokines; cytokine balance; patients with favorable and unfavorable outcomes; clinical and laboratory parameters
Received 02.10.2024. Accepted 20.11.2024. Funding. The study was supported by the grant No. 20220295 Ministry of Health of the Republic of Belarus Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contributions. The concept and design ofthe study - Potapnev M.P., Karpenko F.N.; collection and processing of material - Maksimovich A.V., Dunayeu I.A., Hushchina L.M.; statistical data processing - Maksimovich A.V., Krasko O.V.; text writing - Dunayeu I.A., Maksimovich A.V., Potapnev M.P.; article editing - Potapnev M.P., Karpenko F.N.
For citation: Potapnev M.P., Maksimovich A.V., Dunayeu I.A., Hushchina L.M., Karpenko F.N., Krasko O.V. Significance of cytokines of convalescent plasma for survival of recipients treated for COVID-19. Effects on clinical and laboratory data. Immunologiya. 2024; 45 (6): 720-30. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-720-730 (in Russian)
Введение
Пандемия, вызванная коронавирусом 8ЛЯ8-СоУ-2, длившаяся с декабря 2019 г. (как пандемия - с марта 2020 г.) по май 2023 г., охватила 231 страну и автономную территорию. Ее последствия (постковидный синдром) продолжаются и по настоящее время. Согласно данным на 13 апреля 2024 г., в результате пандемии 704 753 890 человек было инфицировано вирусом, а 7 010 681 человек умер [1]. Терапия СОУГО-19, вызванная коронавирусом 8ЛЯ8-СоУ-2, включала много составляющих, в том числе плазму иммунную анти-СОУГО-19/СОУГО-19 реконвалесцентную плазму/ССР [2-4]. Ее клиническая эффективность зависела от титра противовирусных антител [5, 6], тяжести состояния пациентов [ 3, 7], сроков применения ССР [7-9]. При этом в большинстве наблюдений отмечено благоприятное действие ССР на выживание пациентов с СОУГО-19 [2, 4, 6, 7, 9], в то время как в других исследованиях таковое не было установлено [3, 10].
Рассматривая благоприятное действие ССР на пациентов с СОУГО-19, многие авторы отмечали, что оно связано не только с наличием противовирусных нейтрализующих антител к 8ЛЯ8-СоУ-2, но и с ее противо-воспалительным/иммуномодулирующим действием [8, 11-14]. «Цитокиновый шторм» при СОУГО-19 - одна из основных мишеней воздействия ССР, которое проявляется снижением уровней провоспалительных цито-
кинов (ИЛ-1Р, ФНО-а), хемокина 1Р-10, ИЛ-6, баланса ИЛ-6/ИФН-у, ИЛ-6/ИЛ-10, повышением уровня ИЛ-10 при терапии с использованием иммунной плазмы [3, 11, 13]. Противовоспалительное/иммуномодулирую-щее действие ССР включает воздействие на функцию легких, гематологические показатели, биохимический состав крови и клинические показатели, включающие длительность пребывания в стационаре, снижение частоты нарушения гемостаза и других осложнений [3, 5, 11, 12]. Нами ранее были установлены различия уровней и соотношений уровней цитокинов воспаления в ССР по сравнению с нормальной плазмой здоровых лиц [15], а также были установлены различия в уровнях цитокинов и соотношений уровней цитокинов в ССР, использованной для лечения пациентов с СОУГО-19 с различным исходом заболевания [16].
Цель настоящей работы - оценить значение уровня и соотношения уровней цитокинов ССР для изменения клинико-лабораторных показателей в процессе ее применения у пациентов с СОУГО-19 с различным исходом заболевания.
Материал и методы
Пациенты. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 111 пациентов с СОУГО-19, получавших стационарное лечение в учреждении здравоохранения (УЗ), отобранных как было описано ранее [16].
Объектом исследования были результаты клинико-лабораторного исследования пациентов, включавших показатели поражения легочной ткани, потребности в кислородной поддержке, искусственной вентиляции легких и др. Лабораторные показатели периферической крови пациентов с COVID-19 - реципиентов ССР: лейкоциты, лимфоциты, нейтрофилы, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), D-димер и др. - измеряли за 2-3 дня до и через 5-7 дней после переливания ССР. Динамику лабораторных показателей под действием ССР рассчитывали как разницу между значениями показателей до и после ее применения.
Материалом исследования также были образцы ССР, приготовленной в ГУ «Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий» (РНПЦ ТиМБ) методом автоматического плазма-фереза в 2020-2022 гг. на основании приказа Министерства здравоохранения Республики Беларусь «О дополнительных мерах по обеспечению бесперебойной работы субъектов службы крови» от 03.04.2020, № 379, и прошедшие патоген-редукцию с использованием систем «Терафлекс» (Macopharma, Франция), «Интерсепт» (Cerus, США), «Мирасол» (Terumo BCT, Япония) на основании инструкций фирм-производителей.
Получение плазмы иммунной анти-СОУГО-19. Компонент крови «плазма иммунная анти-COVID-19» (ССР) получали от здоровых лиц, перенесших COVID-19, при отрицательных результатах тестирования на вирус SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и исчезновении признаков заболевания в течение не менее 2 нед после перенесенного заболевания. ССР отбирали как имевшую достаточный титр антител IgG к RBD-антигенам SARS-CoV-2 (при тестировании с использованием тест-систем SARS CoV-2 IgG II Quant фирмы Abbott (США) или тест-системы i-Chroma COVID-19 Ab, выявляющие антитела (IgG + IgM) к N-антигену SARS-CoV-2 (Boditech Med Inc., Корея), стандартизированной по содержанию антител относительно тест-системы фирмы Abbott (США). Эффективными титрами при использовании тест-систем Abbott считали значения, превышающие уровень позитивного контроля 1035AU/mI/147 BAU/ml (Abbott) или cut off > 1,1 (Boditech Med Inc., Корея), установленные производителями тест-систем. Всем реципиентам переливали ССР рандомно, безотносительно результатов тестирования антител. При этом иногда одну серию ССР переливали нескольким реципиентам в пределах выделенных групп.
