CC BY
29
Ю.В. Муравьев
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
ЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РАЗВИТИИ
прогрессирующей многоочаговой энцефалопатии
ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев [email protected] Contact: Yuri Vladimirovich Muravyev [email protected]
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопа-тия (ПМЭ) в подавляющем большинстве случаев наблюдается у больных с тяжелой иммуносупрессией, обусловленной главным образом вирусом иммунодефицита человека, но недавно появилось сообщение о взаимосвязи между ПМЭ и применением моноклональных антител преимущественно при лимфопролиферативных заболеваниях [1].
Внедрение в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — огромное достижение последнего десятилетия в лечении иммуноопосре-дованного воспаления, и возникает естественный вопрос о риске развития ПМЭ при применении их у больных ревматическими заболеваниями (РЗ).
ПМЭ — редкое прогрессирующее, обычно фатальное, демиелинизирующее заболевание ЦНС [2, 3]. Вызывается вирусом JC из группы ДНК-содержащих полиомавирусов, широко распространенной в общей популяции латентной инфекции, приводящей после активации к деструкции ми-елопродуцирующих олигодендроцитов. Свое название вирус получил по инициалам больного, у которого был впервые выделен в 1971 г. [4]. Вирус поражает в основном олиго-дендроциты, образующие миелиновую оболочку. Микроскопически это проявляется многоочаговой демиелиниза-цией. В основном изменения происходят в белом веществе полушарий головного мозга. Клинически это проявляется когнитивными нарушениями (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) и очаговыми неврологическими симптомами. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения (вплоть до слепоты). Поражение ЦНС начинается с нарушения координации отдельных движений и быстро приводит к тяжелой инвалидности. Возможны эпилептические припадки. Большое значение для диагностики имеет исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на вирус JC. При характерных клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус JC диагноз ПМЭ можно поставить с достаточной степенью вероятности, хотя отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЭ. Для уточнения диагноза иногда может потребоваться биопсия головного мозга. Вирус может находиться в латентном состоянии и реактивироваться при наличии предрасполагающих факторов, причем вклад основного заболевания и иммуносупрессивных препаратов [5] пока не совсем понятен, но выясняется, что больные СКВ имеют наибольший риск развития ПМЭ. Поэтому ревматологам рекомендуется знать клиническую картину ПМЭ и рассматривать возможность ее развития при обсуждении необъяснимой неврологической симптоматики [6]. Опубликованы описания 35 случаев ПМЭ при РЗ на фоне традиционного лечения (табл. 1).
Специально проведенный анализ базы данных всех выписанных из стационара больных в США за период с 1998 по 2005 г. позволил идентифицировать 9675 случаев ПМЭ, в основном связанной с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ, 7934 больных — 82%), злокачественными заболеваниями крови (813 больных — 8,4%), злокачественными новообразованиями (274 больных — 2,83%). Среди РЗ 43 случая ПМЭ (0,44%) были у больных СКВ, 24 (0,25%) -РА и 25 (0,26%) — при других заболеваниях соединительной ткани. После исключения факторов риска (ВИЧ, злокачественные новообразования, трансплантация органов) частота развития ПМЭ на 100 000 выписанных больных СКВ, РА и заболеваниями соединительной ткани (ЗСТ) составила соответственно 4; 0,4 и 2, в то время как в популяции выписанных — 0,2 на 100 000. Несмотря на отсутствие информации о проводившемся иммуносупрессивном лечении, было установлено, что ПМЭ наблюдается редко, но более распространена при СКВ, нежели при других РЗ [40].
Учитывая плохой прогноз ПМЭ, рекомендуется исключить инфекционную природу вновь возникшей неврологической симптоматики — идентифицировать вирус JC, поскольку на ранней стадии МРТ-картина может быть атипичной [41]. Поэтому диагноз ПМЭ легко пропускается [42], что, вероятно, является причиной низкой частоты этой патологии как осложнения лечения ингибиторами ФНО а [43]. Биопсия мозга, позволяющая поставить достоверный диагноз, проводилась крайне редко [44].
