CC BY
5
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ■
Значение посмертной диагностики синдрома Элерса-Данло сосудистого типа как причины внезапной смерти в раннем послеродовом периоде
Заклязьминская Е.В.1, Деев Р.В.2, Садекова М.А.1, Исланов И.О.1, Антонов С.А.2, Бирюков А.Е.2, Попов С.О.1, Грачева Н.А.3, Михалева Л.М.2, 3
1 Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119991, г. Москва, Российская Федерация
2 Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына, Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 117418, г. Москва, Российская Федерация
3 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 31 имени академика Г.М. Савельевой Департамента здравоохранения города Москвы», 119415, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Эпидемиологические данные по распространенности острого расслоения аорты в различных популяциях ограничены. По данным аутопсии частота диссекции аорты составляет от 0,2 до 0,8% случаев. Это грозное осложнение может быть первым проявлением целого ряда как синдромных, так и несиндромных форм заболеваний аорты. У женщин с диагностированными наследственными аортопатиями беременность ассоциирована с повышенной вероятностью острых аортальных событий, с максимальным риском расслоения от III триместра до 3 мес после родов, что требует особенно тщательного наблюдения во время беременности, родов и 1-го года после рождения ребенка. В настоящей работе мы представляем случай фатального расслоения аорты в раннем послеродовом периоде у молодой женщины, не имевшей ранее установленного диагноза заболевания аорты, и последующей посмертной диагностики молекулярно-генетическими и гистологическими методами сосудистого типа синдрома Элерса-Данло (СЭД). В статье также обсуждаются вопросы медико-генетического консультирования и динамического наблюдения пациентов с сосудистым типом СЭД, а также пути оптимизации взаимодействия с членами семей внезапно умерших.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Заклязьминская Е.В., Деев Р.В., Садекова М.А., Исланов И.О., Антонов С.А., Бирюков А.Е., Попов С.О., Грачева Н. А., Михалева Л.М. Значение посмертной диагностики сосудистого типа синдрома Элерса-Данло как причины внезапной смерти в раннем послеродовом периоде // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2024. Т. 12, № 4. С. 35-42. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2024-12-4-35-42 Статья поступила в редакцию 04.11.2024. Принята в печать 25.11.2024.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Исланов Игорь Олегович -научный сотрудник лаборатории медицинской генетики ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация)
E-mail: islanov.bioinformatics@ med.ru
https://orcid.org/0000-0002-8447-1904
Ключевые слова:
сосудистый тип синдрома Элерса-Данло; внезапная смерть; COL3A1; разрыв аорты; посмертная ДНК-диагностика; медико-генетическое консультирование
The value of molecular diagnostics of the vascular type of Ehlers-Danlos syndrome as a cause of sudden death in the early postpartum period
Zaklyazminskaya E.V.1, Deev R.V.2, Sadekova M.A.1, Islanov I.O.1, Antonov S.A.2, Birukov A.E.2, Popov S.O.1, Gracheva N.A.3, Mikhaleva L.M.2- 3
1 Petrovsky National Research Center of Surgery, 119991, Moscow, Russian Federation
2 Research Institute of Human Morphology named after Academician A.P. Avtsyn, Petrovsky National Research Center of Surgery, 117418, Moscow, Russian Federation
3 City Clinical Hospital # 31 named after Academician G.M. Savelyeva, 119415, Moscow, Russian Federation
CORRESPONDENCE
Igor O. Islanov -Researcher, Medical Genetics Laboratory, Petrovsky National Research Centre of Surgery (Moscow, Russian Federation) E-mail: islanov.bioinformatics@ med.ru
https://orcid.org/0000-0002-8447-1904
Keywords:
vascular Ehlers-Danlos syndrome; sudden death; COL3A1; aortic rupture; post-mortem DNA diagnostics; genetic counseling
Abstract
Epidemiological data on the prevalence of acute aortic dissection in different populations are limited. According to autopsy data, the incidence of aortic dissertation ranges from 0.2% to 0.8% of cases. This formidable complication may be the first manifestation of a number of both syndromic and non-syndromic forms of aortic diseases. In women with known hereditary aortopathies, pregnancy is associated with an increased likelihood of acute aortic events, with the highest risk of dissection occurring from the 3rd trimester to 3 months postpartum, requiring particularly careful monitoring during pregnancy, childbirth and the first year after birth. In this work, we assume a case of fatal aortic dissection in the early postpartum period in young woman who had no previous diagnosis of aortic disease, and post-mortem diagnosis of the established vascular type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS) using molecular genetic and histological methods. The article also discusses issues of medical genetic counseling and dynamic monitoring of patients with the vascular type of EDS, as well as ways to optimize interaction with family members of those who died suddenly.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Zaklyazminskaya E.V., Deev R.V., Sadekova M.A., Islanov I.O., Antonov S.A., Birukov A.E., Popov S.O., Gra-cheva N.A., Mikhaleva L.M. The value of molecular diagnostics of the vascular type of Ehlers-Danlos syndrome as a cause of sudden death in the early postpartum period. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2024; 12 (4): 35-42. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2024-12-4-35-42 (in Russian) Received 04.11.2024. Accepted 25.11.2024.
