CC BY
189
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12002
Значение и место аналога глюкагоноподобного пептида-1 лираглутида в новой парадигме лечения сахарного диабета 2-го типа
^ М.Б. Анциферов, О.М. Котешкова
ГБУЗ "Эндокринологический диспансер" Департамента здравоохранения города Москвы
Многофакторный контроль сахарного диабета включает поддержание близких к нормальным показателей гликемии, достижение индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина, снижение и контроль массы тела, улучшение профиля липидов крови и артериального давления, а также снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. С этой целью используют моно-, двух- или трехкомпонентную терапию пероральными сахароснижающими препаратами, а при отсутствии эффекта рекомендуют подключать инъекционные препараты, такие как агонисты рецепторов человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1Р) или базальный инсулин. В статье обсуждается терапевтический потенциал аГГП-1Р в лечении сахарного диабета 2-го типа, а также вопросы интенсификации сахароснижающей терапии с использованием комбинированной терапии аГПП-1Р и базальным инсулином.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, агонисты рецепторов человеческого глюкагоноподобного пептида-1, лираглутид, инсулин.
Управление гликемией у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) является одним из важнейших факторов, влияющих на риск развития поздних осложнений [1]. Однако достижение целевых параметров гликемического контроля в настоящее время не может рассматриваться в качестве единственной цели лечения СД2. На современном этапе приоритетным в лечении СД2 является достижение многофакторного контроля, что подразумевает поддержание устойчивого уровня глюкозы крови, близкого к состоянию нормогликемии, достижение индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с), снижение и контроль массы тела, улучшение профиля липидов крови и артериального давления, а также решение вопросов сердечно-сосудистой безопасности проводимой терапии с целью уменьшения частоты и выраженно-
Контактная информация: Котешкова Ольга Михайловна, [email protected]
сти поздних осложнений, снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациентов. В современных алгоритмах терапии СД2 в качестве препарата первой линии рекомендуется метформин. Однако прогрессирующий характер течения заболевания затрудняет долгосрочное управление гликемией без дополнительной интенсификации и оптимизации сахаро-снижающей терапии.
В британском исследовании UKPDS по оценке эффективности терапии больных СД2 через 3 года после установления диагноза СД2 для достижения цели лечения у 50% пациентов требовалось больше одного сахароснижающего препарата [2]. Через 9 лет после постановки диагноза примерно 75% пациентов нуждались в комбинированной терапии. С увеличением длительности течения СД2 прогрессирующе снижается функция в-клеток, ухудшается чувствительность к инсулину. Это приво-
МЕТ, ТЗД, аГПП-1Р
Повышение продукции глюкозы в печени
аГПП-1Р, иДПП-4
Нарушение/снижение инкретиновой функции
аГПП-1Р, иДПП-4
Желудок/тонкий кишечник Повышение абсорбции глюкозы
^GLT-2
Сахарный диабет 2-го типа
ТЗД, МЕТ, аГПП-1Р
аГПП-1Р
Иммунные нарушения/системное воспаление
Дисфункция нейротрансмиттеров — снижение насыщения
аГПП-1Р, ТЗД, иДПП-4, СМ, глиниды
Снижение секреции инсулина
иДПП-4, аГПП-1Р
Островковые а-клетки Повышение секреции глюкагона
МЕТ, ТЗД
Инсулинорезистентность мышечной ткани
Повышение реабсорбции глюкозы
Изменение метаболизма Толстый кишечник/биом липидов Нарушение микрофлоры;
Повышение липолиза снижение секреции ГПП-1
Рис. 1. Множественные дефекты в патофизиологии СД2. ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид-1, иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы-4, МЕТ — метформин, СМ — сульфонилмочевина, ТЗД — тиозолидиндионы, иSGLT-2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.
