CC BY
78
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ, ПРОДУЦИРУЮЩИЕ ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ ^^ЛОИИ^<^ТГИ1\/1У^.П1/^^^КЭЩ1^1^ ФАКТОР
М.Г. Матяш1, Т.Ю. Хричкова2, В.А. Шаталова1, В.Е. Гольдберг1
ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»1 ГУ «НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН»2
Как известно, продуцентами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г -КСФ) в организме являются моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. Г -КСФ образуется главным образом в костном мозге, но в пренатальном и раннем неонатальном периоде - также в печени и селезенке [6]. Уровень Г-КСФ в физиологических условиях у здоровых людей низок - менее 30 пг/мл [17], он может значительно колебаться при различных патологических состояниях, связанных с потребностью в большем количестве нейтрофилов.
Однако отмечено, что при СПИДе, грибковых и повторных бактериальных инфекциях уровень Г-КСФ неадекватно низок [11]. Это связывают с угнетающим действием медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухолей (ФНО) и интерлейкин-1альфа, уровень которых, как правило, повышается при повторных инфекциях [3]. Эти же медиаторы участвуют в регуляции уровня Г-КСФ в физиологических условиях, предотвращая гиперпродукцию гранулоцитов [5].
Паранеопластические лейкемоидные реакции являются редкими состояниями у онкологических пациентов [26]. Возможность их развития была известна давно [1, 2], однако только в последние годы получены данные о том, что в редких случаях опухолевые клетки могут продуцировать выработку Г-КСФ. Так, в изученной нами литературе встретилось около ста сообщений о злокачественных опухолях, продуцирующих Г-КСФ, в частности: мелкоклеточном раке пищевода [25], первичной серозной карциноме брюшины [16], раке желчного пузыря [8], уротелиальной карциноме почечной лоханки [32], недифференцированной саркоме легкого [10], мезентериальной липо-саркоме [19] и т.д. Секретирующие Г-КСФ клетки были идентифицированы при иммуногистохимическом исследовании с помощью анти-Г -КСФ антител [8, 32].
Содержание лейкоцитов в периферической крови и уровень сывороточного Г-КСФ при Г-КСФ-про-дуцирующих опухолях могут достигать значительных величин. Так, количество лейкоцитов у пациента с раком желчного пузыря до удаления опухоли было 51,5 • • 109/л, при этом 89 % составляли гранулоциты, а определяемый уровень Г-КСФ - 80 пг/мл [8]. М. ТасЫЪаиа й а1. описали случай метастатического
рака мочевого пузыря, продуцирующего Г -КСФ, сопровождающийся лейкоцитозом до 94,9 • •109/л и уровнем сывороточного Г -КСФ, равным 103 пг/мл. Значительная экспрессия рецепторов Г -КСФ в культуре клеток зарегистрирована методом ПЦР, при этом уровень Г-КСФ в клеточной культуре достигал 5560 пг/мл. Кроме того, было установлено, что рецепторы, присутствующие на опухолевых клетках, являются высокоаффинными. Продукция Г-КСФ клетками рака мочевого пузыря, таким образом, усиливает их аутокринный рост. Авторы рекомендуют проявлять повышенное внимание к клиническому использованию Г-КСФ у пациентов с диагнозом рака мочевого пузыря [31].
B. Schniewind et al. представили сообщение о наблюдавшемся случае весьма агрессивного течения метастатической меланомы, когда у пациента уровень лейкоцитов достигал 200х109/л, а сывороточного Г-КСФ был повышен до 780 пг/мл [26]. Радиоизотоп-ное сканирование гранулоцитов с 99mTc, основанное на NCA90/95, выявило реактивное расширение костного мозга, спленомегалию и гранулоцитарную инфильтрацию самой опухоли. При исследовании in vitro опухолевых клеток, забранных из метастатических аксиллярных лимфоузлов, выявлено, что они продуцируют Г -КСФ в огромном количестве. На основании проведенных исследований авторы заключают, что паракринные эффекты секреции Г-КСФ и пара-неопластические лейкемоидные реакции могут про-мотировать фенотип агрессивной меланомы.