По результатам эпидемиологических исследований частота острой диссекции аорты составляет 0,61-7,2 случая на 100 000 населения [1-3], тогда как по данным посмертных исследований частота расслоений аорты составляет 0,2-0,8% аутопсий [4].
Это грозное осложнение может быть первым проявлением целого ряда как синдромных, так и несиндромных форм заболеваний аорты. Установлено, что у пациентов с диагностированными синдромными формами дисплазии соединительной ткани риск расслоения или разрыва аорты - наибольший по сравнению с остальными пациентами. Из хромосомных синдромов патология аорты чаще всего встречается при синдроме Шерешевского-Тернера (кариотип 45, Х0), среди моногенных заболеваний с наибольшим риском ассоциированы синдромы Марфана, Лойеса-Дитца, сосудистый тип синдрома Элерса-Данло (СЭД), синдром семейной аневризмы грудной аорты, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек, двустворчатый аортальный клапан [5].
Случаи формирования аневризмы аорты и ее разрыва у беременных являются казуистикой, но при этом представляют смертельную опасность для пациенток [6]. Можно считать установленным, что беременность является самостоятельным значимым фактором риска развития этого грозного состояния. Частота разрыва аневризмы аорты составляет 145:100 000 у беременных по сравнению с 12,4:100 000 среди небеременных [7].
В настоящей работе мы представляем случай фатального расслоения аорты в раннем послеродовом периоде у молодой женщины, не имевшей ранее установленного диагноза заболевания аорты, и последующей посмертной диагностики молекулярно-генетическими и гистологическими методами сосудистого типа СЭД. В статье также обсуждаются вопросы медико-генетического консультирования и динамического наблюдения пациентов с сосудистым типом СЭД, а также необходимость оптимизации взаимодействия с членами семей внезапно умерших.
Клиническое наблюдение
Данные эпикриза. Пациентка Ш., 20 лет, поступила в клинику по наряду скорой медицинской помощи на сроке 38 нед беременности с жалобами на нерегулярные боли внизу живота, воды не изливались.
Беременность первая, на учете в женской консультации состояла с 6 нед, артериальное давление (АД) в динамике 110/70-120/70 мм рт.ст. Осложнения беременности: анемия, в III триместре -отеки нижних конечностей.
При поступлении: состояние удовлетворительное, АД 110/70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 80 в минуту, частота дыхательных движений (ЧДД) 16 в минуту, сатурация 98%. Акушерское обследование: живот увеличен в размерах за счет матки, матка возбудима, безболез-
ненна, родовой деятельности нет, околоплодные воды целы. Плод: ЧСС 124 в минуту, сердцебиение ритмичное. Через несколько часов появились жалобы на болезненные схватки, подтекание вод. АД 135/85-140/90 мм рт.ст. Поставлен диагноз: умеренная преэклампсия. Принимая во внимание дискоординацию родовой деятельности, не поддающуюся медикаментозной коррекции, было принято решение о родоразрешении путем кесарева сечения в неотложном порядке. Была выполнена лапаротомия, кесарево сечение, извлечен мальчик массой 3590 г, длиной 52 см.
