CC BY
89
ЗНАЧЕНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ
Г.С. Тумян, д-р мед. наук
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохи-на» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478
Получено: 25 октября 2015 г. Принято в печать: 22 декабря 2015 г.
Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) относится к первичным экстрано-дальным опухолям и происходит из В-клеток мозгового слоя вилочковой железы. Болезнь чаще встречается у молодых женщин. Медиана возраста составляет примерно 30 лет. Опухоль характеризуется преимущественно местнораспространенным характером роста в пределах переднего верхнего средостения с частым вовлечением органов грудной клетки. Заболевание обычно проявляется симптомами компрессии медиастинальных структур с развитием плеврита и/или перикардита, синдромом сдавления верхней полой вены. У '/3 больных наблюдается вовлечение экстранодальных органов за пределами средостения (почек, надпочечников, поджелудочной железы, яичников, ЦНС).
В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 2000 по 2014 г. получало лечение 103 больных с иммуноморфологическим диагнозом ПМВКЛ. Медиана возраста составила 30 лет (диапазон 15—63 года), 55 % были женщины. У 62 % больных при первом обращении отмечался локальный процесс в пределах средостения, примерно у 1/3 пациентов определялся плеврит или перикардит (в 26 случаях выпот был сочетанным), у 46 % — синдром сдавления верхней полой вены.
Опухолевый субстрат при ПМВКЛ обычно представлен диффузным лимфоидным инфильтратом из клеток среднего и крупного размера с округло-овальными или многодольчатыми ядрами, с морфологией центро-бластов и иммунобластов в различных соотношениях. Характерным признаком является стромальный склероз с формированием альвеолоподобного строения, часто присутствуют поля некроза. При иммуногистохимическом исследовании опухолевой ткани определяется экспрессия пан-В-клеточных антигенов, В-клеточных транскрипционных факторов (PAX5, Oct-2, BOB.1 и MUM1), отсутствует экспрессия иммуноглобулина М, часто отмечается коэкспрессия антигенов CD23 и CD30. Антиген CD30 экспрессируется примерно в 80 % случаев, но в отличие от лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы — более слабо и менее гомогенно.
В качестве первого метода противоопухолевого воздействия могут использоваться различные режимы имму-нохимиотерапии: R-CHOP, MACOP-B ± R, DA-EPOCH-R, причем преимущество одной схемы перед другой не показано. Согласно нашим данным, статистически значимых различий в отдаленных результатах лечения ПМВКЛ в группах с различным режимом терапии (R-CHOP — 18 больных, MACOP-B ± R — 52, R-EPOCH — 16) не получено (p = 0,4). При медиане наблюдения 34 мес. выживаемость без прогрессирования составила 83 %. Следует отметить, что ни у одного из 16 больных, получавших
SIGNIFICANCE OF RADIATION THERAPY IN PRIMARY MEDIASTINAL B-LARGE CELL LYMPHOMA
G.S. Tumyan, DSci
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478
Received: October 25, 2015 Accepted: December 22, 2015
лечение по программе R-EPOCH, не зарегистрировано развития рецидивов или прогрессирования болезни, хотя небольшое число наблюдений не позволяет делать окончательных выводов.
После завершения лекарственного лечения у большинства больных ПМВКЛ сохраняется значительная резидуальная масса в средостении. Это создает серьезные трудности в разграничении остаточной опухолевой и фиброзной тканей. Последняя присутствует при этой форме заболевания. Наиболее информативной в данной ситуации является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Этот метод исследования в настоящее время включен в стандарты оценки эффективности лечения при лимфоме Ходжкина и диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВКЛ). В то же время информативность и прогностическая ценность ПЭТ при ПМВКЛ пока еще изучаются. Так, в ретроспективное исследование Mémorial Sloan-Kettering Cancer Center было включено 54 больных ПМВКЛ, которые получали лечение по программе R-CHOP/ICE без лучевой терапии (ЛТ) [1]. Общая (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в течение 3 лет составили 88 и 78 % соответственно в группе ПЭТ-отрицательных больных. ПЭТ на промежуточных этапах лечения была выполнена у 51 из 54 больных, у 24 (47 %) из них определялись очаги патологического накопления радиофармпрепарата. Однако этот факт не имел отрицательного влияния на дальнейшее течение заболевания.
В другом ретроспективном исследовании канадских ученых показано, что частота ПЭТ-положительных случаев после иммунохимиотерапии при ПМВКЛ выше, чем при ДВКЛ, и составляет примерно 41 % [2]. Для анализа значения и стандартизации оценки результатов ПЭТ-КТ Международная группа по экстранодальным лимфомам (IELSG) инициировала в 2007 г. проспективное исследование, включавшее 115 больных ПМВКЛ, ПЭТ-данные которых были доступны для централизованного изучения [3]. Все пациенты получали стандартное лечение (R-CHOP-21/14 os R-MACOP-B os R-VACOP-B), 102 (89 %) больным проводилась затем консолидирующая ЛТ. Полный метаболический ответ (1—2 балла по шкале Deauville) был достигнут у 54 (47 %) больных [4]. У 61 пациента накопление радиофармпрепарата в резиду-альной опухоли было выше, чем фоновое в средостении, при этом у 27 (23 %) пациентов оно было ниже, чем в печени (3 балла по шкале Deauville), а у 34 (30 %) — значительно выше (4 — 5 баллов по шкале Deauville). Полный метаболический ответ является важным предиктором благоприятного прогноза: 5-летняя ВБП составила 98 и 82 % (p = 0,0044), а ОВ — 100 и 91 % (p = 0,0298) соответственно. Необходимо отметить, что у 27 больных с данными ПЭТ, соответствующими 3 баллам по шкале
www.medprint.ru
95
Deauville, отдаленные результаты лечения были такими же хорошими, как и у ПЭТ-отрицательных пациентов. Авторы делают вывод, что уровень накопления препарата в печени при ПМВКЛ является наиболее информативным и прогностически значимым фактором, позволяющим идентифицировать больных с низким (1—3 балла по шкале Deauville) и высоким риском (4 — 5 баллов по шкале Deauville): 5-летняя ВБП составила 99 и 68 % (р < 0,0001), ОВ — 100 и 83 % (р = 0,0003) соответственно.