Наиболее часто продукция Г-КСФ злокачественными клетками встречается, судя по данным литературы, при раке легкого, раке мочевого пузыря, раке желчного пузыря и раке щитовидной железы. Некоторые продуцирующие Г-КСФ опухоли являются весьма редкими по морфологии и локализации. Так, в англоязычной литературе описано 5 случаев продуцирующей Г-КСФ фиброзной гистиоцитомы тонкой кишки, являющейся крайне редкой злокачественной опухолью [34]. Встречается данный эффект и при гематологических заболеваниях, например, при лимфогранулематозе [28], неходжкинских лимфомах [24, 30], миеломе [13, 14, 35], а также при мягкотканых саркомах, таких как ангиосаркома кожи [21] и эпителио-
Злокачественные опухоли, продуцирующие гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
---------------------------------------------------------------------------------------- 69
идная саркома [29], при мезотелиомах плевры [23, 36], брюшины [12] и перикарда [7], но чаще всего при раках различной локализации.
В некоторых случаях опухолевые клетки наряду с Г-КСФ могут продуцировать и другие цитокины. Так, описан случай рака щитовидной железы, продуцирующего два гемопоэтических фактора: гранулоци-тарный (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) [18]. В некоторых случаях опухоль может продуцировать Г-КСФ совместно с итерлейкином-6 (ИЛ-6), как это описано для рака легкого [9], рака шейки матки [15] и децидуальной мезотелиомы брюшины [12]. Описан случай распространенного рака желудка (низкодифференцированная аденокарцинома) с карциноматозом брюшины и значительным лейкоцитозом [4]. При обследовании было установлено, что опухолевые клетки продуцируют Г-КСФ, ГМ-КСФ и ИЛ-6. Хромосомный анализ показал наличие дипло-идии и тетраплоидии. Концентрация Г-КСФ в супернатантной культуре имела экстраординарно высокий уровень Г-КСФ.
Установлено, что антагонисты ИЛ-1-рецепторов ингибируют продукцию гранулоцитарного КСФ и ИЛ-6 приблизительно в 90 % клеточных линий рака легкого человека, продуцирующих Г-КСФ. Схожие результаты получены при использовании гидрокортизона, который подавляет экспрессию гена ИЛ-1. На основании полученных данных авторы делают вывод о том, что КСФ-продуцирующие опухоли могут быть охарактеризованы через продукцию ими ИЛ-1, экспрессию ИЛ-1 рецепторов и зависимую от ИЛ-1 чрезмерную продукцию Г-КСФ и ИЛ-6 [33].
Описан случай рака легкого, продуцирующего целый ряд цитокинов: Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-8, уровень которых был значительно повышен в сыворотке крови [27]. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови составляло 34х109/л и 668х109/л соответственно, а уровень сывороточного Г-КСФ - 141 пг/мл. Г истологически был верифицирован недифференцированный крупноклеточный рак со временем удвоения 19 ч. Цитогенетический мета-фазный анализ выявлял анеуплоидию со многими структурными аномалиями.
Показано, что опухоль, продуцирующая как минимум 3 цитокина, имеет значимо худший прогноз для пациента [22]. На модели клеточных линий плоскоклеточных раков головы и шеи установлена важная роль в прогнозе заболевания продукции клетками опухоли ангиогенных цитокинов УБвР и РБвР-ЛВ, при этом дополнительная секреция Г-КСФ или ГМ-
КСФ может внести значительный вклад в ухудшение прогноза у больных с такими опухолями.
Таким образом, представленный обзор литературы свидетельствует, что Г-КСФ-продуцирующие опухоли, как правило, имеют весьма агрессивное течение и отличаются неблагоприятным прогнозом, что следует учитывать при планировании специального лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1980. 266 с.
2. Файнштейн Ф.Э., Козинец Г.И., Бахрамов С.М., Хохлова М.П. Болезни системы крови. Ташкент: Медицина, 1987. 671 с.