Лабораторные исследования. Определение цитокинов в образцах ССР, использованной для терапии пациентов с COVID-19, проводили методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) в соответствии с инструкциями производителей для ИФН-у, ИЛ-Щ ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 (АО «Вектор-Бест», Россия), CXCL10/IP-10, CCL2/MСP-1 (Cloud-CIone Corp., Китай), ИЛ-15 (Wuhan Fine Biotech Co., Китай). Учет данных производился на фотометре BioTek Instruments ELx800 Absorbance Microplate Reader (BioTek Instruments, США).
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программного обеспечения MedCalc 22.009 и программного пакета Я 4.3.1, пакета 8ТЛШТ1СЛ 10.0.
Количественные показатели исследования представлены медианой и квартилями в виде Ме (025; 075), в случае нормального распределения - средним и стандартным отклонением в виде т ± £0.
Для анализа двух групп использовали критерии, свободные от распределения, не требующие проверки предположений о распределении данных (критерий Манна-Уитни для независимых выборок, критерий Вилкоксона для связанных выборок), а также /-критерий Уэлча - тест, предназначенный для проверки статистической гипотезы о равенстве математических ожиданий случайных величин, имеющих необязательно равные известные дисперсии. Корреляционный анализ выполнялся корреляционным тестомпо Спирмену.
Для анализа уровня и баланса цитокинов в общей группе пациентов с различным исходом заболевания использовали ЯОС-анализ: определяли площадь под кривой (ЛиС), для точки максимального значения индекса Юдена определяли оценки чувствительности, специфичности с 95 % доверительными интервалами (ДИ), а также прогностическую ценность положительного и отрицательного результата анализируемых данных.
При проверке статистических гипотез вероятность ошибки первого рода а была принята равной 0,05.
Результаты
Клинико-лабораторная характеристика групп пациентов с СОУГО-19, получавших терапию с использованием плазмы иммунной анти-COVID-19
Характеристика групп пациентов с СОУГО-19, получавших ССР, впоследствии выздоровевших или умерших, представлена в табл. 1. Как следует из табл. 1, обе группы пациентов мало отличались по возрасту, соотношению мужчин и женщин, индексу массы тела, длительности заболевания, длительности амбулаторного этапа заболевания (р > 0,05), имели аналогичные сопутствующие заболевания [16]. Профиль сопутствующих заболеваний несколько различался. При этом частота встречаемости артериальной гипертензии и сахарного диабета была практически одинакова. В группе выздоровевших от СОУГО-19 были пациенты со злокачественными заболеваниями, в группе умерших - пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушением ритма сердца, тромбоэмболией легочной артерии. На момент трансфузии ССР по показателям внешнего дыхания пациенты из группы умерших находились в более тяжелом состоянии и нуждались в кислородной поддержке в большей степени, чем пациенты из группы выздоровевших.
Для пациентов из группы умерших поток кислорода на момент трансфузии ССР составил 13,6 (5-22) л/мин, а в группе выздоровевших - 10 л/мин (0-20) (р = 0,01).
П'ул
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика групп пациентов с СОУ1В-19-ассоциированной пневмонией, получавших терапию плазмой иммунной анти-СОУГО-19
Показатель Значения показателей у пациентов
группы выздоровевших (п = 84) группы умерших (п = 27)
Возраст, годы 58,5 (31; 85) 68 (38; 91)
М/Ж 35/49 14/13
Индекс масс тела 32,7 (21,4; 44,9) 32,6 (26,3; 46,7)
Длительность амбулаторного этапа, дни 6 (1;17) 7 (3;17)
Длительность заболевания, дни 26 (7;53) 22 (7; 51)
Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия хроническая сердечная недостаточность нарушение ритма сердца тромбоэмболия легочной артерии сахарный диабет злокачественные новообразования 41/84 0/84 0/84 0/84 12/84 5/84 11/27 3/27 4/27 2/27 6/27 0/27 0/27
Поражение легочной ткани, % 50 (10; 95) 50 (10; 95)
Поток О2 на момент трансфузии плазмы иммунной анти-СОУГО-19, л/мин 10 (0; 20) 15 (5;22)
Искусственная вентиляция легких, п, % пациентов 3/84 (3,57 %) 10/27 (37 %)
Примечание. Данные представлены как медиана (минимальные, максимальные значения).
Это подтверждалось также нахождением 37 % пациентов из группы умерших на искусственной вентиляции легких, в то время как в группе выздоровевших - только 3,57 % пациентов (х2 = 22,1; р < 0,0001).
Показатели содержания лейкоцитов, нейтрофилов, СРБ, Б-димера имели некоторую тенденцию к повышению (р > 0,05) в группе умерших пациентов по сравнению с группой выздоровевших, но статистически значимо не различались (табл. 2).
