CC BY
19
ЗНАЧЕНИЕ БЕТА-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ АРТЕРИЙ КОНЕЧНОСТИ ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО ОХЛАЖДЕНИЯ
Мирюк М.Н
Институт медико-биологических проблем РАН, г. Москва
Аннотация. После однократного охлаждения возрастает депрессорное действие новодрина на артериальные сосуды конечности исключительно за счет увеличения количества активных (Рм) бета-2-адренорецепторов сосудов на 25%, при неизменной чувствительности (1/К) бета-2-адренорецепторов.
Ключевые слова: адаптация, холод, новодрин, артерии конечности, кролик.
Актуальность исследования. Холод - один из главных экологических факторов Крайнего Севера [1, 2], к которому приходится адаптироваться организму человека и его сердечно-сосудистой системе. Низкие температуры в сочетании с высокой скоростью ветра воздействуют на открытые участки поверхности тела и на обширную сосудистую и рецепторную область легких. Холодовая адаптация снижает коэффициент полезного действия (КПД) работы сердца в результате повышенного расхода энергии на сокращение. Снижается КПД сокращения сердца. В то же время чувствительность тканевого метаболизма к калоригенному действию норадреналина по мере адаптации к холоду повышается [4, 5].
Производственная деятельность человека в полярных регионах сопровождается высоким производственным травматизмом и заболеваемостью. Например, штат Аляска (ОШЛ) занимает 1 место среди всех остальных штатов по числу смертей, травм и заболеваемости. Аналогичные данные приводят в статье P.Schitzer и T.Bender [8]: смертность от травм на Аляске в 5 раз превышает средний уровень по Америке. При этом основное место в списке занимают профессии, в которых широко используются вахтовые формы организации производства (лесорубы, рыбаки, шахтеры, нефтяники). Экспериментальная акклиматизация крыс к холоду приводит к повышению калоригенного действия норадреналина и особенно изадрина, а также к снижению эффекта адреналина [6]. Адреномиметик ^иэопропилнорадреналин с избирательным действием на бета-адренорецепторы /изопротеренол, изадрин, новодрин/ также обладает характерными особенностями калоригенного действия [6, 7]. По величине оно сопоставимо с эффектами адреналина и норадреналина, несколько слабее чем у норадреналина, замещает терморегуляторный прирост метаболизма, но, так же как и действие норадреналина, может потенцироваться холодовой акклиматизацией. Блокаторы бета-адренорецепторов пропранолол, протеренол, дихлоризопротеренол угнетают калоригенные эффекты катехоламинов; блокаторы альфа-адренорецепторов не тормозят калоригенного действия норадреналина и изадрина, в ряде случаев даже усиливают норадреналин-зависимый термогенез, но некоторые из них, эрготамин, дибензилин и фентоламин способны ослабить действие норадреналина и адреналина.
Методы исследования. Проведены исследования на кроликах самцах. Контрольную группу составили кролики, содержавшихся при температуре окружающей среды. Холодовое воздействие проводилось по 6 часов в охлаждающей камере. Исследовали сосудистую ответную реакцию препарата кожно-мышечной области задней конечности при перфузии кровью этого же животного с помощью насоса постоянной производительности. Новодрин (миметик в2-адренорецепторов) в восьми дозах вводили внутриартериально перед входом насоса, изменения перфузионного давления регистрировали электроманометрами и записывали через АЦП в компьютер. Для описания взаимодействия медиатора со специфическим рецептором использовалась теория Кларка и Ариенса, которая основывается на том, что величина эффекта пропорциональна количеству комплексов рецептор-медиатор. Максимальный эффект имеет место при оккупации всех рецепторов. Для анализа ответной реакции сосудистых регионов нами использован графический способ определения параметров взаимодействия медиатор рецептор в двойных обратных координатах Лайниувера-Берка [3].
Результаты исследования. В данном разделе представлены данные изменения реактивности бета-2-адренорецепторов у животных контрольной группы и у животных после однократного охлаждения. Изменения величин перфузионного давления на каждую из восьми доз новодрина у животных после однократного охлаждения сравнивали с соответствующими дозами в контрольной группе (рис.1). Полученные данные обрабатывались статистически по программам на компьютере. В результате определялась средняя арифметическая (ЭД -снижение перфузионного давления на данную дозу новодрина, средняя ошибка средней арифметической (+^), среднее квадратическое отклонение ^), доверительный интервал величин изменения перфузионного давления при уровне значимости P<0,05.