3. Asano S. Human granulocyte colony-stimulating factor: its basic aspects and clinical applications // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1991. Vol. 13. P. 400-413.
4. Baba M., Hasegawa H., Nakayabu M. et al. Establishment and characteristics of gastric cancer cell line (HuGC-OOHIRA) producing high levels of G-CSF, GM-CSF, and IL-6: the presence of autocrine growth control by G-CSF // Am. J. Hematol. 1995. Vol. 49, № 3. P. 207-215.
5. Broxmeyer H.E., Williams D.E., Lu L. et al. The suppressive influences of human tumor necrosis factors on bone marrow hematopoietic progenitor cells from normal donors and patients with leukemia: synergism of tumor necrosis factor and interferongamma // J. Immunol. 1986. Vol. 136. P. 4487-4495.
6. Cairo M.S. Review of G-CSF and GM-CSF. Effects on neonatal neutrophil kinetics // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1989. Vol. 11. P. 238-244.
7. Horio H., Nomori H., Morinaga S. et al. Granulocyte colony-stimulating factor-producing primary pericardial mesothelioma // Hum. Pathol. 1999. Vol. 30, № 6. P. 718-720.
8. Ikeda T., Ohgaki K., Miura M. et al. Granulocyte-colony stimulating factor-producing gallbladder cancer without recurrence more than 2 years after resection: report of a case // Surg. Today. 2005. Vol. 35, № 7. P. 590-593.
9. Inoue M., Minami M., Fujii Y. et al. Granulocyte colony-stimulating factor and interleukin-6-producing lung cancer cell line, LCAM // J. Surg. Oncol. 1997. Vol. 64, № 4. P. 347-350.
10. Jardin F., Vasse M., Debled M. et al. Intense paraneoplastic neutrophilic leukemoid reaction related to a G-CSF-secreting lung sarcoma // Am. J. Hematol. 2005. Vol. 80, № 3. P. 243-245.
11. Kawakami M., Tsutsumi H., Kumakawa T. et al. Serum granulocyte colony- stimulating factor in patients with repeated infections // Am. J. Hematol. 1992. Vol. 41. P. 190-193.
12. Kimura N., Ogasawara T., Asonuma S. et al. Granulocyte-colony stimulating factor- and interleukin 6-producing diffuse decided peritoneal mesothelioma // Mod. Pathol. 2005. Vol. 18, № 3. P. 446-450.
13. Kohmura K., Miyakawa Y, Kameyama K. et al. Granulocyte colony stimulating factor-producing multiple myeloma associated with neutrophilia // Leuk. Lymphoma. 2004. Vol. 45, № 7. P. 1475-1479.
14. Kusaba N., Yoshida H., Ohkubo F. et al. Granulocyte-colony stimulating factor-producing myeloma with clinical
manifestations mimicking chronic neutrophilic leukemia // Rinsho Ketsueki. 2004. Vol. 45, № 3. P. 228-232.
15. Kyo S., Kanaya T., Takakura M., Inoue M. A case of cervical cancer with aggressive tumor growth: possible autocrine growth stimulation by G-CSF and Il-6 // Gynecol. Oncol. Vol. 78, № 3. P. 383-387.
16. Mikami M., Tanaka K., Komiyama S. et al. Primary serous carcinoma of the peritoneum producing granulocyte colony-stimulating factor // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2005. Vol. 84, № 8. P. 820-822.
17. Motojima H., Kobayashi T., Shimane M. et al. Quantitative enzyme immunoassay for human granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) // J. Immunol. Methods. 1989. Vol.
31, № 118 (2). P 187-192.
18. Nakada T., Sato H., Inoue F. et al. The production of colony-stimulating factors by thyroid carcinoma is associated with marked neutrophilia and eosinophilia // Intern. Med. 1996. Vol. 35, № 10. P. 815-820.
19. Nakamura A., Tanaka S., Takayama H. et al. A mesenteric liposarcoma with production of granulocyte colony-stimulating factor // Intern. Med. 1998. Vol. 37, № 10. P 884890.