Послеоперационное состояние было тяжелым, появились жалобы на боли в области послеоперационной раны, АД 130/98 мм рт.ст., ЧСС 125 в минуту. Через 10 ч после родораз-решения - отрицательная динамика на электрокардиограмме (ЭКГ): синусовая тахикардия, ЧСС 120-150 в минуту, горизонтальная депрессия сегмента 5Т V1-V4, инверсия Т в V1-V4. По результатам анализов выявилось прогрессирование НЕ1_1_Р-синдрома: нарастание тромбоцитопении до 75 тыс/мкл; повышение печеночных ферментов. Была проведена компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости: выявлена мешот-чатая аневризма брюшного отдела аорты, экстра-вазации контрастного вещества на уровне исследования не выявлено. Через 1 сут появились жалобы на слабость и периодическую тошноту. АД 96/68 мм рт.ст., ЧСС 96 в минуту, ЧДД 20 в минуту, дыхание жесткое. Прогрессирующее снижение НЬ до 67 г/л. Состояние крайне тяжелое, нарастала отрицательная динамика: угнетение сознания, умеренная кома, цианоз губ, пастозность нижних конечностей. Был предположен разрыв мешотчатой аневризмы грудного и брюшного отделов аорты с прорывом в плевральную полость. Реанимационные мероприятия были неэффективны. На 2-е сутки после хирургического родоразреше-ния была констатирована смерть больной.
При патологоанатомическом вскрытии выявлена расслаивающая мешотчатая аневризма нисходящей части грудного и брюшного отделов аорты, осложнившая течение беременности на сроке 38 нед, с двумя разрывами стенки аорты в раннем послеродовом периоде и развитием гематомы в области грудной клетки, с прорывом крови в правую плевральную полость, и гематомы забрюшин-ного пространства, с распространением ее на пара-нефральную жировую клетчатку справа и слева, клетчатку купола слепой кишки. Проведенные патоморфологические и иммуногистохимические исследования исключили признаки преэклампсии у умершей пациентки.
Основное заболевание: расслаивающая аневризма нисходящей части грудного отдела и брюшного отдела аорты, осложнившая течение беремен-
ности на сроке 38 нед, с двумя разрывами стенки аорты в раннем послеродовом периоде.
На этапе посмертной ДНК-диагностики никто из врачей не располагал контактными данными членов семьи, поэтому родословная пациентки Ш. (рис. 1) была восстановлена частично на основании выписки с данными о рождении здорового мальчика, а также информации о том, что тело пациентки было выдано для похорон родному брату (возраст и клиническое состояние брата неизвестны).
Рис. 1. Фрагмент родословной пациентки Ш., восстановленный по данным выписного эпикриза. Пробанд отмечен стрелкой
н.о. - не обследован; ? - нет данных о возрасте, фенотипе. Гетерозиготная мутация Arg1166* в гене COL3A1 указана рядом с пробандом
Fig. 1. Fragment of the pedigree of the patient S. was reconstructed based on medical records. Proband marked by arrow
н.о. - not examined; ? - no data about age and phenotype. Heterozygous mutation p.Arg1166* (R1966*)in theCOL3A1 gene is shown nearby the proband's symbol
Методы посмертного обследования
Генетическое исследование
Для посмертного генетического исследования был забран образец венозной крови в 1 вакуумную пробирку. Выделение тотальной геномной ДНК проводили набором Wizard® Genomic DNA Purification Kit (Promega corporation, США). Исследование проведено методом полноэкзом-
Рис. 2. Структура стенки аорты пациентки Ш.: А - t. interna; А (А) Б - t. media;
В - t. adventitia.
* - участок межи интраламеллярного накопления мукоида. Окраска по Маллори, х200
Fig. 2. Structure of the arterial wall of the patient Sh.: A - t. interna; B - t. media; C - t. adventitia.
Б (В)
* area of the interlamellar and intralamellar mucoid accumulation. Mallory staining, x200
В (С)
Рис. 3. Структура стенки аорты и сердца: А - t. media, окраска гематоксилином и эозином х200;
Б - участок дезорганизации эластических волокон, х200;
В - участок расслоения t. media, окраска по Маллори, х100; Г - фрагмент миокарда, окраска орсеином, х100.
1 - t. media; 2 - t. adventitia; 3 - фокус микроочагового кардиосклероза
* - щель, выстланная фибрином (окрашена оранжевым цветом).
Fig. 3. Structure of the aortic wall and myocardium: А - t. media, hematoxylin and eosin staining, х200; В - elastic fibers disarray, Maltory staining, х200; С - area of the t. media dissection, х100; D - fragment of myocardium, orsein staining, х100. 1 - t. media; 2 - t. adventitia; 3 - area of microfocal cardiosclerosis
* - fibrin-lined fissura (shown in orange).