О
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
-50
0.3Y 0.4Y 0.5Y 0.6Y 0.7Y 0.8Y 1Y 1.4Y
г+т------------гН--------------гН---------------rh--------------rh--------------rh--------------rh--------------H
-14
-17
-19
-24 -24
□ КОНТРОЛЬ-КОНЕЧНОСТЬ-НОВОДРИН
□ 1-ДЕНЬ
-30
-27
-29
-34
-31
-37
-34
-39
-36
-42
-47
Рис.1 Средние величины снижения перфузионного давления артериального русла задней конечности на новодрин в контрольной группе и после однократного охлаждения (1-ДЕНЬ)
При дозе новодрина 0.3 мкг.кг после однократного охлаждения перфузионное давление снизилось на 17,12 мм.рт.ст., в контрольной группе на 14,12 мм.рт.ст. (P<0.01). При дозе новодрина 0.4 мкг.кг после однократного охлаждения перфузионное давление снизилось на 24,08 мм.рт.ст., а в контрольной группе на 19,04 мм.рт.ст. (P<0.01). При дозе новодрина 0.5 мкг.кг после однократного охлаждения перфузионное давление снизилось на 30,08 мм.рт.ст., в контрольной группе на 24,08 мм.рт.ст. (P<0.05). При дозе новодрина 0.6 мкг.кг после однократного охлаждения перфузионное давление снизилось на 34,08 мм.рт.ст., в контрольной группе на 27,08 мм.рт.ст. (P<0.01).
Контрольную группу составили кролики, у которых в остром опыте при перфузии резистографом постоянным объ±мом крови изолированной задней конечности определяли на сколько мм.рт.ст. снижается перфузионное давление после введения перед входом резистографа 8 возрастающих доз новодрина.
Для количественной характеристики взаимодействия новодрина с бета-адренорецепторами артериальных сосудов полученные данные "доза-эффект" откладывались в двойных обратных координатах., представлен график изменения перфузионного давления в двойных обратных координатах (рис.2) на 8 доз новодрина. Для его построения по оси абсцисс из центра откладываются цифры (1/(D*D)) единица деленная на дозу в квадрате), где (D) величина дозы (мкг.кг), введенного вещества. Поэтому, чем ближе к центру, тем больше доза препарата- на графике дозы указаны в скобках от центра (1.4)-(1.0)-(0.8)-(0.7)-(0.6)-(0.5)-(0.4) (мкг.кг). Через полученные 8 точек доза-эффект, взятых в обратных величинах, математическим методом наименьших двойных квадратов проведена прямая линия и экстраполирована до пересечения ее с осью абсцисс. Величина при пересечении с осью ординат показывает теоретическую величину предполагаемой максимально возможной депрессорной реакции перфузионного давления при 100% возбуждении всех бета-2-адренорецепторов. Эта величина характеризует количество активных бета-2-адренорецепторов и обозначается (1/Pm), в контрольной группе (N) на новодрин 1/Рм=0.025 (рис. 2), что соответствует величине перфузионного давления Рм=-40+-1.1 мм.рт.ст.. Таким образом, теоретически, новодрин в максимально возможной дозе, возбуждая 100% бета-2-адренорецепторов, может снизить перфузионное давление на -40 мм.рт.ст. Вторая теоретическая величина, которую получаем (рис.2) при экстраполяции и пересечении с осью абсцисс, характеризует чувствительность взаимодействия медиатора с рецептором и обозначается как (1/K*K), 1/R*K= 6. Это значит, что теоретически чувствительность взаимодействия новодрина с бета-адренорецепторами артериальных сосудов можно охарактеризовать как 1/R*K=6, отсюда 1/К= 2.45+-0.15, [К=0.408 мкг.кг -это доза новодрина, вызывающая 50% максимально возможного (Рм=-40 мм.рт.ст.) депрессорного эффекта].
...1......