Влияние переливания плазмы иммунной анти-COVID-19 на изменение показателей периферической крови пациентов с различным исходом заболевания
Как следует из табл. 2, проведение иммунотерапии с использованием плазмы иммунной анти-СОУ1Б-19 оказало благоприятный эффект у пациентов из группы выздоровевших, что проявилось снижением уровнями СРБ, СОЭ, повышением содержания лимфоцитов, лейкоцитов при относительно стабильных значения показателей Б-димера и нейтрофилов. Напротив, в группе пациентов, впоследствии умерших, при применении ССР в большинстве случаев развивалась лимфопения на фоне некоторого роста уровня лейкоцитов и нейтро-филов при стабильно высоких значениях СОЭ, СРБ, Б-димера.
Уровни и соотношение уровней цитокинов плазмы иммунной анти-COVID-19 как биомаркеры, влияющие на исход заболевания
Как следует из табл. 3, уровни ИЛ-6 и ИНФ-у в ССР, перелитой пациентам из группы выздоровевших, были ниже, чем в ССР, перелитой пациентам из группы впоследствии умерших. При этом не было различий в содержании ИЛ-10, ИЛ-1Р, ИЛ-8, 1Р-10, ИЛ-15, МСР-1 (данные не представлены) в ССР, перелитой пациентам
с различным исходом заболевания. Сравнение баланса цитокинов в ССР, перелитой пациентам из группы выздоровевших и из группы впоследствии умерших, также показало достоверные различия для ряда показателей, представленных в табл. 3.
Значение уровней цитокинов ССР было оценено в качестве маркеров исхода заболевания при проведении иммунотерапии. Оценку производили путем ЯОС-анализа. Строили ЯОС-кривые и по площади под кривой (АиС) оценивали способность показателей прогнозировать исход заболевания (см. рисунок). Как следует из рисунка, уровни ИЛ-6, соотношения ИЛ-6/ИЛ-10, ИЛ-6/ИЛ-15, ИЛ-6/1Р-10, МСР-1/ ИФН-у в ССР при выбранных точках разделения (табл. 4) имели хорошую вероятность использования в качестве высокочувствительных (87,5-100 %) и специфических (64,86-80 %) биомаркеров. Их прогностическая способность характеризуется высокой отрицательной (92,3-100 %) и достаточной положительной (43,5-60 %) ценностью. Полученные данные показали, что уровни ИЛ-6 и ИНФ-у (см. рисунок, табл. 4), но не ИЛ-1Р, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-15 в составе ССР могут оказывать влияние на исход СОУШ-19 у пациентов. Показатели соотношений уровней цитокинов в ССР с участием ИЛ-6 или ИНФ-у также проявляли себя как высокочувствительные и специфичные биомаркеры исхода заболевания. Среди наиболее значимых нами установлены соотношения уровней ИФН-у/ ИЛ-8, ИФН-у/ИЛ-1р, ИФН-у/МСР-1, ИЛ-6/ИЛ-8, ИЛ-6/ИЛ-10, ИЛ-6/1Р-10, ИЛ-6/ИЛ-15, ИЛ-6/ИЛ-1Р. Это указывает на то, что соотношение уровней цито-кинов может играть более существенную роль по сравнению с отдельными цитокинами при рассмотрении терапевтической активности ССР при лечении пациентов с СОУ1Б-19.
Таблица 2. Динамика изменения показателей периферической крови пациентов с СОУ1Б-19 до и после терапии плазмой иммунной анти-СОУ1Б-19
Показатель Значение показателей периферической крови до и после лечения плазмой иммунной анти-СОУШ-19 у пациентов
группы выздоровевших группы умерших
до после Р до после Р
Лейкоциты, • 109/л 7,7 (5,4; 10) 8,5 (7,4; 11,8) 0,020 9,9 (6,9; 13,6) 15,4 (11,0; 19,0) 0,025
(п = 43) (п = 43) (п = 16) (п = 16)
Нейтрофилы, • 109/л 6,2 (3,8; 8,1) 6,9 (4,9; 8,2) 0,365 7,1 (5,2; 11,8) 14,2 (8,6; 17,5) 0,073
(п = 44) (п = 43) (п = 15) (п = 16)
Лимфоциты, • 109/л 1,0 (0,8; 1,4) 1,5 (1,1; 2,1) < 0,001 1,1 (0,9; 1,4) 0,6 (0,5; 0,9) 0,011
(п = 44) (п = 43) (п = 15) (п = 16)
Соотношение нейтро-филов и лимфоцитов 5,4 (3,5; 8,6) 3,7 (3,0; 7,6) 0,0394 6,1 (4,6; 13,0) 26,3 (11,6; 31,3) 0,007
(п = 43) (п = 41) (п = 15) (п = 15)
СОЭ, мм/ч 35 (23; 50) 23 (12; 41) 0,0373 32 (22; 48) 35 (23; 52) 0,887
(п = 44) (п = 38) (п = 16) (п = 16)
СРБ, мг/дл 49 (35; 67) 18 (6; 41) < 0,001 57 (51; 63) 53 (50; 66) 0,944
(п = 40) (п = 42) (п = 15) (п = 13)
Б-димер, нг/мл 490 (355; 1093) 644 (350; 957) 0,790 552 (348; 1464) 1230 (553; 3805) 0,492
п 1 1 3 ) (п = 27) (п = 12) (п = 11)
Примечание. Данные представлены какМе @25; Q75).
