CC BY
80больные целиакией, многие вопросы «взрыва айсберга целиакии» найдут свое разрешение.
Список литературы:
1. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника. Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2009.- 631с.
2. Парфенов А.И. Коварство глютеновой энтеропа-тии и успехи ее иммунологической диагностики. // Рос.
журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1999.— №5.- С. 42-48.
3. Протокол диагностики и лечения целиакии. -Санкт-Петербург, 2010 г.
4. Federation of International Societies of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Consensus of Report on Celiac Disease /J. of Ped. Gastr. and Nutr.— 2008. —№ 47. - Р. 214—219.
CELIAC DISEASE: MODERN VIEW ON PROBLEM V.V. Chikunov1, N.A. Iljenkova12
Krasnoyarsk State Medical University of Health Care Ministry of RF, Krasnoyarsk^ Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region2, RF
Abstract. Coeliac disease is an autoimmune disorder of the small intestine that occurs in genetically rpedisposed people of all ages from middle infancy onward. Symptoms include chronic diarrhoea, failure to thrive (in children), and fatigue, but these may be absent, and symptoms in other organ systems have been described.
Key words: coeliac disease, children, lecture
Статья поступила в редакция 12.10.2010г.
УДК 616-06
© ШНАЙДЕР Н.А., ШНАЙДЕР В.А.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ: ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ Н.А. Шнайдер13, В.А. Шнайдер2
ГОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования1; КБУЗ «Красноярская Краевая клиническая больница», отделение анестезиологии и реаниматологии2, Красноярск; ФГУЗ «Клиническая больница №51 ФМБА России»3,
Железногорск, Красноярский край, РФ
1660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1. 2660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3 E-mail: [email protected]
366 2 9 90, Красноярский край, Железногорск, ул. Кирова, д. 5. E-mail: [email protected]
Резюме. В лекции освещена краткая история изучения вопросов этиологии и патогенеза одного из наиболее драматических генетически обусловленных осложнений общей анестезии - злокачественной гипертермии. Подчёркнута важность междисциплинарного подхода к разработке методов профилактики и лечения этого фармакогенетического состояния в практике анестезиолога.
Ключевые слова: злокачественная гипертермия, история, генетика, анестезиология
Злокачественная гипертермия (ЗГ) - наследственное заболевание человека с вариабельной пенетрант-ностью (степенью проявления гена в признаке) и экспрессивностью (степенью тяжести наследственной патологии у больных членов одной семьи). Это фар-макогенетическое гиперметаболическое состояние скелетной мускулатуры у предрасположенных (чувствительных) пациентов в ответ на общую анестезию (ОА) с использованием ингаляционных анестетиков и миорелаксантов (сукцинилхолина). Термин «фарма-когенетический синдром» по отношению к ЗГ используется в силу наличия генетически обусловленной (как правило, аутосомно-доминантной) повышенной
чувствительности мышечной ткани пациентов к действию ряда средств для ОА, то есть для развития ЗГ необходимо, как минимум, два фактора: нарушенный метаболический статус скелетных мышц вследствие наследования аномального (мутантного) гена (генов) и влияние триггерных агентов ОА (или «триггеров») [1-3, 8-10].
Первые случаи ЗГ были описаны в 1960 году австралийскими терапевтами Denborough и Lovell в письме редактору журнала «Lancet» как случай ин-траоперационной гипертермии у 21-летнего студента, оперированного по поводу перелома большебер-цовой кости в клинике Мельбурна (Австралия) [4].
Молодой человек был встревожен и не давал согласие на использование ОА. Он утверждал, что 10 из 24 его родственников погибли во время или после проведения ОА на фоне развития тяжелой лихорадки. Анестезиолог побеседовал с больным и его матерью, после чего рекомендовал им не волноваться, потому что планировалось применение нового ингаляционного анестетика, который по химическому составу отличался от эфира, использовавшегося ранее при проведении ОА погибшим родственникам пациента. Однако интраоперационно, через 10 минут после начала галотановой анестезии, температура тела пациента резко увеличилась до гектических цифр (до 106 0 F), развилась желудочковая тахикардия и артериальная гипотония. На теле больного появились бледные и синюшные пятна. Его кожа была горячей и влажной (потной). Анестезиолог остановил гало-тановую анестезию, обложил пациента пакетами со льдом, но у пациента развилось коматозное состояние с глубоким угнетением уровня сознания. Анестезиолог успешно реанимировал этого моло-
дого человека, который стал первым членом своего многочисленного семейства, пережившим ЗГ. Позже этот пациент вновь обратился клинику с другой проблемой, требующей хирургического вмешательства на нижних конечностях. На сей раз анестезиолог использовал спинальную анестезию, которая не причинила никакого вреда. Операция прошла успешно.
