CC BY
49
6. Heander C., Fu L.C., Pena A. et al. Impact of an education program on late diagnosis of retinoblastoma in Hondures // Pediatr. Blood Cancer. 2007. Vol. 46, No. 6. P. 817-819.
7. Kingston J.E., Hungerford J.L. Retinoblastoma // Pediatric Oncology. Clinical Practice and Controversies / eds. P.N. Plowman, C.R. Pinkerton. London; New York; Tokyo: Chapman & Hall Medical, 1992. P. 268-291.
8. Nouvelles strategies de traitments conservateurs dans le retino-blastome. Project Curie 98. Curie Institute, France, 1998.
9. Shields J.A., Shields C.L., De Potter P. Enucleation technique for children with retinoblastoma // J. Pediatr. Ophtalmol. Strabismus. 1992. Vol. 29. P. 213-215.
10. Woods W.G., Gao R.N., Shuster J.J. et al. Screening of infants and morrtality due to neuroblastoma // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 1041-1046.
Поступила в редакцию 15.12.2010.
ANALYSING MORBIDITY AND RESULTS OF TREATMENT OF RETINOBLASTOMA A.S. Begimkulova
National Oncological Centre of the Kyrgyz Republic (92 Akhunbaeva St. Bishkek 720064 Kyrgyz Republic)
Summary - The paper analyses revised disease rate for retinoblastoma in the Kyrgyz Republic, studies efficiency of its integrated and combined treatment during 1994-2008 (78 cases) and summarises that the combined treatment using post-operative polychemother-apy appears to have better results at I-IIIA tumour stages (5-year survival rate is 83 %). The increasing survival rate of patients with retinoblastoma depends on timely diagnostics and early treatment in specialized medical departments. Key words: retinoblastoma, children, treatment, recurrence.
Pacific Medical Journal, 2011, No. 3, p. 39-41.
УДК 617.7-007.681-02:612.017
ЗНАЧЕНИЕ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ
Д.А. Рукина, А.В. Кириенко
Владивостокский государственный медицинский университет (690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 2)
Ключевые слова: глаукома, патогенез, металлопротеиназы.
В слезной жидкости и сыворотке крови исследовано содержание матриксной металлопротеиназы-9 и ее тканевого ингибитора у 21 пациента с первичной открытоугольной глаукомой и у 9 человек из группы риска развития данной патологии (миопия, гипертоническая болезнь, сахарный диабет). Определен высокий уровень исследуемых показателей, особенно на локальном уровне, что свидетельствует о выраженных нарушениях системы тканевых протеаз/антипротеаз. Изменения локальной концентрации (слезная жидкость) изучаемых показателей оказалось более информативным по сравнению с системным уровнем (сыворотка крови). Выявленный иммунный дисбаланс может быть ключевым фактором в механизмах нарушения регуляции процессов ремоделирования в структурах трабекулярной сети, решетчатой пластинке склеры и диске зрительного нерва.
Глаукома - хроническое заболевание глаз, сопровождающееся триадой признаков: постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, характерными изменениями полей зрения, краевой экскавацией зрительного нерва. Глаукома является одним из наиболее социально-значимых заболеваний, характеризуется широким распространением и высокой частотой инвалидизации. Кроме того, в последнее время наблюдается «омоложение» глаукомной патологии с поражением населения трудоспособного возраста [1].
Несмотря на достаточно интенсивные научные исследования, многие вопросы патогенеза первичной открытоугольной глаукомы остаются открытыми. Известно, что к повышению внутриглазного давления приводит нарушение оттока водянистой
Рукина Дарья Александровна - заочный аспирант кафедры патологической физиологии ВГМУ; e-mail: [email protected]
влаги, которое обусловлено недостаточностью тра-бекулярной сети (уменьшение межтрабекулярного пространства, увеличение толщины структур трабе-кулы). Повышенное внутриглазное давление приводит к механической компрессии, запуская сложный механизм глаукоматозного поражения структур глаза, исходом которого является атрофия зрительного нерва. Известно, что факторами риска глаукомы и усугубления ее течения являются определенные физиологические условия (возраст, наследственность, раса) и системные нарушения (сосудистые заболевания и др.). Гипертензия и гипотензия приводят к нарушению перфузии клеток сетчатки и диска зрительного нерва, результатом чего является ишемия и оксидативный стресс, формирующие глаукоматозное поражение [4, 5].