Влияние цитокинов ССР на изменение показателей внешнего дыхания у реципиентов с различным исходом СОУГО-19
В качестве ведущих клинических признаков заболевания были отобраны показатели внешнего дыхания. Как было определено, уровень сатурации периферической крови кислородом оказался фактором, имевшим отрицательную ассоциативную связь средней степени с уровнем ИФН-у в перелитой ССР в общей группе пациентов (г = -0,4418; п = 45; р = 0,002) и в группе пациентов, впоследствии умерших (г = -0,5519; п = 14; р = 0,041), но не в группе выздоровевших пациентов. В общей группе пациентов (объединенная группа выздоровевших и впоследствии умерших пациентов) выявлена отрицательная корреляционная связь средней степени между уровнем сатурации периферической крови кислородом и значениями соотношения уровней цитокинов ИФН-у/ИЛ-10, ИФН-уЛР-10, ИФН-у/ МСР-1 в перелитой ССР (г = -0,4075; п = 43;
р = 0,007; г = -0,3844; п = 42; р = 0,012; г = -0,4510; п = 21; р = 0,040 соответственно). Уровень потребляемого пациентом кислорода, наоборот, имел прямую корреляционную связь с уровнем ИФН-у в перелитой ССР в общей группе пациентов (г = 0,4513; п = 39; р = 0,004) и в группе выздоровевших пациентов (г = 0,6609; п = 28; р < 0,001), но не в группе пациентов, впоследствии умерших. Также установлена слабая положительная корреляционная связь уровня потребления кислорода пациентами общей группы и соотношения уровней цитокинов ИФН-у/ИЛ-10 и ИФН-уЛР-10 в перелитой ССР (г = 0,3787; п = 37; р = 0,021 и г = 0,3720; п = 36; р = 0,025 соответственно).
Средняя степень положительной корреляционной связи выявлена между показателями уровня потребления кислорода пациентами общей группы и значениями соотношения уровней цитокинов ИФН-у/ИЛ-10 и ИФН-уЛР-10 в перелитой ССР (г = 0,5198; п = 28; р = 0,005 и г = 0,5901; п = 26; р = 0,002 соответственно).
Таблица 3. Динамика изменения показателей периферической крови пациентов с СОУ1Б-19 до и после терапии плазмой иммунной анти-СОУ1Б-19
Показатели: уровни цитокинов, соотношение уровней цитокинов Значение показателей в реконвалесцентной плазме, перелитой пациентам групп Р
выздоровевшие умершие
п М ± п М ±
ИЛ-6, пкг/мл 38 3,22 ± 1,67 12 5,23 ± 0,46 0,0002
ИНФ-у, пкг/мл 33 7,41 ± 2,72 16 15,84 ± 9,68 0,0001
ИЛ-6/ИЛ-10 37 0,29 ± 0,12 10 0,4 ± 0,04 0,0058
ИЛ-6/1Р-10 36 0,14 ± 0,09 10 0,23 ± 0,07 0,0058
ИФН-у/ИЛ-10 32 0,74 ± 0,27 13 1,26 ± 0,76 0,0014
ИФН-у/1Р-10 31 0,34 ± 0,18 14 0,73 ± 0,63 0,0023
ИФН-у/МСР-1 15 1,14 ± 0,69 8 2,44 ± 1,16 0,0029
ИЛ-6
100 h
80
60
40
20
0 20 40 60 80 100 Специфичность
100 h
80
ИЛ-б/ИЛ-lß
60
40
20
P = 0,004
0 20 40 60 80 100 Специфичность
100 h
80
ИЛ-6/ИЛ-10
60
40
20
P < 0,001
0 20 40 60 80 100 Специфичность
0
0
0
ИЛ-6/1Р-10
100 h
80
60
40
20
P < 0,001
0 20 40 60 80 100 Специфичность
ИЛ-б/ИФН-Y
100 h
80
60
40
F
20
P = 0,426
0 20 40 60 80 100 Специфичность
ИЛ-8/ИЛ-15
100 h
80
60
40
F
20
0 20 40 60 80 100 Специфичность
0
0
0
100 h
80
60
S 40
20
ИФН-у/МСР-1
20 40 60 80 Специфичность
100
100 h
80
60
S 40
20
ИФН-у/ИЛ-8
0 20 40 60 80 100 Специфичность
ROC-анализ показателей уровня и баланса цитокинов в плазме иммунной анти-СОУГО-19, перелитой пациентам с COVID-ассоциированной пневмонией
0
0
0
Таблица 4. Характеристика показателей цитокинов плазмы иммунной анти-СОУГО-19 как факторов, влияющих на исход заболевания
Показатель ЛИС Точка разделения Значение показателя, %
чувствительность специфичность положительная прогностическая ценность отрицательная прогностическая ценность
ИЛ-6, пкг/мл 0,856 4,42 100 (73,5-100) 78,95 (62,7-90,4) 60 100
ИФН-у, пкг/мл 0,692 12,26 56,25 (29,9-80,2) 96,97 (84,2-99,9) 90 82,1
ИЛ-6/ИЛ-10 0,816 0,332 100 (69,2-100) 64,86 (47,5-79,8) 43,5 100
ИЛ-6/ИЛ-15 0,804 0,44 100(63,1-100) 67,86 (47,6-84,1) 47,1 100
ИЛ-6/ИЛ-1Р 0,764 0,441 77,78 (40-97,2) 80,56 (64-91,8) 50 93,5
ИЛ-6/1Р-10 0,819 0,15 100 (69,2-100) 75 (57,8-87,9) 52,6 100
ИЛ-6/ИФН-у 0,605 0,26 66,67 (34,9-90,1) 83,87 (64,3-94,5) 61,5 87,7
ИЛ-6/ИЛ-8 0,757 2,545 50,00 (18,7-81,3) 91,89 (78,1-98,3) 62,5 87,2
ИФН-у/ИЛ-1р 0,705 1,092 69,23 (38,6-90,9) 70,97 (52,0-85,8) 50,0 84,6
ИФН-у/МСР-1 0,825 1,509 87,50 (47,3-99,7) 80,00 (51,9-95,7) 70,0 92,3
ИФН-у/ИЛ-8 0,650 2,698 85,71 (57,2-98,2) 43,75 (26,4-62,3) 40,0 87,5
Примечание. Показатели рассчитаны по данным ROC-анализа.