Заинтригованные коллеги - австралийские терапевты Denborough и Lovell - провели клинико-генеалогический анализ родословной молодого человека и показали, что это анестезиологическое осложнение имело аутосомно-доминантный тип наследования, то есть болезнь, обусловленная мутацией одного гена, передавалась по вертикали с высоким генетическим риском - 50% - всем детям (рис. 1). Двумя годами позже, терапевты Denborough и Lovell в Британском журнале издают оригинальную статью, описывающую этого пациента и членов его семьи, у которых были летальные осложнения ОА. Авторы заключились, что « ... природа этой наследственной аномалии не известна».
Ш и»п »«Ь 1лхЛ<я кх • (• гг«омв !гчя1 исмги) «мНЬок • ■ й<чи-гл1 ¡имлгЬШг • в ЧсцгЬи) -<-в<гл[ »с>|Ьт*к" < || 1 Аг» Ыкмг/шми; .........
Рис. 1. Генеалогическое дерево семьи 21-летнего студента, оперированного по поводу перелома большеберцовойкости в клинике Мельбурна (Австралия) [Denborough М.А. et а1., 1962]. На этом генеалогическом дереве молодой человек (пробанд) обозначен красным квадратом. Цветные квадраты и кружки обозначают исход общей анестезии: черные - человек умер, зелёный - человек выжил. Голубые кружки и квадраты, а также члены семьи, заключенные в светло голубое поле, - индивидуумы, которые никогда не подвергались влиянию общей анестезии. Семь членов родословной в третьем поколении и 3 члена в четвертом поколении умерли во время общей анестезии от злокачественной гипертермии. У 26 членов родословной, помимо пробанда, не развилась злокачественная гипертермия во время общей анестезии (зелёные кружки и квадраты). Характер наследования предрасположенности к злокачественной гипертермии в этой семье расценен как аутосомно-доминантный.
В течение последующих лет были описаны тысячи случаев ЗГ в разных странах и на разных континентах, среди которых первые описания семей с предрасположенностью к злокачественной гипертермии (ПЗГ) были из Австралии, Канады и Северной Европы. Таким образом, начиная с 1960 года, анестезиологи впервые узнали о наследственно обусловленном патологическом состоянии скелетной мускулатуры человека, известном в настоящее время как ЗГ (синдром Икара).
В то же время появилось огромное количество вопросов, на которые в 60-е года ХХ века не было ответов:
• Как предсказать в предоперационном периоде, почему и у кого из молодых соматически здоровых пациентов интраоперационно разовьется
ЗГ?
• Какие средства для анестезии могут провоцировать развитие ЗГ?
• Если врач - анестезиолог диагностирует ЗГ достаточно рано, как помочь пациенту?
• Какие лекарственные препараты могут снизить летальность от ЗГ?
• Почему обычная анестезия вызывает длительное сокращение (ригидность) скелетной мускулатуры и грубые нарушения метаболизма?
В конечном счете, поиск ответов на поставленные перед анестезиологами вопросы зашел в тупик и был назван «кризисом в анестезиологии». Однако исследования фундаментальных медицинских наук (генетики, биохимии, патофизиологии) помогли найти выход из, казалось бы, тупиковой ситуации.
Далее мы хотим продемонстрировать, что наиболее что академические, клинические и фармацевтиче-важные фундаментальные и клинические достиже- ские исследовательские группы во всем мире рабо-ния в области изучения ЗГ были достигнуты, потому тали вместе.
O
H N-
O
N^
N
O
N
O
Рис. 2. Химическая формула дантролена: C14H10N4OS
+
В 1967 году в США специалисты по органической внезапной смерти свиней? Мультидисциплинарная
химии H.R. Snyder и коллеги синтезировали новый исследовательская группа анестезиологов, хирур-
класс препаратов, включая дантролен (рис. 2), ко- гов, терапевтов и врачей лабораторной диагностики
торые купировали мышечную контрактуру (ригид- прервала эксперименты по трансплантации печени,
ность) в эксперименте на модели анестезированных чтобы выяснить этиологию и патогенез этого леталь-
кошек. ного осложнения наркоза. Авторы обнаружили, что
В 1968 году в Южной Африке анестезиологи некоторые средства для ОА (галотан, хлороформ,
G.G. Harrison и соавт. при проведении опытов по сукцинилхолин) вызывали «истинный метаболи-
пересадке печени случайно обнаружили, что свинья ческий шторм» у погибших свиней. При этом у жи-
Лэндреса (Landrace pig, англ.) может служить экс- вотных быстро развивались нарушения сердечного
периментальной моделью для изучения патогенеза ритма, тахипноэ, напряжение скелетной мускулату-
злокачественной гипертермии, разработки методов ры, синюшные пятна на коже и быстрое повышение
и оценки эффективности различных методов тера- температуры тела. Прежде чем животные умирали с
пии этого потенциально фатального осложнения «суровым» выражением на морде и трупоподобной
общей анестезии. История была такой: авторы в ригидностью скелетной мускулатуры, в их мышцах
лаборатории проводили исследования по пересад- резко истощались запасы АТФ, а во внеклеточное
ке печени, однако первая же экспериментальная пространство выбрасывалось огромное количество
свинья Лэндреса умерла прежде, чем ей пересади- молочной кислоты и калия, что приводило к останов-
ли печень, в состоянии ингаляционной анестезии ке сердца. Это патологическое состояние напоми-
галотаном. Следующие 5 экспериментальных сви- нало клиническую картину сходного интраопераци-
ней также погибли в условиях галотановой анесте- онного осложнения у людей, поэтому ученые стали
зии. Почему галотан, широко применявшийся в ане- использовать свинью Лэндреса как эксперименталь-
стезиологической практике в 1968 году, приводил к ную модель для исследования ЗГ человека (рис. 3).