А (А)
Б (В)
В (C)
ного секвенирования на приборе NovaSeq 6000 (Illumina, США) с использованием набора для обогащения библиотеки SureSelect Human All Exon V7 (Agilent, США). Данные секвенирования вырав-нены на референсный геном (GRCh37) с помощью программы bwa-mem. Коллинг вариантов проведен с помощью программы freebayes, аннотация вариантов - с помощью Ensembl Variant Effect Predictor (VEP). Биоинформатичный поиск мутаций проведен в таргетной панели генов «Наследственные заболевания сердечно-сосудистой системы», включающей 173 гена. Оценка патогенности кан-дидатных генетических вариантов была выполнена согласно рекомендациям Американского колледжа генетики и геномики (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) 2015 г. [8].
Патоморфологическое исследование
Фрагменты аорты, прилежащие к области расслоения и пристеночного тромба, подвергнуты стандартной гистологической обработке с изготовлением парафиновых срезов. Применены окраски гематоксилином и эозином, по Маллори, орсеином. Выполнены иммуногистохимические реакции с антителами к макрофагам (CD68), Т-лимфоцитам (CD3), гладкомышечному актину. Поставлены иммуно-флюоресцентные реакции с антителами к гладко-
Г (D)
мышечному актину, кальпонину и гладкомышеч-ному миозину. Иммуноморфологические реакции проведены согласно протоколам фирм-изготовителей примененных реактивов.
Результаты
Диагноз: расслаивающая аневризма нисходящей части грудного и брюшного отделов аорты в раннем послеродовом периоде.
Результаты генетического исследования
По результатам анализа данных полноэк-зомного секвенирования был выявлен редкий генетический вариант: NM_000090.4:c.3496C>T (p.Arg1166*) в гетерозиготном состоянии в гене COL3A1, ответственном за сосудистый тип СЭД.
Этот генетический вариант отсутствует в попу-ляционных базах данных The Genome Aggregation Database (gnomAD) v2.1.1 and v.3.1.2, и ранее был описан у пациента с сосудистым типом СЭД [9]. Согласно рекомендациям [8], вариант оценен как патогенный (класс V), с комбинацией критериев PVS1, PS4_Supporting, PM2. Выявление варианта V (патогенного) в гене COL3A1 является подтверждением диагноза сосудистого типа СЭД. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу,
А (А)
Б (В)
В (С)
T-^ ,» ..аfn
Г (D)
риск передачи заболевания потомкам составляет 50% независимо от пола. Таким образом, клинический здоровый новорожденный мальчик имеет 50% риск унаследовать мутацию от матери и иметь в течение жизни повышенный риск сосудистых событий.
Описание гистологической структуры аорты
На гистологических препаратах слои аорты выделяются четко (рис. 2). В области, прилежащей к расслоению и пристеночному тромбу, отмечены субэндотелиальный отек, иммуногистохими-чески маловыраженная инфильтрация гистиоцитами (CD68+). Для t. media характерно нарушение параллельного хода эластических мембран, неравномерное распределение гликозаминогликанов в матриксе с фокальным меж- и интраламеллярным накоплением мукоида, являющихся проявлением внеклеточного накопления мукоидного матрикса (mucoid extracellular matrix accumulation, MEMA). Особо отмечаются фокальные разрывы эластических волокон средней оболочки, их дезорганизация, неупорядоченное расположение в некоторых участках этого слоя. Характерен полиморфизм клеточных элементов - фибробластов, фиброцитов и гладкомышечных клеток (ГМК) (рис. 3).
Иммуннофлюоресцентная визуализация ГМК по наличию специфических для них белков (глад-комышечный актин, гладкомышечный миозин, кальпонин) подтвердила выраженные особенности строения этих клеток. Обнаружены обла-
Д (E)
сти прогрессирующей клеточной дегенерации с нарушением целостности их цитоскелета и карио-рексисом (рис. 4). О гибели ГМК свидетельствует не только последнее явление, но и обнаружение внеклеточных глыбок белков цитоскелета (см. рис. 4). Повсеместная солокализация сократительного белка кальпонина и гладкомышечного актина подтверждает отсутствие переключения фенотипа ГМК с сократительного на синтетический, описанного ранее в стенке аорты при развитии аневризмы и проявляющегося снижением экспрессии кальпонина и тяжелых цепей миозина [10]. Выраженные реактивные изменения включают также и заметные признаки пролиферации ГМК.