дит к необходимости интенсификации терапии для достижения целевых параметров контроля гликемии. В качестве фармакотерапии СД2 при неэффективности моно-, двух- или трехкомпонентной терапии пер-оральными сахароснижающими препаратами (ПССП) Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association) рекомендует инъекционные препараты, такие как агонисты рецепторов человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1Р) или базальный инсулин [3]. При этом важно помнить, что большинство пациентов с СД2 имеют избыточную массу тела или ожирение той или иной степени выражен-
ности, которые усиливают инсулинорезистентность (ИР), что затрудняет достижение целевых параметров гликемии. Интенсификация терапии путем добавления базального инсулина у 40—60% пациентов не приводит к достижению целевого уровня НЬА1с. У этой категории пациентов возможности дальнейшей интенсификации терапии ограничены и включают использование комбинации базального инсулина с аГПП-1Р или с прандиальным инсулином.
Сахарный диабет 2-го типа — хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся гипергликемией, вызванной сочетанием таких факторов, как ИР, про-Лечебное дело 2.2018
Рекомендации по ведению больных
грессирующее снижение функциональной активности в-клеток, гиперглюкагоне-мия и гиперпродукция глюкозы печенью (рис. 1) [4]. Заболевание часто сочетается с ожирением, артериальной гипертонией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также с нарушением функции почек, которые существенно повышают сердечно-сосудистый риск и увеличивают сердечно-сосудистую смертность [5]. Кроме того, многие сахароснижающие препараты могут вызывать такие нежелательные явления, как гипогликемия и увеличение массы тела, что способствует снижению приверженности пациентов лечению и в конечном счете не позволяет достигать целевых параметров гликемии [6]. Поэтому "идеальные" препараты для лечения СД2 должны не только снижать гликемию без риска гипогликемии, но и восстанавливать функцию в-клеток, уменьшать массу тела, снижать уровень липидов, улучшать профиль артериального давления и не повышать сердечно-сосудистый риск.
Глюкагоноподобный пептид-1 и его влияние на органы мишени
Одним из наиболее перспективных направлений в терапии СД2 является использование препаратов из группы инкретинов — полипептидных гормонов, вырабатываемых в стенке кишечника и стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Наиболее важными инкретинами являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. Глюкагоноподобный пептид-1 — один из наиболее сильных стимуляторов секреции инсулина. Изучение его эффектов оказало значительное влияние на разработку новых подходов к лечению СД2.
Содержание ГПП-1 в плазме крови зависит от наличия I фазы секреции инсулина и чувствительности к инсулину периферических тканей [7]. Инсулинотроп-ная активность ГПП-1 реализуется путем его взаимодействия со специфическими рецепторами семейства G-белка, распо-
ложенными на мембране в-клеток. Активация рецептора ГПП-1 запускает каскад внутриклеточных сигналов аденилатцикла-зы—цАМФ-зависимой протеинкиназы А (цАМФ — циклический аденозинмонофос-фат), за счет чего реализуются эффекты ГПП-1. В функционировании ГПП-1 и его рецепторов принимают участие и другие внутриклеточные сигнальные пути. Активность синтеза и секреции инсулина зависит от уровня гликемии — этот уникальный механизм предупреждает развитие гипогликемии [8].
В многочисленных экспериментальных работах было продемонстрировано, что ГПП-1 поддерживает определенный баланс между пролиферацией и апоптозом в-клеток. С клинической точки зрения эти данные представляют большой интерес, так как использование препаратов на основе инкретинового эффекта действительно может предотвратить развитие патологических состояний, при которых наблюдается гибель в-клеток [9].
Помимо в-клеток поджелудочной железы ГПП-1 воздействует на ряд других органов и тканей, где имеются рецепторы к нему. К органам-мишеням для ГПП-1 относятся кишечник, желудок, почки, сердце, легкие, периферическая и центральная нервная система, а-клетки поджелудочной железы. Кроме того, рецепторы к ГПП-1 обнаружены на адипоцитах и гепатоцитах, нейронах портальной вены. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что ГПП-1 способствует увеличению транспорта глюкозы в гладкомышечные клетки и инсулинозависимому поглощению глюкозы адипоцитами. За счет стимуляции рецепторов ГПП-1 в подвздошной кишке усиливается вагусная иннервация и, как следствие, снижается моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), замедляется скорость эвакуации пищи из желудка, активизируется распознание питательных веществ рецепторами насыщения непосредственно в ЖКТ. Уменьшение объема потребляемой пищи может быть связано с
Сахарный диабет 2-го типа
влиянием на сенсорные нейроны верхних отделов ЖКТ и на скорость печеночного кровотока, что приводит к снижению аппетита и более быстрому насыщению, уменьшению продукции глюкозы печенью, способствует снижению вариабельности гликемии в течение суток [10—12].