Рис. 3. Этапы развития злокачественной гипертермии у свиньи Лэндреса под влиянием триггерных агентов в экспериментах Харрисона [Ohnishi S.T. et а1. ,1994]. А - релаксация скелетных мышц животного перед введением триггерных агентов. Б - генерализованная мышечная ригидность после введения триггерных агентов.
Зачем была нужна животная модель ЗГ? Посколь- случай на 14.000 общих анестезий), исследователям ку это потенциально фатальное осложнение ОА раз- требовалось много времени, чтобы изучить различ-вивалось у людей намного реже (приблизительно 1 ные виды лечения у людей в критическом состоянии.
Кроме того, работая с животной моделью, можно было диагностировать ЗГ как на ранних стадиях развития патологического каскада реакций, так и в процессе нарастания клинической симптоматики. Наконец, в эксперименте можно было прекращать введение анестетиков немедленно. Это открытие имеет большую значимость для науки и в настоящее время, потому что, используя этот подход, клиницисты могут найти способы снижения высокой (80% и более) госпитальной летальности людей, перенесших эпизод ЗГ.
В 1969 году молекулярный биолог H.E. Huxley и физиолог A.F. Huxley предложили актин-миозиновую теорию сокращения мышечного волокна (рис. 4).
В 1970 году в Канаде анестезиолог B.A. Britt и фармаколог W. Kalow впервые проанализировали случаи развития ЗГ в «восприимчивых» семьях из США и Канады, показали наследственный характер этого потенциального фатального осложнения ОА и предложили использовать клинико-генеалогический анализ (метод родословных) для внедрения в анестезиологическую
клиническую практику для определения пациентов группы риска и профилактики развития эпизодов ЗГ при применении некоторых средств для ОА. В 19701971 годах они впервые предложили метод мышечной биопсии для диагностики ПЗГ у людей.
Параллельно исследованиями B.A. Britt и W. Kalow, проводимым в Канаде, в 1971 году в Англии анестезиолог F.R. Ellis и невропатолог D.G.F. Harriman разрабатывают и предлагают дополнительные методы для выполнения мышечной биопсии членам семей больных, перенесших эпизод ЗГ. Для этой цели исследователи хирургическим путем удаляли маленький фрагмент мышечного волокна и помещали его в ванночку с тёплым (температуры тела) раствором электролитов в концентрациях, подобных таковым в крови. Затем они стимулировали мышечное волокно разрядом электрического тока, чтобы вызвать мышечное сокращение наподобие действия ацетилхолина в физиологических условиях, после чего пропускали через раствор галотан с кофеином или без кофеина.
Рис. 4. Схема ключевых факторов, контролирующих гомеостаз кальция в скелетной мышце [from: Ane-tseder and Roewer, Maligne Hyperthermie; in: Die Anästhesiologie, Springer Verlag, Heidelberg].
Ученые использовали галотан, потому что им уже было известно, что этот ингаляционный анестетик вызывает ЗГ. Но почему дополнительно использовался кофеин? Дело в том, что к тому времени шведские фармакологи продемонстрировали, что кофеин вызывает сокращение мышечного волокна лягушкинезависимоотэлектрическоговозбуждения. При этом низкие концентрации кофеина вызывали незначительные мышечные сокращения, а высокие концентрации - выраженное сокращение (контрактуру) мышечного волокна. Способность кофеина вызывать контрактуру мышечного волокна стала причиной выбора препарата для изучения мышечной ригидности при ЗГ (рис. 5). Исследователи
сравнивали силу мышечного сокращения биоптатов мышц пациентов, переживших эпизод ЗГ, с таковой у индивидуумов, у которых никогда не возникало подобных анестезиологических осложнений. Таким образом, в 1971 году впервые было показано, что скелетные мышцы больных с ПЗГ производили чрезмерное сокращение, являющееся причиной локальной или генерализованной мышечной ригидности.