В структуре соединительнотканного матрикса имеются оптически пустые вакуоли различных размеров, кристаллы холестерина. Вблизи участка расслоения определена зона геморрагического пропитывания, наложения фибрина на поверхности разрыва, умеренная инфильтрация лимфоцитами (CD3+), отек прилегающей зоны t. adventitia.
Согласно предложенному Консенсусу пато-гистологической характеристики хирургических заболеваний аорты (2016) [11], совокупность обнаруженных изменений может быть трактована как мультифокальная медиальная дегенерация тяжелой степени выраженности.
Заключение по клиническому наблюдению
Диагноз: синдром Эллерса-Данло (СЭД), сосудистый тип, обусловленный мутацией p.Arg1166* в гене COL3A1, с аутосомно-доминантным типом
Рис. 4. Гладкомышечные клетки в структуре t. media:
А - гладкомышечный актин;
Б - кальпонин; В - совмещенное изображение; синие стрелки - фрагментация ГМК, белые - участки нарушения регулярного расположения и потеря ядер ГМК; Г - гладкомышечный актин;
Д - гладкомышечный миозин,
Д"-панорамный вид t. media; зеленая стрелка - цитокинез ГМК, белая - кариорексис. Иммунофлюоресценция со специфическими антителами
Докраска ядер - DAPI. Масштабный отрезок: А-Д - 50 мкм; Д" - 100 мкм.
Fig. 4. Smooth muscle cells in the t. media: А - smooth muscle actin; B - calpoine; C - merge image; blue arrows - smooth muscle fragmentation, white arrows - smooth muscle disarray and loss of nuclei; D - smooth muscle actin; Е - smooth muscle myosin, Е"- panoramic view of t. media; green arrows - smooth muscle cytokinesis, white arrows - karyorrhexis. Immunoluorescence with specific antibody
Staining of the nuclei -DAPI. Scale bar: А-Е - 50 micrometres; Е"- 100 micrometres.
наследования. Расслаивающая аневризма нисходящей части грудного и брюшного отделов аорты в раннем послеродовом периоде.
Причина смерти: первоначальная - расслаивающая аневризма нисходящего и брюшного отделов аорты, осложнившая течение беременности на сроке 38 нед с разрывом стенки аорты в раннем послеродовом периоде и развитием забрюшинной гематомы. Непосредственная причина смерти -геморрагический шок.
Вероятность передачи заболевания новорожденному сыну - 50%. Рекомендуется каскадный семейный скрининг мутации р.Дгд1166* в гене известных близких родственников (брат, новорожденный сын) и медико-генетическое консультирование с определением тактики обследования и динамического наблюдения имеющихся членов семьи.
Обсуждение
Исторически сосудистый тип СЭД был первым наследственным заболеванием с поражением аорты, для которого еще в 1975 г. был доказан биохимический дефект (дефицит коллагена III а1) в фибро-бластах пациентов [12], а первые мутации в гене были идентифицированы в 1990 г. [13]. В настоящее время распространенность этого заболевания оценивают в 1-2 случая на 100 000 человек без явных этнических различий [14]. Это муль-тисистемное заболевание, включающее тонкую растяжимую кожу, склонность к формированию атрофических рубцов, гипермобильность дисталь-ных суставов, кровоточивость, извитость сосудов, аневризмы грудного и брюшного отделов аорты и других крупных артерий, пролапс митрального и трикуспидального клапанов сердца, пролапсы паренхиматозных органов, разрывы кишечника и матки, спонтанный пневмоторакс [15].
С патогистологической точки зрения изменения в стенке аорты, приводящие к утрате ее механических эластических свойств, описываются как мультифокальная дегенерация аорты или используется более устоявшийся термин - классический кистозный медиальный некроз, выявляемый у молодых пациентов [11, 16]. Целый ряд генетически обусловленных состояний, приводящих к патологии аорты, тесно связаны с нарушениями синтеза и метаболизма белков сосудистой стенки, нарушением сократительной способности гладкомышечных клеток (ГМК) и их взаимодействия с внеклеточным матриксом, перестройки клеточного фенотипа ГМК в направлении мезенхимальных клеток или мио-фибробластов, повышению экспрессии матрикс-ных металлопротеиназ (ММР), способных разрушать практически все белки внеклеточного матрикса [17].