Регулирующими органами в США и Европе одобрены моноклональные антитела ритуксимаб, натализумаб и эфа-лизумаб для лечения неходжкинской лимфомы, РА и хронической лимфоцитарной лейкемии (только в Европе), рассеянного склероза, болезни Крона и псориаза. У единичных больных, получавших перечисленные препараты, неожиданно развивалась ПМЭ со смертельными исходами у большинства из них. Лечебный эффект эфализумаба и натализу-маба связан с CD4+ Т-клеточной лимфопенией и нарушением передвижения Т-лимфоцитов в ЦНС, а ритуксимаба — с пролонгированной деплецией В-лимфоцитов [45]. В апреле 2009 г. эфализумаб был запрещен для лечения псориаза из-за обнаружения связи между его длительным применением и развитием ПМЭ [46]. Обсуждается необходимость информированности больных о риске развития ПМЭ, вызываемой ритуксимабом [47]. Подтверждение того, что лечение ингибиторами ФНО а может предрасполагать к ПМЭ, получено из опыта применения натализумаба [48], когда был обнаружен вирус JC в замороженных образцах крови больных через 3 мес от начала лечения и за 2 мес до появления симптомов, характерных для ПМЭ. Ретроспективный анализ показал, что у больных с последующим развитием ПМЭ отмечалось значительное снижение регуляторных
Таблица 1
ПМЭ при ревматических заболеваниях на фоне традиционного лечения
Источник Пол Возраст, РЗ (длительность, Недавнее лечение Исходы после
годы годы) (<6 мес) ПМЭ
Calabrese L.H. et al. [7] Ж 42 СКВ (27) АХ Смерть (З мес)
Itoh K. et al. [8] Ж З1 СКВ (12) АЗА, МП Выжила
Ж 40 СКВ (8) ПР Смерть (20 мес)
Reilmann R. et al. [9] Ж 40 СКВ (20) ПР Выжила
Vandecasteele S.J. et al. [10] Ж 51 СКВ (8) Не получала Смерть (4 мес)
Warnatz K. [11] Ж 33 СКВ (11) ЛЕФ н.д.
White R.P. et al. [12] М 41 СКВ (7) ПР, АЗА Смерть (7 мес)
Henderson R.D. et al. [13] Ж 58 СКВ (10) ПР, МТ Смерть (4 мес)
Salmaggi A. et al. [14] Ж 36 СКВ (12) МП, ЦФ, ЦС Смерть (16 мес)
Arbusow V. et al. [15] Ж 66 СКВ (2) ХЛ Выжила
Ahmed F. et al. [16] Ж 35 СКВ (17) ЦФ Смерть (3 мес)
Kinoshita M. et al. [17] Ж 21 СКВ (6) ПР, МП Смерть (21 мес)
Vollmer-Haase J. et al. [18] Ж 32 СКВ (3) ЦФ Выжила
Case records [19] М 66 СКВ (4) ПР, АХ Смерть (3 мес)
Tomura N. et al. [20] Ж 51 СКВ (1) ПР Смерть (3 мес)
Hseuh C. et al. [21] М 32 СКВ (10 ) н.д. Смерть (4 мес)
Newton P. et al. [22] Ж Зб СКВ (1G) ПР Смерть (З мес)
Ж 51 СКВ (1G) ПР Смерть (б мес)
Krupp L.B. et al. [23] Ж 28 СКВ (5) н.д. Смерть (9 мес)
Jones H.R.et al. [24] Ж 60 СКВ (5) ПР Смерть (3 мес)
Malas D. et al. [25] Ж 36 СКВ (3,5) н.д. Смерть (4 мес)
Weiner L.P. et al. [26] Ж 38 СКВ (16) ПР, ЦФ Смерть (20 мес)
Slooff J.L. et al. [27] М 59 СКВ (6) АХ Смерть (2 мес)
Rankin E. et al. [28] Ж 28 РА (2) ПР, МТ Выжила
Sponzilli E.E. et al. [29] М 62 РА (5) ХЛ Смерть (6 мес)
Wang H.Y. et al. [30] М 54 ВГ (4) Без лечения Смерть (5 мес)
Pagnoux C. et al. [31] Ж 71 ВГ (9) ПР, АЗА Смерть (1 мес)
Morgenstern L.B. et al. [32] М 60 ВГ (1,2) ПР, ЦФ Выжил
Choy D.S. et al. [33] М 59 ВГ (3) н.д. н.д.