Кроме того, ГПП-1 оказывает прямое и опосредованное через центральную нервную систему регулирующее действие на пищевое поведение. Имея небольшой размер молекул, циркулирующий в крови ГПП-1 легко проникает через гематоэнцефаличе-ский барьер и поступает напрямую в нейроны. Стимуляция рецепторов ГПП-1 на уровне ядер гипоталамуса снижает аппетит, усиливает чувство насыщения, что способствует уменьшению потребления пищи. Выявлено, что ГПП-1 также может синтезироваться в стволе головного мозга [13].
Глюкагоноподобный пептид-1 оказывает влияние на глюкозозависимую супрессию глюкагона и ИР на уровне печени. Для СД2 характерна гиперглюкагонемия натощак и в постпрандиальном периоде. Секреция глюкагона напрямую зависит от концентрации глюкозы в плазме крови. При СД2 чувствительность а-клеток к глюкозе и инсулину также снижена, в результате чего они перестают отвечать уменьшением секреции глюкагона на повышение уровня гликемии. В свою очередь, парадоксальная гиперглюкагонемия приводит к увеличению высвобождения глюкозы в печени, что на фоне нарушенной секреции инсулина поддерживает гипергликемию. Глюкагоно-подобный пептид-1 оказывает глюкагоно-статическое действие, подавляя секрецию глюкагона натощак и в постпрандиальном периоде. Применение его в супрафизио-логических дозах позволяет восстановить чувствительность а-клеток к глюкозе. Механизмы, лежащие в основе глюкагоно-статических эффектов ГПП-1, пока не совсем ясны, но могут включать прямое или опосредованное ингибирование а-клеток путем стимуляции высвобождения сома-тостатина из соседних 5-клеток [14]. Все
перечисленные внепанкреатические эффекты ГПП-1 обеспечивают поддержание гомеостаза глюкозы и контроль массы тела.
В некоторых исследованиях было отмечено положительное влияние ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Установлено, что ГПП-1 вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, улучшает функцию левого желудочка и системную гемодинамику у пациентов с ишемической болезнью сердца, после острого инфаркта миокарда и при дилатационной кардиомио-патии. Благоприятные эффекты ГПП-1 могут быть опосредованы модуляцией пери-кардиальной и периваскулярной жировой ткани. Жир приобретает фенотип бурой жировой ткани со снижением выработки адипоцитокинов и ряда факторов воспаления [15—17]. В клинических исследованиях выявлено, что ГПП-1 способствует снижению уровня общего холестерина, липопро-теидов низкой плотности, значительному снижению уровня триглицеридов как натощак, так и в постпрандиальном периоде, а также повышению уровня липопротеи-дов высокой плотности [18]. Это особенно важно для больных СД2 в связи с наличием у них дислипидемии. Имеются данные о модуляции ГПП-1 иммунных реакций и факторов воспаления. Однако механизмы этого влияния до конца не изучены.
Учитывая многофакторное влияние ГПП-1 на основные механизмы гипергликемии и другие патологические изменения при СД2, а также снижение концентрации эндогенного ГПП-1 и нарушение инсули-нового ответа на физиологические концентрации ГПП-1 при СД2, использование препаратов на основе инкретинового эффекта является перспективным направлением терапии СД2 [19]. Однако терапевтический потенциал эндогенного ГПП-1 ограничен в связи с его быстрой ферментативной деградацией под действием дипеп-тидилпептидазы-4 (ДПП-4) с образованием неактивных метаболитов, в результате чего период полужизни эндогенного ГПП-1 составляет всего 60—90 с. Однако эффекты
Рекомендации по ведению больных
ГПП-1 могут быть восстановлены при введении его в концентрациях, в 4—5 раз превышающих физиологическую [7].