Дополнительно для группы выздоровевших пациентов, получавших ССР, установлена слабая положительная корреляционная связь уровня потребляемого кислорода с уровнем ИЛ-8 в ССР (г = 0,3255; п = 38; р = 0,046). Для группы выздоровевших пациентов, получавших ССР, установлена сильная отрицательная корреляционная связь частоты дыхания пациента и уровня МСР-1 в ССР (г = -0,94; п = 6; р = 0,005). Связи уровней других цито-кинов и их соотношений с клиническими признаками поражения легких не установлено.
Связь уровня цитокинов перелитой плазмы иммунной анти-СОУШ-19 с изменением показателей периферической крови реципиентов с различным исходом заболевания
Результаты проведенного ЛМОУЛ-анализа показали наличие статистически значимой (р < 0,05) связи между уровнями ИФН-у и соотношения цитокинов ИФН-уЯР-10 в ССР с изменением содержания лейкоцитов и нейтрофилов в крови реципиентов. Для соотношения цитокинов ИФН-у/ИЛ-10 в ССР и изменения содержания лейкоцитов периферической крови реципиентов наблюдались различия этой связи между пациентами групп выздоровевших и впоследствии умерших (р = 0,043).
Изучение возможной связи уровней наиболее значимых цитокинов и соотношения уровней цитокинов в ССР с изменением основных показателей периферической крови групп пациентов с СОУГО-19 - реципиентов ССР с различным исходом заболевания, как представлено в табл. 2, показало следующее. При неблагоприятном исходе заболевания реципиентов ССР установлена прямая сильная корреляционная связь уровня ИЛ-6 в ССР с повышением уровня СРБ в крови реципиентов (г = 0,8323, п = 9, р = 0,005); прямая умеренная связь - между уровнем ИНФ-у в ССР и повышением содержания лейкоцитов (г = 0,6791, п = 16, р = 0,004) и нейтрофилов (г = 0,6934, п =16, р = 0,003) в периферической крови реципиентов; прямая сильная
связь - между уровнем МСР-1 в ССР и повышением содержания лимфоцитов (г = 0,8681, п = 7, р = 0,011) в периферической крови реципиентов; прямая умеренная связь - между соотношением уровней цитокинов ИНФ-у/ИЛ-10 в ССР и повышением уровней лейкоцитов (г = 0,6449, п = 13, р = 0,017) и нейтрофилов (г = 0,6920, п = 13, р = 0,009) в периферической крови реципиентов.
При благоприятном исходе заболевания установлена обратная слабая корреляционная связь между повышением уровня ИЛ-10, 1Р-10, МСР-1, соотношения уровней цитокинов ИНФ-у/ИЛ-10 и ИНФ-у/МСР-1 в ССР и снижением уровня соответственно СОЭ (г = -0,3389, п = 37, р = 0,040), Б-димера (г = -0,4244, п = 23, р = 0,044); содержанием лейкоцитов (г =-0,4161, п = 23, р = 0,048) и нейтрофилов (г = -0,4119, п = 24, р = 0,046); содержанием лимфоцитов (г = -0,4193, п = 30, р = 0,021), уровня СОЭ (г =-0,6343, п= 11, р = 0,036) в периферической крови реципиентов. В группе выздоровевших наблюдалась прямая слабая корреляционная связь соотношения цитокинов ИЛ-6/1Р-10 в ССР и уровня Б-димера (г = 0,4560, п = 21, р = 0,038) в периферической крови реципиентов.
Обсуждение
Терапевтическое действие ССР при СОУГО-19, как общепризнано, связано с наличием вирус-нейтрализу-ющих антител, снижающих вирусную нагрузку у пациента [8, 12-14, 17]. Клиническое улучшение состояния пациента, снижение уровня неблагоприятных осложнений, связанных с тромбозами кровеносных сосудов и воспалением, определяется также иммуномодулирую-щим эффектом ССР, который связывают с нормальными иммуноглобулинами, антителами, цитокинами и т.д. [8, 11-13]. В настоящей работе мы оценили связь цитокинов ССР с исходом заболевания у пациентов с СОУГО-19, получавших стандартную терапию, включавшую переливание ССР, а также с изменением клинико-лаборатор-ных показателей пациентов. Следует отметить, что реци-
пиенты ССР в группе пациентов, впоследствии умерших, характеризовались клинически более тяжелым состоянием, что проявлялось большей потребностью в кислородной поддержке. Нами в качестве наиболее информативных показателей в CCP определены уровни цитокинов ИНФ- у, ИЛ-6, IP-10, MCP-1. Другие авторы рассматривают также гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), ИЛ-7, ИЛ-10 [13], ИЛ-15, ИЛ-21 MIP-1[18], ИЛ-8[19]. Известно, что не только профиль цитокинов, но и соотношение уровней цитокинов (ИЛ-6/ ИНФ-у, ИЛ-6/ИЛ-10) может характеризовать «цитоки-новый шторм» при COVID-19 и его изменение при терапии, включая применение ССР [13]. Нами отмечено, что значения соотношения уровней цитокинов ИЛ-6/ИЛ-10, ra-6/IP-10, ИФН-у/ИЛ-10, ИФН-y/IP-W, ИФН-у/МСР-1 были даже более чувствительными биомаркерами, сниженные значения которых были обнаружены в ССР, перелитой выздоровевшим реципиентам, в то время как повышенные значения были выявлены в ССР, перелитой реципиентам, впоследствии умершим. Применение ССР у пациентов с COVID-19 сопровождалось восстановлением дыхательной функции легких (снижением уровня гипоксии) [11], а также снижением лабораторных показателей воспаления в периферической крови, таких как уровень СРБ [2, 3, 17], повышением уровня лимфоцитов в периферической крови [2, 3], снижением уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОа, ИНФ-у, повышением уровня противовоспалительного ИЛ-10 [3, 13, 17]. Снижение в периферической крови реципиентов уровня ИЛ-6, значения соотношения уровней цитокинов ИЛ-6/ИНФ-у, ИЛ-6/ИЛ-10 при переливании ССР рассматривается как признак благоприятного прогноза заболевания [13].