У женщин с диагностированными наследственными аортопатиями беременность ассоциирована
с особенно высоким риском острых аортальных событий. У пациенток с диагностированной системной патологией соединительной ткани, в частности синдромом Марфана, расслоения наблюдались раньше, чем у женщин, не имевших такого диагноза (30,7+8,6 уб 34,4+4,4 нед беременности, p<0,05). Авторы показали, что на 4 933 697 женщин было зарегистрировано 36 случаев расслоения или разрыва аорты во время беременности или послеродового периода, и в 9 случаях - в течение первого года после родов [18]. Максимальный риск расслоения аорты наблюдается от III триместра беременности до 3 мес после родов, с сохранением высокого риска аортальных событий в течение первого года после рождения ребенка [17].
В данном случае пациентка поступила в больницу по скорой медицинской помощи и не была информирована о своем заболевании. Даже после госпитализации принимавшиеся врачебные решения в отсутствие установленного диагноза могли опираться только на текущие жалобы и симптомы без учета специфических генно-специфических рисков для жизни. Патоморфологическое исследование выявило расслаивающую мешотчатую аневризму нисходящей части грудного и брюшного отделов аорты, неизвестной давности. Трудно прогнозировать, насколько наличие специализированного динамического наблюдения изменило бы трагический исход. Однако хочется обсудить оптимальную стратегию ведения таких пациенток в том объеме, в котором она представлена в современных руководствах.
При наличии диагноза наследственной аортопа-тии актуально оценить перспективы родоразреше-ния еще до наступления беременности. Перед планируемой беременностью рекомендуется контрольное обследование с выполнением эхокардиографии (ЭхоКГ), МРТ или КТ всех крупных сосудов для оценки состояния сосудистого русла. Кроме того, до беременности рекомендуется провести медико-генетическое консультирование с обсуждением рисков для жизни, стратегий лечения, возможностей вспомогательных репродуктивных технологий.
При диаметре аорты <40 мм рекомендуются физиологические роды (класс рекомендаций К), а при диаметре аорты >45 мм оптимальным вариантом ро-доразрешения является кесарево сечение (класс рекомендаций Па) [17]. Кроме того, на этапе планирования беременности можно было бы обсудить перспективы выполнения профилактического хирургического лечения. Рекомендации к протезированию аорты до беременности опираются главным образом на результаты динамического наблюдения (диаметр >45 или 40-45 мм + факторы риска: скорость прироста диаметра >3 мм/год или семейный характер заболевания [17]). У пациенток с острой диссекцией аорты (тип А) в III триместре беременности за экстренным кесаревым сечением долж-
но следовать немедленное протезирование аорты (класс рекомендаций IC) [17]. Необходим инструментальный контроль диаметра аорты в течение всей беременности и нескольких недель после родов.
В этой клинической истории есть еще один нереализованный аспект медицинской помощи - семейный. Запрос на ДНК-диагностику поступил не от пациентки, ее родственников или врача, наблюдавшего беременность, хотя генетическое тестирование и рекомендовано пациентам с подозрением на синдромный характер заболевания и отягощенный семейный анамнез (класс рекомендаций IB) [17, 19]. Исследование было выполнено посмертно, его результаты поступили врачам, выполнявшим пато-морфологическое исследование, и были важны для установления точного нозологического диагноза. Однако на этот момент все обязательные контакты с семьей (выписка ребенка, передача тела умершей) были завершены, и не осталось никаких легальных путей для связи с родственниками, хотя и была информация о рождении клинически здорового сына и наличии родного брата (возраст, клинический статус неизвестны). При выявлении у пробанда патогенной мутации, подтверждающей диагноз семейного заболевания аорты (сосудистый тип синдрома Элерса-Данло), тестирование наличия этой мутации у родственников также рекомендовано с высоким классом показаний (класс рекомендаций 1С) [17, 19]. С учетом того что вероятность передачи мутации (и соответственно заболевания) составляет 50% независимо от пола, а риски для жизни при сосудистом типе СЭД велики, каскадный семейный скрининг является чрезвычайно актуальным.