Препараты из группы аГПП-1Р
Агонисты рецепторов ГПП-1 — синтетические аналоги и миметики человеческого ГПП-1 — обладают резистентностью к эндопептидазам, в том числе к ДПП-4, и имитируют все основные метаболические эффекты эндогенного ГПП-1. В настоящее время доступные для клинического применения аГПП-1Р разделяют на 2 группы: аналоги эксендина-4 (эксенатид, эксена-тид длительного действия, ликсисенатид) и аналоги человеческого ГПП-1 (лираглутид, дулаглутид). Кроме того, по длительности действия аГПП-1Р условно подразделяют на препараты короткого и длительного действия.
Первым препаратом, зарегистрированным в России в 2006 г., был эксенатид (Баета, Эли Лилли). Учитывая, что период полувыведения препарата составляет 2 ч, он вводится 2 раза в сутки по 10 мкг.
С 2014 г. в России используется препарат ликсисенатид (Ликсумия, Санофи-Авен-тис) с периодом полувыведения 3 ч, который вводится 1 раз в сутки в дозе 20 мкг.
К аГПП-1Р длительного действия относится зарегистрированный в России в 2017 г. эксенатид пролонгированного действия (Баета лонг, АстраЗенека), в котором действующее вещество инкапсулировано в биологически деградирующие микросферы, что позволяет снизить частоту введения до 1 раза в неделю (в дозе 2 мг). Ограничением к использованию препаратов на основе эксендина-4 является их недостаточно высокая гомологичность нативному пептиду, в результате чего к препаратам часто вырабатываются антитела, и у некоторых больных может отмечаться снижение терапевтического эффекта.
Лираглутид (Виктоза, Ново Нордиск) зарегистрирован в России в 2010 г. Период полувыведения составляет приблизительно
13 ч, вводится 1 раз в сутки (в дозе 1,2 или 1,8 мг) независимо от приема пищи.
Дулаглутид (Трулисити, Эли Лилли) зарегистрирован в России в 2016 г. Период полувыведения препарата составляет примерно 5 дней, что позволяет вводить его 1 раз в неделю в дозе 1,5 мг.
Эффективность терапии лираглутидом по данным рандомизированных исследований и реальной клинической практики
Согласно рекомендациям, лираглутид может использоваться на любом этапе лечения СД2 в виде монотерапии, а также в составе комбинированной терапии с одним или несколькими ПССП или с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне предшествующей терапии.
Лираглутид — первый аналог человеческого ГПП-1, предполагающий введение 1 раз в день, последовательность и аминокислотный состав которого на 97% гомологичны человеческому ГПП-1. Как и эндогенный ГПП-1, лираглутид стимулирует секрецию инсулина 0-клетками и подавляет секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы только при высоком уровне глюкозы в крови. Благодаря глю-козозависимому действию терапия лира-глутидом ассоциируется с низкой частотой гипогликемий.
Эффективность и безопасность лира-глутида в сравнении с плацебо и другими сахароснижающими препаратами при СД2 изучались в крупномасштабной программе международных рандомизированных двой ных слепых плацебоконтролируемых клинических исследований LEAD с участием 4,5 тыс. больных СД2, из которых 2,7 тыс. человек получали лираглутид.
Согласно результатам программы LEAD, лираглутид эффективнее других неинсули-новых сахароснижающих препаратов снижает уровень HbA1c, а выраженность саха-роснижающего эффекта зависит от дозы: в исследовании LEAD-3 среднее снижение
Сахарный диабет 2-го типа
уровня HbAlc за 52 нед при использовании лираглутида в дозе 1,8 мг в виде монотерапии составило 1,6% по сравнению с исходным значением, что превосходило эффект монотерапии препаратом сульфонилмоче-вины (8 мг/сут) [20].
Данные отдельных клинических исследований и систематических обзоров свидетельствуют о том, что лираглутид обеспечивает лучший контроль гликемии, чем аГПП-1Р короткого действия, а также превосходит по эффективности другие препараты этого класса в снижении массы тела [21, 22]. В фармакодинамических исследованиях лираглутида у пациентов с СД2 показано восстановление I фазы и улучшение II фазы секреции инсулина, а также максимальной секреторной активности ß-клеток на фоне применения аГПП-1Р. Позднее способность лираглутида улучшать функцию ß-клеток была подтверждена и в клинических исследованиях III фазы [20].