Vulliemoz S. et al. [З4] Ж 52 ДМ (1,З) ПР Выжила
М 48 ДМ (4) ЦСА, ПР, ИГ Выжил
Cuevas L.A. et al. [З5] Ж б1 ДМ (б) ЦФ, ПР и.д.
Tubridy N. et al. [Зб] Ж 4З ДМ (5) ПР Смерть (З мес)
Gentile S. et al. [З7] Ж 45 ДМ (8 мес) ПР, ЦСА Смерть (1 мес)
Richardson E.P. et al. [З8] М 54 ПМ ПР, ХЛ Смерть (5 мес)
Hahn J.S. et al. [З9] М 15 ССД ХЛ Выжил
Примечание. РА — ревматоидный артрит; ВГ — синдром Вегенера; ДМ — дерматомиозит; ПМ — полимиозит; ССД — системная склеродермия; АХ — аминохинолиновые препараты; АЗА — азатиоприн; ПР — преднизолон; МП — метипред; ЦСА — циклоспорин А;
ИГ — иммуноглобулин; ЦФ — циклофосфан; ХЛ — хлорбутин; и.д. — нет данных.
Таблица 2
Данные о развитии ПМЭ на фоне применения ГИБП у больных РА
Источник Пол Возраст, РЗ (длитель- Недавнее Исходы
годы ность, годы) лечение после
(<6 мес) ПМЭ
Kobayashi K. et al. [53] Ж 72 РА (б) Т, ПР Выжила
Yamamoto M. et al. [52] Ж 74 РА Э Выжила
Fleischman R.M. [54] Ж 51 РА Р Смерть
US Food and Drug Ж 73 РА Р Выжила
Administration [55]
Примечание. Т — тоцилизумаб, ПР — преднизолон, Э — этанерцепт, Р — ритуксимаб.
Т-клеток (<0,2%) по сравнению со здоровыми (1—4%). Авторы считают Т-клеточную лимфопению фактором риска развития ПМЭ у больных, получающих натализумаб [49]. Недавно описан случай Т-клеточной лимфопении у больной РА с развитием контагиозного моллюска на фоне лечения инфликсимабом и циклофосфамидом [50]. Предполагается, что это один из возможных механизмов, способствующих инфицированию вирусом JC и развитию ПМЭ. ПМЭ развилась у 0,1% больных, участвующих в клинических испытаниях ГИБП натализумаба, что в значительной степени затормозило продвижение этого многообещающего нового препарата для лечения системной склеродермии и планов по расширению показаний для его применения при болезни Крона, РА, клинические испытания при которых уже были начаты [48, 51]. Появилось сообщение о ПМЭ, возникшей у больной РА на фоне лечения этанерцептом [52]. Недавно опубликованы сообщения о развитии ПМЭ у больной РА, получавшей тоцилизумаб [53], и у другой больной РА через 18 мес после лечения ритуксимабом [54]. В последнем случае развитие ПМЭ трудно связать с применением ритукси-маба, поскольку у больной сложный анамнез, включая синдром Шегрена с иммунными нарушениями (низкий или неопределяемый уровень С2 и С4, лимфопения и гипер-
гаммаглобулинемия). За время после последней инфузии ритуксимаба (18 мес) у больной развился рак гортани и проведено соответствующее химио- и радиолечение. У больных, получавших ритуксимаб, клетки CD19+ не определяются обычно в течение 4—5 мес после инфузии ритуксимаба, а затем их уровень нормализуется. В обсуждаемом случае число клеток CD19+ оставалось крайне низким в течение 16 мес после применения ритуксима-ба, что в определенной степени можно объяснить злокачественным новообразованием и его соответствующим лечением. Еще в одном случае ПМЭ развилась у больной РА с отягощенным анамнезом, поскольку отмечалась сохраняющаяся лимфопения, а до применения ритуксимаба проводилось лечение метотрексатом, этанерцептом и адалимума-бом [55]. Кроме того, имеются сообщения о развитии ПМЭ и у единичных больных СКВ, лечившихся ритуксимабом [56, 57]. Данные о развитии ПМЭ на фоне применения ГИБП у больных РЗ представлены в табл. 2.