В то время, когда клиницисты начали использовать мышечную биопсию для диагностики ЗГ, этот метод применялся только в группе пациентов высокого риска. В результате, большинство пациентов все еще получали ОА без уверенности в том,
Рис. 5. Мышечное волокно, полученное в результате биопсии мышц бедра человека с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, подготовленное к проведению кофеин-галотанового теста [Karan S.M. et al, 1998].
удастся ли им избежать эпизод ЗГ. Исследователи все еще должны были найти лучший способ идентифицировать ПЗГ.
В 1972-1973 годах в США фармакологи K.O. Ellis и S.H. Bryant показали, что дантролен купирует ригидность скелетных мышц без воздействия на другие мышцы организма человека, в том числе гладкие мышцы внутренних органов. В 1975-1976 годах в Южной Африке анестезиолог G.G. Harrison продемонстрировал, что дантролен прерывает развитие ЗГ у восприимчивых животных (свиней). Параллельно в США, G. Gronert и коллеги подтверждают и дополняют результаты, которые получил G.G. Harrison. Таким образом, в 1975 году впервые на экспериментальной модели было показано, что дантролен эффективен для лечения ЗГ.
В 1977-1979 годах в США под руководством M.E. Kolb проведено мультицентровое клиническое исследование эффективности внутривенного дан-тролена для прерывания развития эпизодов ЗГ у людей. В 1979 году результаты этого успешного исследования были представлены в США на рассмотрение экспертов FDA (U.S. Food and Drug Administration, англ.), а с 1980 года дантролен был одобрен FDA к применению в анестезиологической клинической практике (рис. 6-7) [14,28,29].
В 80-х годах ХХ века впервые бурно развивается кофеин-галотановый тест биопсии мышечного волокна. В 1985 году в США токсиколог I. Pessah и коллеги идентифицировали рианодиновые рецепторы кальциевого канала в скелетной мышце кролика, на которую воздействовали кофеином и ионами кальция. Молекулярный биолог С. Fleischer и со-авт. нашли эти рецепторы в саркоплазматическом ретикулуме (кальциевом депо) скелетной мышцы. В 90-х годах убедительно показано, что ПЗГ у людей полиэтиологична. Во-первых, в рианодиновом рецепторе мышечного волокна могут существовать различные дефекты, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза. Во-вторых, у пациентов с ПЗГ нарушается метаболизм липида IP3 (инозитол 1,4,5-
Рис. 6. Слайд лекции для дистанционного образования медицинских сестёр - анестезисток США. В центре слайда выделен текст: «Только внутривенный дантролен является эффективным лекарственным препаратом».
Рис. 7. Применение дантролена в острой фазе злокачественной гипертермии [Rosenberg H., 2006]. Первое введение препарата осуществляется болюсом в дозе 2,5 мг/кг, затем вводятся повторные болюсы в зависимости от массы тела больного и клинической картины злокачественной гипертермии.
трифосфата), так же как и других жирных кислот. Наконец, при ПЗГ часто обнаруживается генетически детерминированный дефект Na''-каналов мембраны миоцитов [17,18]. Все вышеописанные причины, каждый по-своему, способствуют накоплению избыточного количества кальция в цитоплазме миоцитов и поэтому могут служить пусковым механизмом в развитии ЗГ.
Начиная с 90-х годов ХХ века, стартовали
фармакогенетические исследования ЗГ, включая детекцию и описание мутаций рианодиновых и ди-гидропиридиновых рецепторов мышечного волокна у индивидуумов с ПЗГ. В 1990 году параллельно и независимо друг от друга исследовательские группы под руководством D.H. MacLennan и T.V. McCarthy впервые идентифицировали ген рианодинового рецептора 1 типа (ryanodine receptor 1 - RYR1, англ.) кальциевого канала скелетной мышцы, ответственный за развитие ЗГ у людей. В 1991 году в Канаде D.H. MacLennan и P.J. O'Brien показали, что ЗГ у свиней является результатом нарушения структуры и функции одной аминокислоты, входящей в структуру а1-субъединицы дигидропиридинового рецептора (dihydropyridine receptor a1-subunit - DHPR, англ.) кальциевого канала скелетной мышцы. Было показано, что мутации, приводящие к развитию ЗГ, обычно затрагивают цитозольную часть белкового комплекса RYR1, в результате этого повышается чувствительность рианодиновых рецепторов 1 типа к кофеину и другим активаторам (например, галота-
В целом, корреляция результатов этих двух протоколов достаточно хорошая, методики имеют высокую чувствительность (достоверно позитивные результаты: 99% - для EMHG; 92-97% - для NAMHG) и специфичность (достоверно негативные результаты: 93,6% - для EMHG; 53-78% - для NAMHG) [3,4]. Несмотря на то, что ошибочные результаты при проведении кофеин-галотанового теста встречаются достаточно редко, работа по улучшению качества конечных данных этого, несомненно, полезного метода должна быть продолжена. Другой контрактурный тест для диагностики ЗГ - тест кальций-индуцированного кальциевого выброса (calcium-induced calcium release test - CICR test, англ.) - предложен и используется только в Японии, в настоящее время не имеет международных стандартов применения [4,28]. В начале XXI века предложены новые методы диагностики ЗГ: тест с применением эноксимона - ингибитора фосфодиэстеразы-Ш [13-14] и тест с внутривенным болюсным введением 4-хлоро-м-крезола (4-chloro-m-cresol- 4-CmC, англ.) [37].