Выявление мутации у родственников погибшей пациентки позволило бы поставить диагноз сосудистого типа СЭД (в том числе до появления каких-либо симптомов) генотип-позитивным носителям, а также дать рекомендации по динамическому наблюдению. Протокол наблюдения включает первичное КТ- или МРТ-исследование аорты и всех крупных сосудов от головы до тазовой полости ежегодно (или 1 раз в 2 года, если первичное исследование не выявило никаких изменений). Рекомендации по стилю жизни при сосудистом типе СЭД включают информирование пациентов о рисках, связанных с заболеванием, контроль артериального давления [19]. Лекарственная терапия включает рекомендации по использованию целипролола как препарата выбора для контроля артериального давления и снижения риска диссекции аорты [19, 20], хотя его применение и не отменяет полностью жизнеугрожающих сосудистых событий [21].
■ Литература/References
1. Melvinsdottir I.H., Lund S.H., Agnarsson B.A., Sigvalda-son K., Gudbjartsson T., Geirsson A. The incidence and mortality
Другое важное ограничение, связанное с использованием лекарственных препаратов, - ограничение использования фторхинолонов в качестве антимикробных препаратов, так как их использование увеличивает риски дилатации и диссекции аорты [22]. Физические нагрузки при сосудистом СЭД возможны, но перед началом спортивных занятий необходимо пройти тщательное обследование для оценки риска сосудистых событий. В целом динамические виды спорта являются более предпочтительными, чем статические (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С); любительский спорт может рассматриваться у пациентов как низкого, так и промежуточного риска (кроме пауэрлифтинга); низкоинтенсивные индивидуальные любительские нагрузки можно рассматривать даже для пациентов среднего и высокого риска, при контроле артериального давления [23].
Заключение
Представленный нами случай является иллюстрацией реализации рисков, связанных с беременностью, у женщины с недиагностированной к возрасту 20 лет наследственной патологией -сосудистым типом синдрома Элерса-Данло и не находившейся под специализированным динамическим наблюдением. Задержки с постановкой диагноза наследственных аортопатий являются широко распространенной и повсеместной проблемой. Например, в одном из самых репрезентативных исследований осложнений беременности при сосудистом типе СЭД отмечается, что только 13 из 38 женщин были ранее информированы о своем заболевании [24].
Отсутствие надлежащего медико-генетического консультирования и динамического наблюдения членов семьи являются значимыми факторами риска для тех из них, кто не знает о своем заболевании. К сожалению, проведенное полное пато-морфологическое обследование, посмертная ДНК-диагностика с выявлением мутации в гене COL3A1 и верификация диагноза не привели к надлежащему обследованию членов семьи, имеющих риски этого заболевания. В настоящее время отсутствуют налаженные каналы связи с семьей, если диагноз редкого наследственного заболевания установлен посмертно. На наш взгляд, разработка схемы такого взаимодействия могла бы существенно улучшить прогноз и качество жизни родственников погибших.
of acute thoracic aortic dissection: results from a whole nation study. Eur J Cardiothorac Surg. 2016; 50: 1111-7.
2. Smedberg C., Steuer J., Leander K., Hultgren R. Sex differences and temporal trends in aortic dissection: a population-based study of incidence, treatment strategies, and outcome in Swedish patients during 15 years. Eur Heart J. 2020; 41: 2430-8.
3. Aboyans V., Boukhris M. Dissecting the epidemiology of aortic dissection. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2021; 10: 710-1.
4. Pacini D., Di Marco L., Fortuna D., et al. Acute aortic dissection: epidemiology and outcomes. Int J Cardiol. 2013; 167: 2806-12.
5. Cury M., Zeidan F., Lobato A.C. Aortic disease in the young: genetic aneurysm syndromes, connective tissue disorders, and familial aortic aneurysms and dissections. Int J Vasc Med. 2013; 2013: 267215. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/267215 Epub 2013 Jan 14. PMID: 23401778; PMCID: PMC3557640.
6. Yuan S.M. Aortic dissection during pregnancy: a difficult clinical scenario. Clin Cardiol. 2013; 36 (10): 576-84. DOI: https://doi.org/10.1002/clc.22165 Epub 2013 Jul 10. PMID: 23843107; PMCID: PMC6649420.
7. Nasiell J., Lindqvist P.G. Aortic dissection in pregnancy: the incidence of a life-threatening disease. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 149 (1): 120-1.
8. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Fos-ter J., et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17 (5): 405-24. DOI: https://doi. org/10.1038/gim.2015.30
9. Leistritz D.F., Pepin M.G., Schwarze U., Byers P.H. COL3A1 haploinsufficiency results in a variety of Ehlers-Danlos syndrome type IV with delayed onset of complications and longer life expectancy. Genet Med. 2011; 13 (8): 717-22. DOI: https://doi. org/10.1097/GIM.0b013e3182180c89
10. Rombouts K.B., van Merrienboer T.A.R., Ket J.C.F., et al. The role of vascular smooth muscle cells in the development of aortic aneurysms and dissections. Eur J Clin Invest. 2022; 52 (4): e13697.