Аналогичные результаты сообщают американские авторы после применения программы DA-EPOCH-R. У 50 % больных ПМВКЛ после завершения иммунохимио-терапии сохраняется ПЭТ-позитивность при сравнении с фоновым в средостении (> 3 баллов по шкале Deauville). Тем не менее без дальнейшего лечения только у 3 из 18 пациентов развился рецидив заболевания, причем во всех наблюдениях интенсивность накопления радиофармпрепарата соответствовала 5 баллам по шкале Deauville [5].
Таким образом, при ПМВКЛ отмечается большое число ложноположительных результатов, что, возможно, связано с применением ритуксимаба и активностью тимуса у большинства молодых больных. Это предположение подтверждается отсутствием прогностического значения данных промежуточных ПЭТ при ПМВКЛ. Было бы логично предположить, что для нивелирования воспалительной реакции желательно выполнять исследование на более поздних сроках после завершения иммунохимиотерапии, однако потеря преимущества в применении ЛТ у тех больных, которым она действительно показана, делает сомнительной целесообразность этой гипотезы. Очевидно одно: необходимы дальнейшие исследования для определения возможности изменения программы лечения или отказа от ЛТ у больных ПМВКЛ с учетом результатов ПЭТ.
В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России ПЭТ после окончания лекарственного лечения выполнена 56 больным ПМВКЛ, из них у 20 (36 %) определялись очаги патологического накопления радиофармпрепарата в остаточной опухоли. У ПЭТ-отрицательных больных 5-летняя ВБП оказалась значительно выше (91 и 50 % соответственно; р = 0,05).
Целесообразность облучения средостения является, пожалуй, наиболее обсуждаемым вопросом при ПМВКЛ. На одной чаше весов — увеличение риска вторых опухолей, в частности рака молочной железы, и кардиопульмональные осложнения у молодых больных; на другой — крайне неблагоприятный прогноз в случае развития рецидива заболевания. После рецидива 2-летняя ОВ больных ПМВКЛ не превышает 15 %. Исторически наилучшие результаты получены при применении химиолучевого лечения. Согласно данным IELSG, глубина противоопухолевого ответа значительно
возрастает после применения облучения, причем независимо от вида химиотерапии. Частота полных ремиссий после химиотерапии составляет 51 %, после ЛТ — 74 % [6]. Позднее многие исследовательские группы показали переход ПЭТ-позитивности в ПЭТ-негативность после применения облучения. В 2 ретроспективных исследованиях продемонстрировано улучшение показателей бессобытийной и общей выживаемости при добавлении ЛТ.
С другой стороны, в литературе немало сообщений о безболезненной для пациентов возможности избежать облучения. В ретроспективном исследовании канадских авторов рутинное применение ЛТ в качестве консолидации после иммунохимиотерапии не улучшило отдаленных результатов [7]. Согласно их данным, 96 больных ПМВКЛ получали Н-СНОР. До 2005 г. всем проводилось облучение. Позднее из 59 больных, включенных в исследование, ЛТ получило только 24 (41 %) пациента, которые имели ПЭТ-положительные результаты после лекарственного лечения. При медиане наблюдения более 5 лет выживаемость больных в разных группах оказалась одинаковой, что подтверждает вывод о возможности отказа от ЛТ при определенных условиях. Этот вывод подтверждают американские исследователи: 3-летняя бессобытийная выживаемость после программы DA-EPOCH-R составляет 93 %, при этом ЛТ была проведена только 2 больным [5]. По-видимому, эти противоречивые литературные данные будут разрешены после опубликования результатов крупного международного исследования (IELSG 37), дизайн которого включает централизованную оценку результатов ПЭТ и рандомизацию ПЭТ-отрицательных пациентов после иммунохимиотерапии на дальнейшее наблюдение или консолидирующую ЛТ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Moskowitz CH, Hamlin PA, Maragulia J, et al. Sequential dose-dense RCHOP followed by ICE consolidation (MSKCC protocol 01-142) without radiotherapy for patients with primary mediastinal large B cell lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;118: Abstract 420.
2. Savage KJ, Yenson PR, Shenkier T, et al. The outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL) in the R-CHOP treatment era. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2012;120: Abstract 303.
3. Martelli M, Ceriani L, Zucca E, et al. 18-fluorodeoxyglucose positron-emission tomography predicts survival following chemoimmunotherapy for primary mediastinal large B cell lymphoma: results of the IELSG 26 Study. J Clin Oncol. 2014;32(17):1769-75. doi: 10.1200/jco.2013.51.7524.
4. Meignan M, Barrington S, Itti E, et al. Report on the 4th International Workshop on Positron Emission Tomography in Lymphoma. Leuk Lymphoma. 2014;55(1):31-7. doi: 10.3109/10428194.2013.802784.
5. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose adjusted EPOCH-Rituximab therapy in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2013;368(15):1408-16. doi: 10.1056/nejmoa1214561.
6. Zinzani PL, Martelli M, Bertini M, et al. Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients. Haematologica. 2002;87(12):1258-64.
7. Savage K, Al-Rajhi N, Voss N, et al. Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience. Ann Oncol. 2006;17:123-30. doi: 10.1093/annonc/mdj030.
96
Клиническая онкогематология