ну), как в мышечной, так и в немышечной ткани [38]. В это же время H. Katsuya и соавт. (1988), а также S. Zierz и соавт. (1989) описали несколько случаев развития эпизодов, напоминающих ЗГ, у пациентов с дефицитом карнитинпальмитинультрансферазы II типа (CPT II), хотя и до настоящего времени вопрос о роли рецессивной мутации гена CPT II как предиктора ЗГ у человека остается открытым.
В 1994 году под руководством М.Г. Larach, директора североамериканского регистра ЗГ (North American MH Registry, англ.), и специалиста по биомедицинской статистике A.R. Localio объединились международные эксперты из США, Австралии, Канады, Дании и Великобритании для разработки единых диагностических критериев ЗГ. В 1997-1998 годах Европейская и Северо-Американская группы по исследованию ЗГ разрабатывают и внедряют в клиническую практику европейский и североамериканский протоколы кофеин-галотанового теста биопсии мышечного волокна у индивидуумов с ПЗГ (табл. 1).
С 2000 года по настоящее время международные исследователи описали более 30 различных мутаций в генах рианодиновых и дигидропиридиновых рецепторов L-типа кальциевых каналов скелетных мышц, ассоциированных с ПЗГ у человека (табл. 2) [4,32].
Однако молекулярно-генетическое тестирование в настоящее время не может считаться скрининго-вым методом для выявления лиц с ПЗГ, поскольку даже среди пациентов с положительным кофеин-галотановым тестом чувствительность молекулярно-генетического метода составляет 30-40%. Генетическое обследование (целевой мутационный анализ, секвенирование, мутационное сканирование и др.) не заменяет кофеин-галотановый тест, а дополняет его, что важно помнить при обследовании членов семей больных со ЗГ [9,28,29,32]. Отрицательные результаты ДНК-типирования не исключают риска развития ЗГ в виду высокого полиморфизма генов рианодиновых и дигидропиридиновых рецепторов кальциевых каналов, мутации которых могут
Таблица 1. Протоколы контрактурных тестов для диагностики злокачественной гипертермии
Результаты теста Североамериканский протокол Европейский протокол
Злокачественная гипертермия Контрактура >0,7 г для 3% галотана ИЛИ Контрактура >0,3 г для 2,0 ммоль/л кофеина Контрактура >0,2 г для <2% галотана И Контрактура >0,2 г для <2,0 ммоль/л кофеина
Предрасположенность к злокачественной гипертермии Контрактура 0,5-0,7 г для 3% галотана Контрактура только для галотана или только для кофеина
Вариант нормы Нет контрактуры ИЛИ - контрактура <0,5 г для галотана ИЛИ - контрактура <0,3 г для 2.0 ммоль/л ко- феина Нет контрактуры при применении обоих триггерных агентов (галотана и кофеина)
обусловить развитие этого тяжелого осложнения ОА, а также вследствие наличия высокого риска ЗГ у пациентов с обширным кругом наследственной нервно-мышечной патологии (миопатиями, миото-ниями, миодистрофиями, амиотрофиями), что требует тесного взаимодействия и междисциплинарного подхода к рассматриваемой проблеме со стороны анестезиологов, нейрогенетиков (неврологов), медицинских генетиков, педиатров [4,5].