(Доза)2
6 4 2 / О / //^ \4 \ 6 \ 3 ю/ 12 14
1/К2 (1.4) (1) (О.В) (0.7) (0.6) (0.5) (0.4) (0.3) (мкг.кг) 1/Д2
Рис.2 Снижение перфузионного давления артериального русла задней конечности кролика на новодрин в двойных обратных координатах в контрольной группе (Ы) и после после однократного охлаждения
У животных после однократного охлаждения (OXC) введение восьми возрастающих доз новодрина вызывало, как и в контрольной группе, снижение перфузионного давления. Сравнение средних величин снижения перфузионного давления в контрольной группе и после однократного охлаждения показало, что после охлаждения депрессорная реакция на все соответствующие дозы новодрина была достоверно больше (Р<0.05).
Таким образом после однократного охлаждения депрессорная реакция на все дозы новодрина увеличилась на 21%-30% по сравнению с соответствующими дозами контрольной группы, что говорит об увеличении бета-2-адренореактивности артериальных сосудов после однократного охлаждения.
Для выяснения механизмов изменения бета-2-адренореактивности артериальных сосудов кролика после однократной холодовой экспозиции к новодрину и количественной оценки взаимодействия медиатор-рецептор представлен график изменения перфузионного давления в двойных обратных координатах . Как видно прямая, отражающая животных после однократного охлаждения (OXC), пересекает ось ординат при 1/Рм=0.02, что соответствует Рм=-50+-2 мм.рт.ст. Эта цифра характеризует количество активных бета-2-адренорецепторов. Таким образом, количество активных бета-2-адренорецепторов после однократного охлаждения увеличилось с Рм=-40 мм.рт.ст.в контроле до Рм=-50 мм.рт.ст. после (OXC) (?<0.05), то есть количество активных b2-адренорецепторов увеличилось на 25% по сравнению с контрольной группой.
Для характеристики чувствительности взаимодействия новодрина с b2-адренорецепторами прямая, характеризующая группу животных после однократного охлаждения (OXC), была экстраполирована до пересечения с осью абсцисс, что позволило получить параметр 1/К*К=6 (1/К=2.45), который характеризует чувствительность взаимодействия новодрина с бета-адренорецепторами и который не отличался от контрольной группы.
Обсуждение результатов и выводы. Проведенные исследования показали, что после однократного охлаждения возрастает депрессорное действие новодрина на артериальные сосуды исключительно за счет увеличения количества активных (Рм) бета-2-адренорецепторов сосудов на 25%, при неизменной чувствительности (1/К) бета-2-адренорецепторов.
Литература
1. Агаджанян Н.А., Петрова П.Г. Человек в условиях Севера. - М.:<КРУК>, 1996.- 208 с.
2. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации. Новосибирск:Наука, 1980. - 192 с.
3. Манухин Б.Н. Физиология адренорецепторов. М.,1968. - 234 с.
4. Пастухов Ю. Ф. ^Адренергические механизмы холодовой адаптации.// В кн.: Физиологические исследования адаптаций к природным факторам высоких широт. Владивосток, 1974, С 39 - 53.
5. Пастухов Ю.Ф. Действие адренергических веществ при экспериментальной и природной адаптации к холоду// В кн.: Процессы адаптации и биологически активные вещества. Владивосток, 1976. С.126 - 136.
6. Пастухов Ю.Ф. Некоторые особенности длительной и ускоренной адаптации к холоду// Тр. СевероВосточного комплексн. ин-та. Дальневост. центра АН СССР// Магадан, 1971, вып. 42, С.110 - 138.
7. Пастухов Ю.Ф., Хаскин В.В. Адренергический контроль термогенеза при экспериментальной адаптации животных к холоду// Успехи физиологических наук, 1979, т. 10, N 3. С.121 - 144.
8. Schitzer P. and Bender T. Traumatic occupational fatalities. Circumolar Health 90. Whitehorse, 1990, p.722-726.
9. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2010г.
10. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2009г.
11. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2008г.
12. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2007г.
13. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2006г.
14. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2005г.
15. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2004г.
16. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2003г.
17. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2002г.
18. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2001г.
19. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 1999г.