В последнее время все больше исследований посвящается иммунным механизмам развития первичной открытоугольной глаукомы. В частности, некоторые недавние публикации касаются роли матриксных металлопротеиназ в повреждении трабекулы, значения апоптотических процессов и нейродегенерации в зрительном нерве [7, 8].
Матриксные металлопротеиназы (МПП) являются цинк- и кальцийзависимыми эндопептидазами, участвующими (в зависимости от принадлежности к тому или иному семейству) в «разборке» компонентов внеклеточного матрикса и регулирующие тем самым характер его структурно-функциональные свойства в норме и патологии [2]. Особенности этой регуляции во многом зависят от наличия или отсутствия того или иного патологического процесса:
42
Тихоокеанский медицинский журнал, 2011, № 3
некоторые из МПП, такие как коллагеназы 1 и 3, стромелизин 1, 2 и 3 и желатиназа В, практически не экспрессируются в физиологических условиях. При развитии патологического процесса (воспаление, опухоль, повреждение ткани и др.) наблюдается увеличение экспрессируемости МПП, их активное участие в ремоделировании биологических структур [2, 3].
Процесс выработки МПП на посттрансляционном уровне определяется тесной взаимосвязью между индукторами и тканевыми ингибиторами их активности. Регуляция функций этих соединений и их тканевых ингибиторов - тонко координированный процесс, осуществляемый при участии системы ци-токинов, гормонов и других биологических модуляторов. МПП-9 (желатиназа B) локализуется большей частью в макрофагах. Этот фермент деградирует коллагены IV и V внеклеточной матрицы. МПП играют важную роль в процессах ангиогенеза, повреждения ткани, воспалении, опухолевой инвазии [6]. Высказано предположение, что при глаукоме они участвуют в ремоделировании решетчатой пластинки склеры и области диска зрительного нерва, активируют ней-роглию [8].
Целью нашего исследования стал анализ активности МПП-9 и ее комплекса с тканевым ингибитором матриксных металлопротеиназ-1 (МПП-9/ ТИМП-1) у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и лиц из группы риска развития данного заболевания.
Материал и методы. В клинике офтальмологии ВГМУ обследовано 30 пациентов (9 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 35 до 75 лет, которые были разделены на три группы:
1-я группа - 10 человек с начальной и развитой стадиями глаукомы,
2-я группа - 11 человек с далеко зашедшей и терминальной глаукомой,
3-я группа (риска) - 9 человек, страдавших миопией, гипертонической болезнью, сахарным диабетом.
В группу сравнения (контроль) вошли 14 человек сопоставимого возраста. Внутриглазное давление в 1-й и 2-й группах было субкомпенсировано применением глазных капель (миотики различных групп или их комбинациями).
Исследовали слезную жидкость и сыворотку крови. Количественная оценка уровней эндопротеазы и ее ингибитора определялась методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы R&D Diagnostics Inc. (США). При статистической обработке результатов использовалась программы Statistica 5 и Biostat.
Результаты исследования. В слезной жидкости и сыворотке крови пациентов с глаукомой (1-я и 2-я группы) регистрировался повышенный уровень МПП-9, причем наиболее высокие значения отмечены во 2-й группе (табл. 1).
Таблица 1
Уровни МПП-9 у больных первичной открытоугольной глаукомой и лиц группы риска ее развития (M±m), нг/мл
Группа Сыворотка крови Слезная жидкость
Контроль 205,4±54,4 6,1±1,3
1-я и 2-я 253,9±27,4 28,6±7,51
1-я 188,6±24,62 15,1±3,01> 2
2-я 269,0±30,7 34,2±9,21
3-я 317,4±50,11 33,9±14,21
1 Разница с контролем статистически значима.