20. Nagatomo A., Ooike H., Harada A. et al. Direct identification of lung cancer cells producing granulocyte colony stimulating factor with monoclonal anti-G-CSF antibodies // Intern. Med. 1993. Vol. 32, № 6. P 468-471.
21. Nara T., Hayakawa A., Ikeuchi A. et al. Granulocyte colony-stimulating factor-producing cutaneous angiosarcoma with leukaemoid reaction arising on a burn scar // Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 149, № 6. P. 1273-1275.
22. Ninck S., Reisser C., Dyckhoff G. et al. Expression profiles of angiogenic growth factors in squamous cell carcinomas of the head and neck // Int. J. Cancer. 2003. Vol. 10, № 106 (1). P. 34-44.
23. Ohbayashi H., Nosaka H., Hirose K. et al. Granulocyte colony stimulating factor-producing diffuse malignant mesothelioma of pleura // Intern. Med. 1999. Vol. 38, № 8. P. 668-670.
24. Ohtsuki T., Matsuura Y, Suzu S. et al. Granulocyte colony-stimulating factor-producing malignant lymphoma // Acta Haematol. 1992. Vol. 87, № 3. P 156-159.
25. Sato Y., Takahashi Y, Nishiie K. et al. A case of granulocyte-colony stimulating factor producing small cell carcinoma of esophagus // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2005. Vol. 102, № 7. P. 888-893.
26. Schniewind B., Christgen M., Hauschild A. et al. Paraneoplastic leucemoid reaction and rapid progression in a patient with malignant melanoma: establishment of KT293, a novel G-CSF-secreting melanoma cell line // Cancer Biol. Ther. 2005. Vol. 4, № 1. P. 23-27.
27. Sekido Y., Sato M., Usami N. et al. Establishment of a large cell lung cancer cell line (Y-ML-1B) producing granulocyte colony-stimulating factor // Cancer Genet. Cytogenet. 2002. Vol. 137, № 1. P 33-42.
28. Shimizu K., Iida M., Takahashi S. et al. Hodgkin’s disease producing granulocyte colony stimulating factor // Am. J. Hematol. 2001. Vol. 68, № 2. P 134.
29. Sonobe H., Ohtsuki Y, Ido E. et al. Epithelioid sarcoma producing granulocyte colony stimulating factor // Hum. Pathol. 1997. Vol. 28, № 12. P 1433-1435.
30. Sugimoto M., Kajimura M., Hanai H. et al. G-CSF-producing gastric anaplastic large cell lymphoma complicating esophageal cancer // Dig. Dis. Sci. 1999. Vol. 44, № 10. P. 20352038.
31. Tachibana M., Miyakawa A., Tazaki H. et al. Autocrine growth of transitional cell carcinoma of the bladder induced by granulocyte colony-stimulating factor // Cancer Res. 1995. Vol. 1, № 55 (15). P. 3438-3443.
32. Terao S., Yamada Y, Shirakawa T. et al. Granulocyte-colony stimulating factor producing urothelial carcinoma of renal pelvis // Int. J. Urol. 2005. Vol. 12, № 5. P 500-502.
33. Tsuyuoka R., Takahashi T., Sasaki Y. et al. Colony-stimulating factor-producing tumors: production of granulocyte-colony stimulating factor and interleukin-6 is secondary to interleukin-1 production // Eur. J. Cancer. 1994. Vol. 30A, № 14. P. 2130-2136.
34. Umehara M., Watanabe A., Umehara M. et al. G-CSF producing malignant fibrous histiocytoma in the jejunum: a case report // Hepatogastroenterology. 2000. Vol. 47, № 36. P 16301632.
35. Usuda H., Naito M., Ohyach K., Iizumi T. A case of multiple myeloma producing granulocyte colony stimulating factor // Pathol. Int. 1997. Vol. 47, № 12. P 866-869.
36. Yoshimoto A., Kasahara K., Saito K. et al. Granulocyte colony-stimulating factor-producing malignant pleural mesothelioma with the expression of other cytokines // Int. J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 10, № 1. P. 58-62.
ÏocTynHëa 24.03.06