За период с 2004 по 2008 г. во всем мире лечение ритуксимабом проводилось примерно у 90 700 больных РА, среди которых выявлено 2 случая ПМЭ, но прямых доказательств причинно-следственной связи с проводимым лечением не установлено [54].
Таким образом, прогрессирующая многоочаговая энцефалопатия — очень редко встречающаяся патология при РЗ. К фактором риска ее развития относят лимфопению, в том числе Т-клеточную, которая может быть обусловлена как основным заболеванием, так и иммуносупрессивным действием лекарственных препаратов. Поэтому лечение таких больных требует регулярного контроля, и при возникновении новой неврологической симптоматики, особенно у больных СКВ, не следует забывать о прогрессирующей многоочаговой энцефалопатии.
1. Piccinni C., Sacripanti C., Poluzzi E. et al. Stronger association of drug-induced progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) with biological immunomodulating agents. Eur J Clin Pharmacol 2009; Oct 17. [Epub ahead of print].
2. Berger J.R. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Handb Clin Neurol 2007;85:169-83.
3. Boren E.J., Cheema G.S., Naguwa S.M. et al. The emergence of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in rheumatic diseases. J Autoimmun 2008;30:90-8.
4. Padgett B.L., Walker D.L., ZuRhein
G.M. et al. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1971;1:1257-60.
5. Shimono T., Miki Y., Toyoda H. et al. MR imaging with quantitative diffusion mapping of tacrolimus-induced neurotoxicity in organ transplant patients. Eur Radiol 2003;13:986-93.
6. Calabrese L.H., Molloy E.S. Progressive
ЛИТЕРАТУРА
multifocal leucoencephalopathy in the rheumatic diseases: assessing the risks of biological immunosuppressive therapies. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. 3):64—5.
7. Calabrese L.H., Molloy E.S., Huang D.R. et al. Progressive multifocal leukoen-cephalopathy in rheumatic diseases:
Evolving clinical and pathologic patterns of disease. Arthr Rheum 2007;57:2116-28.
8. Itoh K., Kano T., Nagashio C. et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2006;54:1020-2.
9. Reilmann R., Imai T., Ringelstein E.B. et al. Remission of progressive multifocal leu-coencephalopathy in SLE after treatment with cidofovir: a 4 year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1304-5.
10. Vandecasteele S.J., Maes B., Claes K. et al. High anti-double-stranded DNA antibodies and progressive multifocal leukoen-cephalopathy in a patient with systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1246-7.
11. Warnatz K., Peter H.H., Schumacher M. et al. Infectious CNS disease as a differential diagnosis in systemic rheumatic diseases: three case reports and a review of the literature. Ann Rheum. Dis 2003;62:50-7.
12. White R.P., Abraham S., Singhal S. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy isolated to the posterior fossa in a patient with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2002;41:826-7.
13. Henderson R.D., Smith M.G., Mowat P., Read S.J. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 2002;58:1825.
14. Salmaggi A., Maccagnano E., Castagna A. et al. Reversal of CSF positivity for JC virus genome by cidofovir in a patient with systemic lupus erythematosus and progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurol Sci 2001;22:17-20.