Ретроспективный анализ результатов клинических исследований (n = 1530) позволил выявить предикторы наибольшей терапевтической эффективности лираглутида у больных СД2. При анализе данных пациентов, достигших комбинированного критерия эффективности (достижение уровня HbA1c <7,0% без увеличения массы тела и гипогликемии), было выявлено, что [23]:
• в среднем 34% пациентов, использовавших лираглутид в дозе 1,8 мг, достигли указанного комбинированного критерия эффективности;
• при исходном уровне HbA1c <8,5% этот комбинированный показатель был достигнут у 46% пациентов, тогда как при исходном уровне HbA1c >8,5% — у 19% пациентов (p < 0,0001);
• количество лиц, у которых была достигнута комбинированная конечная точка, было большим среди пациентов, получавших до инициации терапии лираглу-тидом один ПССП или диетотерапию, в сравнении с пациентами, ранее получавшими комбинированную сахароснижаю-щую терапию (56 против 36%; p < 0,0001);
• среди пациентов с исходным уровнем HbA1c <8,5%, применявших один са-хароснижающий препарат или диетотерапию, эффективность терапии была выше у лиц с длительностью заболевания <4,9 года, чем при длительности анамнеза >5 лет (74 против 49%; p = 0,013).
Особый интерес представляет комбинация лираглутида и инсулина продленного действия, поскольку наиболее частыми побочными эффектами инсулинотерапии являются гипогликемия и увеличение массы тела. По данным клинических исследований, добавление лираглутида к аналогу инсулина сверхдлительного действия деглу-дек (Тресиба, Ново Нордиск) приводит к клинически значимому снижению уровня HbA1c (в среднем на 0,74% против 0,39%) и снижению массы (в среднем —2,8 кг против +0,9 кг) в сравнении с вариантом интенсификации базальной инсулинотерапии путем добавления 1 инъекции прандиального инсулина в день. Число подтвержденных гипогликемических эпизодов, в том числе ночных, было значительно меньше в группе лираглутида (p < 0,0001) [24].
Еще в одном 26-недельном исследовании сравнивали добавление лираглути-да или плацебо у пациентов, получавших базальный инсулин (с метформином или без него). Было отмечено более значимое снижение уровня HbA1c и уменьшение массы тела на фоне использования лира-глутида (p < 0,0001) [25]. Частота гипогликемии была сопоставима между группами (p = 0,04).
В исследовании ELEGANT добавление лираглутида к любому режиму инсулиноте-рапии (помповой терапии, базис-болюсно-му режиму, режиму базал+, терапии двухфазными инсулинами) в течение 26 нед приводило к достоверному снижению уровня HbA1c и уменьшению массы тела (p < 0,001). При этом частота гипогликемии была идентичной при использовании обоих режимов терапии. В 52-недельной продленной фазе исследования было отмечено дополнительное снижение уровня HbA1c и
Рекомендации по ведению больных
HbAlc <7,|
HbAlc <7,0% без гипогликемии
HbAlc <7,0% без гипогликемии и увеличения массы тела
■ Лираглутид Инсулин
Рис. 2. Эффективность интенсификации терапии при помощи лираглутида в сравнении с инсулином: * p = 0,804; ** p = 0,016; *** p < 0,001. (Из [29], с изменениями.)
уменьшение массы тела на фоне использования лираглутида [26, 27].
Аналогичные результаты были получены и в 36-недельном исследовании, проведенном в Японии, в котором лираглутид (в сравнении с плацебо) также добавляли к инсулинотерапии [28].