Эпидемиология ЗГ - очень трудная задача для исследования [24,25]. Несмотря на то, что ПЗГ наследуется по аутосомно-доминантному типу, это генетически детерминированное патологическое состояние скелетной мускулатуры имеет вариабельную эскпрессивность, то есть разную степень выраженности клинических симптомов у членов родословной, имеющих одну и ту же причинную мутацию. Кроме того, влияние триггерных агентов ОА и некоторых факторов окружающей среды могут влиять на развитие клинической картины ЗГ. В настоящее время показано, что синдром ЗГ встречается с частотой 1 случай на 200.000 ОА без применения сукцинилхолина против 1 на 60.000 ОА с
применением сукцинилхолина. Только отказ от использования сукцинилхолина может привести к снижению частоты фульмитантной («классической») формы ЗГ в 3-4 раза. Абортивные («мягкие») формы ЗГ встречаются намного чаще - 1 случай на 5.000 ОА с использованием сукцинилхолина, чаще в детской анестезиологической практике. В настоящее время США, Канаде и Западной Европе организована экстренная служба, стандарты профилактики и лечения ЗГ, а также телефоны экстренной консультативной помощи в случае развития эпизодов, напоминающих ЗГ.
Однако в РФ и в странах СНГ рассматриваемая проблема этого потенциально фатального осложнения ОА не находит должного внимания со стороны организаторов здравоохранения, не внедрены в государственном масштабе протоколы ведения больных с ПЗГ, нет службы экстренной консультативной помощи, операционные подавляющего большинства лечебно-профилактических учреждений не укомплектованы необходимыми лекарственными препаратами, включая дантро-лен [4]. Кроме того, следует отметить и отсутствие
Таблица 2. Мутации белков, участвующих в механизмах возбуждения/сокращения скелетной мускулатуры: а1-субъединица дигидропиридинового рецептора и рианодиновый рецептор ^игка^
Rott К. е! а1., 2000]
Нуклеотид Экзон Мутация (замена) Заболевание Частота
а1-субъединица дигидропиридинового рецептора
G1583A 11 К528Н ГипоПП 40%
С3256Т 26 т086С ЗГ 1 семья
G3257A 26 т086Н ЗГ 1 семья
С37^ 30 R1239G ГипоПП 3%
G3716A 30 т239Н ГипоПП 40%
рианодиновый рецептор
Т103С 2 Cys-35-Arg ЗГ 1 семья
С487Т 6 Arg-163-Cys ЗГ, БЦС 2%
G742A 9 Gly-248-Arg ЗГ 2%
G1021A 11 Gly-341-Arg ЗГ 6%
C1209G 12 11е-403-Ме! БЦС 1 семья
A1565C 14 ТУГ-522^Г ЗГ, БЦС 1 семья
С1654Т 15 Arg-552-Trp ЗГ 1 семья
С1840Т 17 Arg-614-Cys ЗГ 4%
G1841T 17 Arg-614-Leu ЗГ 2%
С6487Т 39 Arg-2163-Cys ЗГ 4%
G6488A 39 Arg-2163-His ЗГ, БЦС 1 семья
G6502A 39 Val-2168-Met ЗГ 7%
С6617Т 40 ТИ^2206-Ме! ЗГ 1 семья
С66^ 40 Thr-2206-Arg ЗГ 1 семья
G7303A 45 Gly-2434-Arg ЗГ 4%
G7307A 45 Arg-2435-His ЗГ, БЦС 1 семья
G7307T 45 Arg-2435-Leu ЗГ 1 семья
G7361A 46 Arg-2454-His ЗГ 1 семья
С7360Т 46 Arg-2454-Cys ЗГ 1 семья
С7372Т 46 Arg-2458-Cys ЗГ 4%
G7373A 46 Arg-2458-His ЗГ 4%
Т14693С 102 Ile-4898-Thr БЦС 1 семья
гипертермия, ГипоПП - гипокалиемический периодический паралич, БЦС -
болезнь центрального стержня.
междисциплинарного подхода к изучению и решению проблемы ЗГ в нашей стране, включая медицинских генетиков, неврологов (нейрогенетиков), педиатров, участковых терапевтов (семейных врачей), анестезиологов, хирургов, организаторов здравоохранения [5].
С одной стороны, за более чем 50-летнюю историю изучения ЗГ представления анестезиологов преодолели путь от «священного ужаса» перед этим грозным и некогда загадочным заболеванием до вполне ясного понимания его механизма и принципов терапии. С другой стороны, научные исследования (в области патофизиологии, нейрофизиологии, генетики) и организационные мероприятия, которые были проведены за прошедшие десятилетия, заставляют по-новому взглянуть на этиологию и патогенез ЗГ, тактику ее профилактики и терапии.
Следует подчеркнуть, что ЗГ - одно из немногих наследственных заболеваний, для которых врач -анестезиолог является первым специалистом (экспертом) в плане диагностики и дифференциальной диагностики, поскольку клиническая картина этого патологического состояния в большинстве случаев развивается интраоперационно [9,29]. Ожидается, что именно врач - анестезиолог должен ответить на вопросы пациента и членов его семьи о прогнозе ПЗГ, дополнительных методах обследования, необходимости ношения специальных медицинских предупреждающих знаков - Med-Alert™ tag (например, браслетов, кулонов и т.п.), а также о возможности использования тех или иных средств для ОА при проведении хирургических операций в будущем или при возникновении экстренных (экстремальных) ситуаций (например, катастрофы на транспорте, спортивные травмы и др.) [2,3,10,11,20,21].