■ Литература
1. URL: www.worldometers.info coronavirus
2. Duan K., Liu B., Li C., Zhang H., Yu T., Qu J. et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020; 117 (17): 9490-6. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.2004168117
3. Pouladzadeh M., Safdarian M., Eshghi P., Abolghasemi H., Bavani A.G., Sheibani B., et al. A randomized clinical trial evaluating the immunomodulatory effect of convalescent plasma on COVID-19 - related cytokine storm. Intern. Emerg. Med. 2021; 16: 2181-91. DOI: https://doi. org/10.1007/s11739-021-02734-8
4. Kandula U.R., Tuji T.S., Gudeta D.B., Bulbula K.L., Mohammad A.A., Wari K.D., Abbas A. Effectiveness of COVID-19 Convalescent Plasma (CCP) During the Pandemic Era: A Literature Review. J. Blood Med. 2023; 14: 159-87. DOI: https://doi.org/10.2147/jbm.S397722
5. Chavda V.P., Bezbaruah R., Dolia S., Shah N., Verma S., Savale S., Ray S. Convalescent plasma (hyperimmune immunoglobulin) for COVID-19 management: An update. Process Biochemistry. 2023; 127: 66-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.procbio.2023.01.018
6. Senefeld J.W., Gorman E.K., Johnson P.W., Moir M.E., Klassen S.A., Carter R.E. et al. Mortality rates among hospitalized patients with COVID-19 treated with convalescent plasma: a systematic review and meta-analysis. Mayo Clin. Proc: Inn. Qual. Out. 2023; 7 (5): 499-513. DOI: https://doi.org/10.1016/j. mayocpiqo. 2023.09.001
7. Briggs N., Gormally, M.V., Li F., Browning S.L., Treggiari M.M., Morrison A., et al. Early but not late convalescent plasma is associated with better survival in moderate-to-severe COVID-19. PLoS One. 2021; 16 (7): e0254453. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0254453
Проведенный нами анализ впервые показал, что уровни ИЛ-6, соотношения уровней цитокинов ИЛ-6/ИЛ-10, ИЛ-6/ИЛ-15, ИЛ-6/1Р-10, МСР-1/ИФН-у, ИЛ-б/ИЛ-lß в ССР имеют очень хорошую вероятность, а ИФН-у имеет удовлетворительную вероятность использования в качестве высокочувствительных и достаточно специфических прогностических показателей исхода COVID-19 у реципиентов. Впервые установлено, что наличие обратной корреляционной связи между повышением в ССР уровня ИЛ-10, IP-10, МСР-1, соотношением уровней ИНФ-у/ИЛ-10, ИНФ-у/МСР-1, ИЛ-6/1Р-10 и снижением в периферической крови реципиентов уровня СОЭ, D-димера; содержанием лейкоцитов и нейтрофилов; содержанием лимфоцитов, уровня СОЭ, D-димера соответственно выступает как прогностический признак благоприятного исхода заболевания. Наличие прямой корреляционной связи уровней ИЛ-6, ИНФ-у, МСР-1, соотношения уровней ИНФ-у/ИЛ-10 в ССР и повышения уровня СРБ, содержания лейкоцитов и нейтрофилов, содержания лимфоцитов, уровней лейкоцитов и нейтрофилов в периферической крови реципиентов соответственно свидетельствует о риске неблагоприятного исхода заболевания.
Заключение
Впервые описанные связи уровней и баланса цитокинов в составе плазмы иммунной анти-COVID-19 (ССР) устанавливают участие цитокинов как факторов иммуномодулирующего действия при ее переливаниий пациентам с COVID-19. При этом в зависимости от благоприятного или неблагоприятного исхода заболевания в ССР выявлены различия в профиле цитокинов и соотношениях уровней цитокинов, что имеет прогностическое значение.