Интересные данные представлены в китайском исследовании, в котором пациентам с СД2, не достигшим цели лечения на фоне использования инсулина, проводили интенсификацию терапии путем добавления лираглутида или увеличения дозы инсулина. При этом у пациентов, инициирующих терапию лираглутидом, дозу инсулина снижали до 30% от исходной. В конце исследования в обеих группах отмечалось значимое снижение уровня HbAlc (в среднем на 1,9 против 1,7%; p > 0,05). Однако доля пациентов, достигших конечной трехком-понентной точки (HbA1c <7%, отсутствие увеличения массы тела и гипогликемии), была значительно больше в группе лираглу-тида (67 против 19%; p < 0,001) (рис. 2) [29]. Добавление лираглутида способствовало снижению массы тела (в среднем на 5,62 кг; p < 0,01), уменьшению объема талии (на 5,70 см; p < 0,01), снижению индекса массы тела (на 1,93 кг/м2; p < 0,01), суточной дозы инсулина (на 66%) и других сахаро-снижающих препаратов к 12-й неделе тера-
пии. Кроме того, интенсификация терапии при помощи лираглутида способствовала снижению частоты гипогликемии, включая эпизоды легкой гипогликемии, которые чаще встречались в группе инсулина (p = 0,033) [29]. Побочные эффекты со стороны ЖКТ были кратковременными и не приводили к отмене лираглутида.
Представляют интерес данные рандомизированного двойного слепого плаце-боконтролируемого исследования, в котором оценивали эффективность добавления лираглутида к терапии у больных СД2, не достигших адекватного контроля (уровень HbA1c 7,5—11,0%) на фоне проведения предшествующей инсулинотерапии: 48% пациентов получали предварительно смешанный инсулин, 48% пациентов находились на базис-болюсном режиме и 4% — на концентрированном (U-500) инсулине; у всех пациентов отмечалась высокая потребность в инсулине (доза 1,5 ЕД/кг/сут). Через 6 мес после добавления к инсулино-терапии лираглутида в дозе 1,8 мг/сут наблюдалось улучшение гликемического контроля (средний уровень HbA1c снизился на 1,1%; р < 0,001), тогда как в контрольной группе (с добавлением плацебо) этот показатель не изменился. В целом количество эпизодов гипогликемии было сопоставимо между группами (p = 0,11). Кроме того, до-
Сахарный диабет 2-го типа
бавление лираглутида способствовало снижению массы тела (p = 0,02), индекса массы тела (p = 0,01) и массы жировой ткани в печени и подкожно-жировой клетчатке (p = 0,0006 и p = 0,01 соответственно), а также сопровождалось улучшением секреции инсулина, несмотря на длительный анамнез СД2 (в среднем 16 лет). При этом суточная доза инсулина в группе лираглу-тида снизилась на 11,5% (p = 0,20) [30].
Аналогично, еще в одном исследовании у пациентов с СД2 и ожирением с высокой потребностью в инсулине (средняя суточная доза 192 ЕД) добавление к проводимой терапии лираглутида способствовало клинически значимому снижению уровня HbA1c (в среднем на 1,4% при исходном среднем показателе 8,5%), одновременному уменьшению дозы инсулина на 28%, снижению массы тела (в среднем на 5 кг при среднем показателе 136 кг) без увеличения риска гипогликемии в течение 12 нед наблюдения [31].
В последнее 10-летие при регистрации новых препаратов для лечения СД большое внимание уделяется вопросам долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности. В исследовании LEADER (n = 9340; медиана наблюдения 3,8 года) в группе пациентов, получавших лираглутид, было отмечено достоверное снижение сердечнососудистой смертности (на 22%; относительный риск 0,78; 95% доверительный интервал 0,66—0,93; р = 0,007), а также смерти от любых причин (на 15%; относительный риск 0,85; 95% доверительный интервал 0,74-0,97; р = 0,02) [18, 32]. Отмечена тенденция к снижению риска нефатальных инфарктов и инсультов. Аналогичные результаты были получены в отношении госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе лираглутида в сравнении с плацебо.
В 2016 г. были получены новые данные по кардиопротекции, которые помогут объяснить кардиоваскулярные эффекты лираглутида. На фоне терапии лираглути-дом в 3 раза чаще наблюдалось увеличе-
ние фракции выброса левого желудочка у пациентов с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и снижение риска развития феномена no-reflow при проведении коронарной ангиопластики. Было отмечено, что применение лираглутида способствует уменьшению зоны инфаркта, снижению выраженности оксидативного стресса в зоне повреждения, сохранению сократительной способности ишемизиро-ванного миокарда, препятствуя формированию фиброза [33—36].