Список литературы:
1. Гринштейн А.Б., Шнайдер Н.А., Шнайдер В.А. Неврологические осложнения общей анестезии — особенности клиники, диагностики и лечения / Метод. рекомендации.— Красноярск: КрасГМА, 2000.— 25 с.
2. Шнайдер Н.А. Злокачественная гипертермия: генетика, диагностика, профилактика // Острые и неотложные состояния в практике врача. - 2007. - №4. - С. 32-36
3. Шнайдер Н.А. Злокачественная гипертермия: лечение // Острые и неотложные состояния в практике врача. - 2007. - №5. - С. 30-33
4. Шнайдер Н.А., Салмина А.Б. Неврологические осложнения общей анестезии (2-е издание, переработанное и дополненное).— Москва: Медика, 2009.— 280 с.
5. Шнайдер Н.А., Шнайдер В.А. Организация работы и роль консультанта-невролога в профилактике неврологических осложнений общей анестезии / Метод. пособие.— Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2003.— 96 с.
6. Allen G.C. Oral dantrolene // Anaesth. - 2004. - Vol. 59, No. 11. - P. 1139.
7. Armstrong C.M., Hille В. Voltage-gated ion channels
and electrical excitability // Neuron.— 1998.— Vol. 20.— P.371-380.
8. Baker K.R., Landriscina D., Kartchner H., Mirkes D.M. The Icarus effect: the influence of diluent warming on dantrolene sodium mixing time // AANA J. - 2007. - Vol. 75(2). - P. 101106.
9. Brandom B.W. The genetics of malignant hyperthermia // Anesthesiol. Clin. North. America. - 2005. - Vol. 23(4). - P. 615-619.
10. Dinman S. Malignant hyperthermia // Plast. Surg. Nurs. - 2006. - Vol. 26(4). - P. 206-207.
11. Dixon B.A., O'Donnell J.M. Is your patient susceptible to malignant hyperthermia? // Nursing. - 2006. - Vol. 36. - P. 26-27.
12. Fiege M., Wappler F., Scholz J. et al. Effects of the phosphodiesterase-III inhibitor enoximone on skeletal muscle specimens from malignant hyperthermia susceptible patients // J. Clin. Anesth. - 2000. - Vol. 12, No. 2. - P. 123-128.
13. Fiege M., Wappler F., Weisshorn R. et al. In vitro and in vivo effects of the phosphodiesterase-III inhibitor enoximone on malignant hyperthermia-susceptible swine // Anesthesiol. -2003. - Vol. 98, No. 4. - P. 944-949.
14. Fruen B.R., Mickelson J.R., Louis C.F. Dantrolene inhibition of sarcoplasmic reticulum Ca2+ release by direct and specific action at skeletal muscle ryanodine receptors // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, No. 43. - P. 26965-26971.
15. Glahn K.P. Malignant hyperthermia // Ugeskr. Laeger.— 2003.— Vol. 165, No. 17.— P.1763-1768.
16. Hogan K. In hot pursuit // Anesth. - 2006. - Vol. 105, No. 6. - P. 1077-1078.
17. Hubner C.A., Jentsch T.J. Ion channel diseases // Hum. Mol. Gen. - 2002. - Vol.11, No. 20. - P. 2435-2445.
18. Hudson A.J., Ebers G.C., Bulman D.E. The skeletal muscle sodium and chloride channel diseases // Brain.— 1995.— Vol. 118.— P.547-563.
19. Iaizzo P.A., Kehler C.H., Carr R.J. et al. Prior hypothermia attenuates malignant hyperthermia in susceptible swine // Anesth. Analg. - 1996. - Vol. 82, No. 4. - P. 803-809.
20. Kaplan R.F. Malignant hyperthermia // ASA Refresher Courses in Anesthesiology.— Philadelphia, 1994.
21. Katz D.N. Current understanding of malignant hyperthermia: genesis, prevention, and treatment // CRNA. -1992. - Vol. 3, No. 2. - P. 54-63.
22. Levitt R.C. Prospects for the diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility using molecular genetic approaches // Anesthesiol.— 1992.— Vol.76.— P.1039-1048.
23. Littleford J.A., Patel M.A., Bose D. et al. Masseter muscle spasm in children: implications of continuing the triggering anesthetic // Anest. Analg.— 1991.— Vol. 72.— P.151-160.
24. MacLennan D.H., Phillips M.S. Malignant hyperthermia // Sci.— 1992.— Vol. 256.— P.789-794.
25. RedmondM.C.Malignanthyperthermia:perianesthesia recognition, treatment, and care // J. Perianesth. Nurs. - 2001. - Vol. 16(4). - P. 259-270.