8. Royas M., Rodriguez Y., Monsalve D.M., Acosta-Ampudia Y., Camacho B., Gallo J.E. et al. Convalescent plasma in Covid-19: Possible mechanisms of action. Autoimmun. Rev. 2020; 19: 102554. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102554
9. Островская Е.А., Костин А.И., Буланов А.Ю. Эффективность и безопасность применения плазмы реконвалесцентов у пациентов с COVID-19: систематический обзор. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2022; 2: 108-20. DOI: https://doi.org/10.21320/1818-474X-2022-2-108-120
10. Agarwal A., Rochwerg B., Siemieniuk R AC., Agoritsas T., Lamontagne F., Askie L. et al. A living WHO guideline on drug for covid-19. BMJ. 2020; 370: m3379. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m3379
11. Bandopadhyay P., D'Rozario R., Lahiri A., Sarif J., Ray Y., Paul S.R. et al. Nature and dimensions of systemic hyperinflammation and its attenuation by convalescent plasma in severe COVID-19. J. Infect. Dis. 2021; 224: 565. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiab010
12. Francini M., Glingani C., Liumbruno G.M. Potential mechanisms of action of convalescent plasma in COVID-19. Diagnosis. 2021; 8 (4): 413-20 DOI: https://doi.org/10.1515/dx-2020-0161
13. Acosta-Ampudia Y., Monsalve D.M., Rojas M., Rodriguez Y., Gallo J.E., Salazar-Uribe J.C. et al. COVID-19 convalescent plasma composition and immunological effects in severer patients. J. Autoimmun. 2021; 118: 102598. DOI: https:/doi.org./10.1016/j.jaut.2021.102598
14. Casadevall A., Pirofski L-A. Rethinking the role of COVID-19 convalescent plasma in the critically ill. Tranf. Apher. Sci. 2023; 62: 103521. DOI: https://doi.org/10.1016/j.transci.2022.103521
15. Максимович А.В., Потапнёв М.П., Дунаев И. А., Гущина Л.М., Карпенко Ф.Н.. Особенности цитокинового профиля и противовоспа-
лительной активности in vitro плазмы иммунной анти-СО¥ГО-19. Иммунопатол., аллерг., инфект. 2023; (2): 46-51. DOI: https://doi. org/10.14427/jipai.2023.2.46
16. Дунаев И.А., Потапнёв М.П., Максимович А.В., Гущина Л.М., Карпенко Ф.Н. Клинико-лабораторные показатели пациентов с COVID-19, получавших плазму иммунную анти-СОУГО-19, с различным исходом заболевания Гематол. Трансф. Восточная Европа. 2024; 10 (1): 28-35. DOI: https://doi.Org/10.34883/PI.2024.10.1.004
17. Rahardjo T.M., Subroto H., Adiutama С., Fachrureza M., Ram-lie A., Suryawan A., et al. Convalescent plasma effect to neutralization antibody and inflammation parameter level in moderate COVID-19 patients. I.
■ References
1. URL: www.worldometers.info Coronavirus
2. Duan K., Liu B., Li C., Zhang H., Yu T., Qu J., et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117 (17): 9490-6. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.2004168117
3. Pouladzadeh M., Safdarian M., Eshghi P., Abolghasemi H., Bavani A.G., Sheibani B., et al. A randomized clinical trial evaluating the immunomodulatory effect of convalescent plasma on COVID-19 - related cytokine storm. Intern Emerg Med. 2021; 16: 2181-91. DOI: https://doi. org/10.1007/s11739-021-02734-8
4. Kandula U.R., Tuji T.S., Gudeta D.B., Bulbula K.L., Mohammad A.A., Wari K.D., Abbas A. Effectiveness of COVID-19 Convalescent Plasma (CCP) During the Pandemic Era: A Literature Review. J Blood Med. 2023; 14: 159-87. DOI: https://doi.org/10.2147/jbm. S397722
5. Chavda V.P., Bezbaruah R., Dolia S., Shah N., Verma S., Savale S., Ray S. Convalescent plasma (hyperimmune immunoglobulin) for COVID-19 management: An update. Process Biochemistry. 2023; 127: 66-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.procbio.2023.01.018
6. Senefeld J.W., Gorman E.K., Johnson P.W., Moir M.E., Klassen S.A., Carter R.E., et al. Mortality rates among hospitalized patients with COVID-19 treated with convalescent plasma: a systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc: Inn Qual Out. 2023; 7 (5): 499-513. DOI: https://doi.org/10.1016/j. mayocpiqo. 2023.09.001
7. Briggs N., Gormally, M.V., Li F., Browning S.L., Treggiari M.M., Morrison A., et al. Early but not late convalescent plasma is associated with better survival in moderate-to-severe COVID-19. PLoS One. 2021; 16 (7): e0254453. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0254453
8. Royas M., Rodriguez Y., Monsalve D.M., Acosta-Ampudia Y., Camacho B., Gallo J.E., et al. Convalescent plasma in COVID-19: Possible mechanisms of action. Autoimmun Rev. 2020; 19: 102554. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102554
9. Ostrovskaya E.A., Kostin A.I., Bulanov A.Yu. Efficiency and safety of convalescent plasma therapy in patients with COVID-19: a systematic review. Annals of Critical Care. 2022; 2: 108-20. DOI: https://doi. org/10.21320/1818-474X-2022-2-108-120 (in Russian)
10. Agarwal A., Rochwerg B., Siemieniuk R AC., Agoritsas T., Lamontagne F., Askie L., et al. A living WHO guideline on drug for
■ Сведения об авторах
Потапнёв Михаил Петрович - д-р мед. наук, проф., зав. отд. клеточных биотехнологий ГУ «РНПЦ ТиМБ» Минздрава Республики Беларусь, Минск, Республика Беларусь
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6805-1782
Максимович Алексей Владимирович - мл. науч. сотр. лаб. биологии и генетики стволовых клеток ГУ «РНПЦ ТиМБ» Минздрава Республики Беларусь, Минск, Беларусь