Отсутствие клинически значимого влияния нарушения функции почек на фарма-кокинетику лираглутида, сохранение са-хароснижающего эффекта препарата при лечении СД2 у лиц с почечной недостаточностью, а также отсутствие отрицательного влияния лираглутида на функцию почек у больных СД2 послужили основанием для включения лираглутида в перечень препаратов, рекомендованных для лечения СД2 у пациентов с почечной недостаточностью (за исключением терминальной стадии почечной недостаточности — клиренс креатинина <15 мл/мин). Хотя продемонстрированные в экспериментальных моделях патологии почек нефропротективные свойства лираглутида продолжают обсуждать, в дополнительном анализе данных исследования LEADER уже была установлена безопасность добавления лираглутида к терапии СД2, а также выявлено снижение риска развития и прогрессирования неф-ропатии у больных СД2 [37].
Результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований и данные реальной клинической практики продемонстрировали хороший профиль безопасности и переносимости лираглутида. Наиболее частыми побочными эффектами на фоне применения препарата являются рвота, тошнота и диарея. Обычно они возникают в начале использования, как правило, слабо выражены и имеют транзи-торный характер. Опасения в отношении повышения риска развития панкреатита, рака поджелудочной железы и рака щито-
Рекомендации по ведению больных
видной железы на фоне терапии аГПП-1Р не получили подтверждения [38—40]. Тем не менее всем пациентам с хроническим или острым панкреатитом в анамнезе рекомендуют назначать препараты аГПП-1Р с осторожностью. Кроме того, согласно инструкции по медицинскому применению препарата Виктоза, у пациентов с заболеваниями щитовидной железы также требуется осторожность при его использовании. Благодаря высокой гомологичности лира-глутида нативному ГПП-1 риск образования антител к нему достаточно низкий [41].
Заключение
Современная стратегия лечения СД2 включает дифференцированный выбор са-хароснижающей терапии с учетом индивидуальных данных пациента, особенностей патогенеза и течения самого заболевания, механизма действия и фармакологического профиля препаратов. Имеющийся в настоящее время арсенал сахароснижающих препаратов позволяет достигать индивидуальных целевых параметров гликемии и длительное время поддерживать оптимальный контроль у большого числа пациентов при хорошем профиле переносимости и приемлемой безопасности терапии. Некоторые современные сахароснижающие средства обладают также рядом дополнительных благоприятных эффектов. Агонисты рецепторов ГПП-1 помимо основного глюкозозависимого сахаросни-жающего действия оказывают влияние на многие органы-мишени и ткани-мишени.
Использование лираглутида в комплексной терапии СД2 способствует значимому улучшению контроля гликемии и снижению массы тела. В настоящее время лира-глутид — единственный препарат из группы аГПП-1Р с доказанным снижением сердечно-сосудистых рисков у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском. Применение лираглутида позволяет максимально реализовать принципы многофакторного подхода в терапии СД2, улучшить долгосрочный контроль заболевания и, возможно, увеличить продолжительность жизни у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском.
Финансирование работы и конфликт интересов. Обзор подготовлен по инициативе авторов. Все авторы участвовали в подготовке, критическом пересмотре и утверждении окончательного варианта рукописи. Материал опубликован при финансовой поддержке компании Ново Нордиск; компания не оказывала влияние на выбор исследований, анализ и интерпретацию данных. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Благодарности. Авторы выражают благодарность за помощь в написании медицинского текста Алексеевой Яне Геннадиевне (ООО "Ново Нордиск").
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Role of GLP-1 Analogue Liraglutide in the Treatment of Type 2 Diabetes M.B. Antsiferov and O.M. Koteshkova
Multifactor control of diabetes includes maintaining optimal glycemic parameters, achieving individual target level of glycated hemoglobin, reducing and monitoring body weight, improving lipid profile and blood pressure level and reducing the risk of cardiovascular diseases. For this purpose mono-, dual or triple therapy with oral hypoglycemic agents is used. If it is not effective glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists or basal insulin are added. The authors discuss therapeutic potential of GLP-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes, as well as intensification of hypoglycemic therapy using GLP-1 receptor agonists and basal insulin. Key words: type 2 diabetes, GLP-1 receptor agonists, liraglutide, insulin.