26. Richter A., Scholz J., Löscher W. et al. Effects of the 5-HT2 receptor antagonist ritanserin on halothane-induced increase of inositol phosphates in porcine malignant
hyperthermia // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -1996. - Vol. 354(5). - P. 593-597.
27. Rivera P.H., Worley C. This looks like malignant hyperthermia! // J. Post. Anesth. Nurs. - 1995. - Vol. 10(5). - P. 265-273.
28. Rosenberg H., Antognini J..F., Muldoon S. Testing for malignant hyperthermia // Anesth. - 2002. - Vol. 96. - P. 232237.
29. Rosenberg H., Shutack J.G. Variants of malignant hyperthermia. Special problems for the paediatric anaesthesiologist // Paediatr. Anaesth.— 1996.—Vol.6, No.2.— P.87-93.
30. Scholtes J.L., Gribomont B.F. Anesthesiologic management of the patient threatened by malignant hyperthermia // Can. Anesthesiol. - 1985. - Vol. 33(2). - P. 159160.
31. Schulman S. Malignant hyperthermia and pediatric anesthesia // Semin. Anesth. - 1993. - Vol. 12. - P. 54-64.
32. Takeshima H., Ikemoto T., Nishi M. et al. Generation and characterization of mutant mice lacking ryanodine receptor type 3 // J. Biol. Chem.— 1996.— Vol.271.— P.19649-19652.
33. Urwyler A., Censier K., Kaufmann M.A. et al. Genetic
effects on the variability of the caffeine halothane muscle contracture test // Anesthesiol.— 1994.— Vol.80.— P.1287-1295.
34. Vermette E. Emergency! Malignant hyperthermia // Am. J. Nurs. - 1998. - Vol. 98, No. 4. - P. 45.
35. Wadlund D.L. Prevention, recognition, and management of nursing complications in the intraoperative and postoperative surgical patient // Nurs. Clin. North. Am. -2006. - Vol. 41(2). - P. 151-171.
36. Wappler F., Anetseder M., Baur C.P. et al. Multicentre evaluation of in vitro contracture testing with bolus administration of 4-chloro-m-cresol for diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility // Eur. J. Anaesthesiol. - 2003. -Vol. 20(7). - P. 528-536.
37. Yentis S.M., Levine M.F., Hartley E.J. Should all children with suspected or confirmed malignant hyperthermia susceptibility be admitted after surgery? A 10-year review // Anesth. Analg.— 1992.— Vol.75.— P.345-350.
38. Zhao F., Li P., Chen S.R., Louis C.F., Fruen B.R. Dantrolene inhibition of ryanodine receptor Ca2+ release channels. Molecular mechanism and isoform selectivity // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276(17). - P. 13810-1386.
MALIGNANT HYPERTHERMIA: HISTORY OF RESEARCHE
N.A. Shnayder13, V.A. Shnayder2
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Vojno-Yasenetsky, Postgraduate Education Institute, Department of Medical Genetics and Clinical Neurophysiology1; Krasnoyarsk Regional Hospital, Division of Anaesthesiology and Rheanimatology2, Krasnoyarsk; Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia3,
Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, RF
Abstract. In the lecture shot history of research of etiology and pathogenesis of more dramatic complication of general anaesthesia - malignant hyperthermia - are presented. Importance of the interdisciplinary approach to working out of methods of preventive maintenance and treatment of it pharmacogenetics conditions in practice of the anaesthesiologist is underlined.
Key words: malignant hyperthermia, history, genetics, anaesthesiology
Статья поступила в редакцию 12.06.2010г.
УДК 616.858-008.6
© САПРОНОВА М.Р., ВОЛКОВ С.Н., ЛОМАКИН А.И.
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ, СТРАДАЮЩИХ БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА М.Р. Сапронова, С.Н. Волков, А.И. Ломакин
ФГУЗ «Клиническая больница №51 ФМБА России», Железногорск, Красноярский край, РФ
662990, Красноярский край, Железногорск, ул. Кирова, д. 5. E-mail: [email protected]
Резюме. Данная статья основана на материалах Конференции «Болезни движений: медицинские и социальные аспекты» с участием ведущих отечественных и зарубежных специалистов в области изучения болезней движений. Болезни движений - одна из наиболее значимых медико-социальных проблем современной медицины, что связано с высокой распространенностью этих заболеваний, значительной тяжестью клинических проявлений и степенью инвалидизации. В статье представлены наиболее современные данные о патогенезе, диагностике и лечении болезней движений. В наши дни достигнуты значительные успехи в исследовании патогенеза и механизмов пластичности мозга, при ряде