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0005-0635-7347
Nurkaila et al. (eds.): ICHR 2022, AHSR 56. 2023: 755-63. DOI: https:// doi.org/10.2991/978-94-6463-112-8_68
18. Bonny T.S., Patel E.U., Zhu X., Bloch E.M., Grabowski M.K., Abraham A.G. et al. Cytokine and chemokine levels in coronavirus disease 2019 convalescent plasma. Open Forum. Infect. Dis. 2020; 8 (2): ofaa574. DOI: https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa574
19. Chi Y., Ge Y., Wu B., Zhang W., Wu T., Wen T. et al. Serum cyto-kine and chemokine profile in relation to the severity of coronavirus disease 2019 in China. J. Infect. Dis. 2022; 222: 746-54. DOI: https://doi. org/10.1093/infdis/jiaa363
COVID-19. BMJ. 2020; 370: m3379. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj. m3379
11. Bandopadhyay P., D'Rozario R., Lahiri A., Sarif J., Ray Y., Paul S.R., et al. Nature and dimensions of systemic hyperinflammation and its attenuation by convalescent plasma in severe COVID-19. J Infect Dis. 2021; 224: 565. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiab010
12. Francini M., Glingani C., Liumbruno G.M. Potential mechanisms of action of convalescent plasma in COVID-19. Diagnosis. 2021; 8 (4): 413-20 DOI: https://doi.org/10.1515/dx-2020-0161
13. Acosta-Ampudia Y., Monsalve D.M., Rojas M., Rodriguez Y., Gallo J.E., Salazar-Uribe J.C., et al. COVID-19 convalescent plasma composition and immunological effects in severer patients. J Autoimmun. 2021; 118: 102598. DOI: https:/doi.org./10.1016/j.jaut.2021.102598
14. Casadevall A., Pirofski L-A. Rethinking the role of COVID-19 convalescent plasma in the critically ill. Tranf Apher Sci. 2023; 62: 103521. DOI: https://doi.org/10.1016/j.transci.2022.103521
15. Maksimovich A.V., Potapnev M.P., Dunayev I.A., Gushina L.M., Karpenko F.N. Cytokine profile and anti-inflammatory activity in vitro of COVID-19 convalescent plasma. Immunopath. Allerg., Infect. 2023; 2; 46-51. DOI: https://doi.org/10.14427/jipai.2023.2.46 (in Russian)
16. Dunayeu I., Potapnev M., Maksimovich A., Hushchina L., Karpenko F. Clinical and laboratory characteristics of COVID-19 patients with different outcome, treated with convalescent plasma. Hematol Transf. Eastern Europe. 2024; 10 (1); 2828-35. DOI: https://doi.org/10.34883/ PI.2024.10.1.004 (in Russian)
17. Rahardjo T.M., Subroto H., Adiutama C., Fachrureza M., Ram-lie A., Suryawan A., et al. Convalescent plasma effect to neutralization antibody and inflammation parameter level in moderate COVID-19 patients. I. Nurkaila et al., (eds.): ICHR 2022, AHSR 56. 2023: 755-63. DOI: https:// doi.org/10.2991/978-94-6463-112-8_68
18. Bonny T.S., Patel E.U., Zhu X., Bloch E.M., Grabowski M.K., Abraham A.G., et al. Cytokine and chemokine levels in coronavirus disease 2019 convalescent plasma. Open Forum Infect Dis. 2020; 8 (2): ofaa574. DOI: https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa574
19. Chi Y., Ge Y., Wu B., Zhang W., Wu T., Wen T., et al. Serum cyto-kine and chemokine profile in relation to the severity of coronavirus disease 2019 in China. J Infect Dis. 2022; 222: 746-54. DOI: https://doi. org/10.1093/infdis/jiaa363
■ Authors' information
Michael P. Potapnev - MD, PhD, Prof., Head of the Cellular Biotechnologies Dept., «RSPC TMB», MOH of Belarus, Minsk, Republic of Belarus E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6805-1782
Alexey V. Maximovich - Junior Researcher of the Stem Cells Biology and Genetics Lab., «RSPC TMB», MOH of Belarus, Minsk, Republic of Belarus E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0005-0635-7347
Дунаев Игорь Анатольевич - канд. мед. наук, врач-трансфузиолог ГУ «РНПЦ ТиМБ» Минздрава Республики Беларусь, Минск, Республика Беларусь E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0008-8020-2919
Гущина Лариса Михайловна - зам. директора по трансфузиологии ГУ «РНПЦ ТиМБ» Минздрава Республики Беларусь, Минск, Республика Беларусь E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-1434-9639
Карпенко Федор Николаевич - канд. мед. наук, директор ГУ «РНПЦ ТиМБ» Минздрава Республики Беларусь, Минск, Республика Беларусь E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0009-7890-5495
Красько Ольга Владимировна - канд. тех. наук, доцент, вед. науч. сотр. лаб. биоинформатики, ГНУ «ОИПИ НАН Беларуси», Минск, Республика Беларусь E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4150-282X
Igor A. Dunayeu - PhD, Transfusiologist, «RSPC TMB», MOH of Belarus, Minsk, Republic of Belarus E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0008-8020-2919
Larysa M. Hushchina - Deputy Director for Transfusiology, «RSPC TMB», MOH of Belarus, Minsk, Republic of Belarus
E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-1434-9639
Fyodor N. Karpenko - PhD, Director, «RSPC TMB», MOH of Belarus, Minsk, Republic of Belarus E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0009-7890-5495
Olga V. Krasko - PhD, Associate Professor, Leader Researcher of the Bioinformatics Lab., «UIIP NASB», Minsk, Republic of Belarus E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4150-282X