15. Arbusow V., Strupp M., Pfister H.W. et al. Contrast enhancement in progressive multifocal leukoencephalopathy: a predictive factor for long-term survival? J Neurol 2000;247:306-8.
16. Ahmed F., Aziz T., Kaufman L.D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1999;2б:1б09—12.
17. Kinoshita M., Iwana K., Shinoura H. et al. Progressive multifocal leukoencephalopa-thy resembling central nervous system systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 1998;1б:313—5.
18. Vollmer-Haase J., Young P., Ringelstein
E.B. Efficacy of camptothecin in progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1997;349:13бб.
19. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathologi-cal exercises. Case 20-1995. A бб-year-old man with a history of rheumatoid arthritis treated with adrenocorticosteroids, with the development of aphasia and right-sided weakness. N Eng J Med 1995;332:1773-80. 2G. Tomura N., Watanabe M., Kato T. et al. Case report: progressive multifocal leukoen-cephalopathy with prominent medullary veins on angiogram. Clin Radiol 1994;49:бб-8.
21. Hseuh C., Reyes C.V. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Am Fam Physician 1988;37:129-32.
22. Newton P., Aldridge R.D., Lessells A.M., Best P.V. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 198б;29:337-43.
23. Krupp L.B., Lipton R.B., Swerdlow M.L. et al. Progressive multifocal leukoen-cephalopathy: clinical and radiographic features. Ann Neurol 1985;17:344-9.
24. Jones H.R., Hedley-Whyte E.T., Freidberg S.R. et al. Primary cerebellopontine progressive multifocal leukoen-cephalopathy diagnosed premortem by cerebellar biopsy. Ann Neurol 1982;11:199-202.
25. Malas D., Weiss S. Progressive multifocal leukoencephalopathy and cryptococcal meningitis with systemic lupus erythematosus and thymoma. Ann Neurol 1977;1:188-91.
26. Weiner L., Herndon R.M., Narayan O. et al. Isolation of virus related to SV4G from patients with progressive multifocal leukoen-cephalopathy. N Eng J Med 1972;28б:385—9G.
27. Slooff J.L. Two cases of progressive multifocal leuko-encephalopathy with unusual aspects. Psychiatr Neurol Neurochir 19бб;б9:4б1-74.
28. Rankin E., Scaravilli F. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with rheumatoid arthritis and polymyositis. J Rheumatol 1995;22:777-9.
29. Sponzilli E.E., Smith J.K., Malamud N., McCulloch J.R. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a complication of immunosuppressive treatment. Neurology 1975;25:бб4-8.
3G. Wang H.Y. Pathologic quiz case: a 54-year-old deceased man with diffuse subcorti-cal lesions of the central nervous system. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Arch Pathol Lab Med 2004;128:70-2.
31. Pagnoux C., Hayem G., Roux F. et al. JC virus leukoencephalopathy complicating Wegener's granulomatosis. Joint Bone Spine 200З;70:З7б-9.
32. Morgenstern L.B., Pardo C.A.
Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment for Wegener's granulomatosis. J Rheumatol 1995;22:1593-5.
33. Choy D.S., Weiss A., Lin P.T. Progressive multifocal leukoencephalopathy following treatment for Wegener's granulomatosis. JAMA 1992;268:6GG—1
34. Vulliemoz S., Lurati-Ruiz F., Borruat
F.X. et al. Favourable outcome of progressive multifocal leucoencephalopathy in two patients with dermatomyositis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1079-82.
35. Cuevas L.A., Fuchs H.A. Progressive multifocal leucoencephalopathy and immunosuppression [letter]. Ann Rheum Dis 2004;63:112-3.
36. Tubridy N., Wells C., Lewis D., Schon F. Unsuccessful treatment with cidofovir and cytarabine in progressive multifocal leukoen-cephalopathy associated with dermatomyosi-tis. J R Soc Med 2000;93:374-5.