2 Разница с 3-й группой статистически значима.
Таблица 2
Уровни МПП-9/^МП-1 у больных первичной открытоугольной глаукомой и лиц группы риска ее развития (M±m), нг/мл
Группа Сыворотка крови Слезная жидкость
Контроль 4,6±0,6 0,1±0,03
1-я и 2-я 5,9±0,8 0,2±0,03'
1-я 4,0±1,02 0,1±0,02
2-я 7,0±1,0' 0,3±0,03'
3-я 8,4±1,5' 0,1±0,01
1 Разница с контролем статистически значима.
2 Разница с 3-й группой статистически значима.
При анализе комплекса МПП-9/ТИМП-1 в слезной жидкости установлено его повышение у больных глаукомой, при этом во 2-й группе его значения значительно превышали показатели в 1-й группе. В сыворотке крови уровень МПП-9/ТИМП-1 мало отличался от показателей контроля. Однако при далеко зашедшей и терминальной глаукоме содержание в крови исследуемого комплекса оказалось увеличенным в 1,5 раза. Интересно, что изменения концентраций протеазы и ее комплекса с ингибитором демонстрировали прямую однонаправленную корреляцию в сыворотке крови пациентов (табл. 2).
Отдельно следует отметить изменения уровней МПП-9 и МПП-9/ТИМП-1 у лиц группы риска (3-я группа). В слезной жидкости здесь было зарегистрировано повышение концентрации МПП-9 более чем в 5 раз. В то же время уровень МПП-9 в сыворотке крови был увеличен лишь в 1,5 раза по сравнению с нормой. Обращал на себя внимание размах колебаний показателей во всех биоматериалах у этой категории обследованных. Так, медиана содержания МПП-9 в слезной жидкости составила 15,8 нг/мл (min. - 6,6, max. - 161 нг/мл), а в сыворотке крови - 317,8 нг/ мл (min. - 143,4, max. - 535,5 нг/мл). Что же касается уровней МПП-9/ТИМП-1, то в данной группе они практически соответствовали нормальным значениям в слезной жидкости и были увеличены в 2 раза в сыворотке крови относительно группы контроля. Медиана концентрации МПП-9/ТИМП-1 в слезной жидкости составила 0,13 нг/мл (min. - 0,06, max. -
1600 -1
1200 -
1000 -
800 -
Сыворотка
крови ■ ■
Слезная жидкость
Контроль 1-я группа 2-я группа 3-я группа Рис. Коэффициент отношения МПП-9 к комплексу МПП-9/ ТИМП-1 в сыворотке крови и слезной жидкости.
0,5 нг/мл), в сыворотке крови - 10,7 нг/мл (min. - 2,6, max. - 13,9 нг/мл).
С учетом разной степени увеличения содержания МПП-9 и ее комплекса с ингибитором и особенностей их экспрессии на системном и локальном уровнях были рассчитаны коэффициенты соотношения данных показателей в биологических жидкостях (рис.). В контрольной группе этот коэффициент составил 47,4±1,6, в слезной жидкости - 489,6±74,0. У пациентов с глаукомой в сыворотке крови коэффициент был близок к норме, а в слезной жидкости он был достоверно увеличен более чем в 3 раза. В группе риска развития данного заболевания при наличии нормального сывороточного коэффициента его значение в слезной жидкости было значимо выше, чем в контроле, и близко к таковому у больных глаукомой. Это свидетельствует о высокой информативности данного показателя, позволяющего выявить начальные признаки глаукомного процесса у лиц с миопией, гипертонической болезнью, сахарным диабетом.