11. Halushka M.K., Angelini A., Bartoloni G., et al. Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the Society for Cardiovascular Pathology and the Association for European Cardiovascular Pathology: II. Noninflammatory degenerative diseases - nomenclature and diagnostic criteria. Cardiovasc. Pathol. 2016; 25 (3): 247-57.
12. Pope F.M., Martin G.R., Lichtenstein J.R., Penttinen R., Gerson B., Rowe D.W., et al. Patients with Ehlers-Danlos syndrome type IV lack type III collagen. Proc Natl Acad Sci USA. 1975; 72: 1314-6.
13. Cole W.G., Chiodo A.A., Lamande S.R., Janeczko R., Ramirez F., Dahl H.H., et al. A base substitution at a splice site in the COL3A1 gene causes exon skipping and generates abnormal type III procollagen in a patient with Ehlers-Danlos syndrome type IV. J Biol Chem. 1990; 265 (28): 17 070-7.
14. Shalhub S., Byers P.H., Hicks K.L., et al. A multi-institutional experience in the aortic and arterial pathology in individuals with genetically confirmed vascular Ehlers-Danlos syndrome. J Vasc Surg. 2019; 70: 1543-54.
15. Benrashid E., Ohman J.W. Current management of the vascular subtype of Ehlers-Danlos syndrome. Curr Opin Cardiol. 2020; 35 (6): 603-9. DOI: https://doi.org/10.1097/ HCO.000000000000079
16. Januzzi J.L., Isselbacher E.M., Fattori R., Cooper J.V., Smith D.E., Fang J., et al.; International Registry of Aortic Dissection (IRAD). Characterizing the young patient with aortic dissection: results from the International Registry of Aortic Dissection (IRAD). J Am Coll Cardiol. 2004; 43 (4): 665-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jacc.2003.08.054
17. Authors/Task Force Members; Czerny M., Graben-wöger M., Berger T., Aboyans V., Della Corte A., Chen E.P., et al. EACTS/STS Guidelines for diagnosing and treating acute and chronic syndromes of the aortic organ. Ann Thorac Surg. 2024; 118 (1): 5-115. DOI: https://doi.org/10.1016/j.athoracsur. 2024.01.021
18. Kamel H., Roman M.J., Pitcher A., Devereux R.B. Pregnancy and the risk of aortic dissection or rupture: a cohort-crossover analysis. Circulation. 2016; 134 (7): 527-33. DOI: https:// doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021594
19. Isselbacher E.M., Preventza O., Hamilton Black J. 3rd, Augoustides J.G., Beck A.W., Bolen M.A., et al.; Peer Review Committee Members. 2022 ACC/AHA Guideline for the diagnosis and management of aortic disease: a report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022; 146 (24): e334-482. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001106
20. Baderkhan H., Wanhainen A., Stenborg A., Stattin E.L., Björck M. Celiprolol treatment in patients with vascular Ehlers-Danlos syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2021; 61 (2): 32631. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2020.10.020
21. Buso G., Paini A., Agabiti-Rosei C., De Ciuceis C., Bertac-chini F., Stassaldi D., et al. Despite celiprolol therapy, patients with vascular Ehlers-Danlos syndrome remain at risk of vascular events: a 12-year experience in an Italian referral center. Vasc Med (London, England), 2024; 29 (3): 265-73. DOI: https://doi. org/10.1177/1358863X231215330
22. Jun C., Fang B. Current progress of fluoroquinolones-increased risk of aortic aneurysm and dissection. BMC Cardiovasc Disord. 2021; 21 (1): 470. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12872-021-02258-1 PMID: 34583637; PMCID: PMC8477541.
23. Pelliccia A., Sharma S., Gati S., Bäck M., Börjesson M., Caselli S., et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines on sports cardiology and exercise in patients with cardiovascular disease. Eur Heart J. 2021; 42 (1): 17-96. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa605
24. Murray M.L., Pepin M., Peterson S., et al. Pregnancy-related deaths and complications in women with vascular Ehlers-Danlos syndrome. Genet Med. 2014; 16: 874-880.