37. Gentile S., Sacerdote I., Roccatello D., Giordana M.T. Progressive multifocal leukoencephalopathy during cyclosporine treatment: a case report. Ital J Neurol Sci 199б;17:3б3-б.
38. Richardson E.P., Johnson P.C. Atypical progressive multifocal leukoencephalopathy with plasma-cell infiltrates. Acta Neuropathol 1975;6(Suppl.):247-50.
39. Hahn J.S., Harris B.T., Gutierrez K., Sandborg C. Progressive multifocal leukoen-cephalopathy in a 15-year-old boy with scleroderma and secondary amyloidosis. Pediatrics 1998;102:1475-9.
40. Molloy E.S., Calabrese L.H. Progressive multifocal leukoencephalopathy: A national estimate of frequency in systemic lupus erythematosus and other rheumatic diseases. Arthr Rheum 2009;б0: 3761-5.
41. Lima M.A., Hanto D.W., Curry M.P. et al. Atypical radiological presentation of progressive multifocal leukoencephalopathy following liver transplantation. J Neurovirol 2005;11:46-50.
42. Cocito D., Bergamasco B., Tavella A. et al. Multifocal motor neuropathy during treatment with infliximab. J Peripher Nerv Syst 2005;10:386-7.
43. Roos J.C., Ostor A.J. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy and the risk of JC virus infection. Arthr Rheum 2006;54:381-2.
44. Mohan N., Edwards E.T., Cupps T.R. et al. Demyelination occurring during antitumor necrosis factor alpha therapy for
inflammatory arthritides. Arthr Rheum 2001;44:2862-9.
45. Carson K.R., Focosi D., Major E.O. et al. Monoclonal antibody-associated progressive multifocal leucoencephalopathy in patients treated with rituximab, natalizumab, and efalizumab: Review from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project. Lancet Oncol 2009;10:816-24.
46. Molloy E.S., Calabrese L.H. Therapy: Targeted but not trouble-free: efalizumab and PML. Nat Rev Rheumatol 2009;5:418-9.
47. Calabrese L.H., Molloy E.S. Therapy: rituximab and PML risk-informed decisions needed! Nat Rev Rheumatol 2009;5:528-9.
48. Van Assche G., van Ranst M., Sciot R. et al. Progressive multifocal leukoencephalopa-thy after natalizumab therapy for Crohn's disease. N Eng J Med 2005;353:362-8.
49. Genain C.P., Islar J., Morgan K. et al. Notalizumab-induced immunosupression in a case of progressive multifocal leukoen-cephalopathy. Ann Neurol 2005;58(Suppl. 9):25.
50. Wachi K., Prasertsuntarasai T.,
Kishimoto M., Uramoto K. T-cell lymphopenia associated with infliximab and cyclophosphamide. Am J Med Sci 2005;330:48-51.
51. Rudick R.A., Stuart W.H.,
Calabresi P.A. et al. Natalizumab plus interferon -la for relapsing multiple sclerosis.
N Eng J Med 2006;354:911-23.
52. Yamamoto M., Takahashi H., Wakasugi
H. et al. Leukoencephalopathy during administration of etanercept for refractory rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2007;17:72-4.
53. Kobayashi K., Okamoto Y., Inoe H. et al. Leukoencephalopathy with cognitive impairment following tozilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Inter Med 2009;48:1307-9.
54. Fleischman R.M. Progressive multifocal leukoencephalopathy following rituximab treatment in a patient with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2009;60:3225-8.
55. US Food and Drug Administration.Reporting by health profes-sionals.URL:http:/www.fda.gov/medwatch/r eport/hcp.htm
56. Harris H.E. Progressive multifocal leu-coencephalopathy in a patient with systemic lupus erythematosus treated with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2008;47:224-5.
57. US Food and Drug Administration. Public health advisory: life-threatng brain infection in patients with systemic lupus erythematosus after rituxan(rituximab) treatment. URL:
http:/www.fda.gov/DrugsSafety/PublicHealth Advisories/ucm124345.htm.Updated June 18,2009.
Поступила 14.01.10