Обсуждение полученных данных. Изменения концентрации металлопротеиназы и ее комплекса у больных глаукомой свидетельствуют о нарушении тканевого барьерного равновесия как на локальном, так и на системном уровнях. Концентрация МПП-9 в слезной жидкости превышала уровень ее комплекса с ингибитором почти в 3 раза. Выявленный иммунный дисбаланс, особенно на локальном уровне, может быть ключевым фактором в механизмах нарушения регуляции процессов ремоделирования в структурах трабекулярной сети, решетчатой пластинке склеры и диске зрительного нерва. На системном уровне выявленная гиперфункция МПП-9, особенно у лиц с далеко зашедшей и терминальной стадиями глаукомы, компенсируется активацией тканевых ингибиторов металлопротеиназ. Полученные данные свидетельствуют о существенной роли этих медиаторов в патогенезе первичной открыто-угольной глаукомы.
Исследование локальной концентрации изучаемых показателей (слезная жидкость) по сравнению с системной (сыворотка крови) было более
информативным и выявляло высокие концентрации не только у больных глаукомой, но и в группе риска (почти в 5 раз). При анализе показателей МПП-9 у пациентов группы риска, напротив, наиболее высокие и достоверные значения получены в системном кровотоке, что, возможно, свидетельствует о доминировании сосудистых нарушений на начальных стадиях патогенеза. Причем больные гипертонической болезнью демонстрировали наиболее высокие уровни МПП-9. Критически высокая концентрация протеазы - 402,1±10,2 нг/мл - отмечена у 5 человек с сочетанной соматический патологией (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, миопия), что отражает состояние дисфункции эндотелия сосудов у этой категории пациентов. Литература
1. Евсеев С.В. Особенности иммунобиохимических изменений в начальной стадии первичной открытоугольной глаукомы. Новосибирск: Сибмедиздат, 2007. 22 с.
2. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие / под. ред. А.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 651 с.
3. Назаров П. Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001. 423 с.
4. Свирина Т.А. Медикаментозная регуляция перекисного окисления липидов и гемодинамика глаз у больных первичной открытой и закрытоугольной глаукомой. Рязань, 2003. 23 с.
5. Свирина Т.А., Кунин В.Д. Гемодинамика глаза у здоровых лиц в зависимости от возраста и уровня артериального давления // Глаукома. 2002. № 1. С. 10-13.
6. Соболева Г.М., Шуршалина А.В., Сухих Г.Т. Активность матриксных металлопротеиназ 2 и 9 в сыворотке крови // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 2006. Т. 141, № 2. С. 210-213.
7. Ronkoo S., Rekonen P., Kaarnirata K. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the chamber angle of normal eyes and patients with primary open-angle glaucoma and exfoliation glaucoma // Greafes Arch. Clin. Exp. Ophtalmology. 2007. Vol. 245. P. 697-704.
8. Yan X., Tezel G., Wax M. B. Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head // Archives of Ophthalmology. 2000. Vol. 5. P. 666-674.
Поступила в редакцию 28.12.2010. IMPORTANCE OF MATRIx METALLOPROTEINAsE
in the pathogenesis of primary open angle
GLAUCOMA
D.A.Rukina, A.V. Kirienko
Vladivostok State Medical University (2 Ostryakova Av. Vladivostok 690950 Russia)
Summary - The authors studied contents of matrix metalloprotei-nase-9 and its tissue inhibitor in lachrymal fluid and blood serum of 21 patients with primary open angle glaucoma and 9 patients of risk group (myopia, hypertension, and diabetes). There was high level of these parameters, at local level, especially. It confirmed evident disorders in the tissue protease/antiprotease system. Some changes in local concentration (lachrymal fluid) appeared to be more informative than those of the systemic level (blood serum). This immune-related imbalance can serve a key factor in mechanisms of disorders in regulation of re-modelling processes in trabecular reticulum structure, cribriform plate and disk of optic nerve.
Key words: glaucoma, pathogenesis, metalloproteinases.
Pacific Medical Journal, 2011, No. 3, p. 41-43.
