CC BY
2710
6
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
бзор литературы
Жировая ткань как эндокринный орган
И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, С.А.Бутрова
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (дир.- академик РАН и РАМН И.И. Дедов)
В последнее десятилетие XX века традиционный взгляд на жировую ткань как пассивный энергонакопитель существенно изменился. Ранее полагали, что основная роль жировой ткани заключается в отложении про запас энергии в форме триглицеридов и ее выделении в виде свободных жирных кислот в зависимости от потребностей организма. В конце же 80-х годов было обнаружено, что жировая ткань является местом интенсивного метаболизма половых стероидов. А выделение затем ряда активных молекул, секретируемых адипоцитами, и особенно открытие в 1994 году лептина убедили нас в том, что жировая ткань является сложным гормонально активным органом, играющим важнейшую роль в регуляции энергетического баланса и гомеостаза всего организма в целом (рис. 1).
Было обнаружено, что секретируемые жировой тканью вещества — адипокины — обладают разнообразными метаболическими эффектами. Оказывая воздействие ауто/паракринным способом, они регулируют рост, развитие и метаболизм адипоцитов. Поступая в общую циркуляцию, адипокины действуют как эндокринные сигналы, оказывая влияние на функцию различных органов и систем организма: мозг, печень, мышцы, почки, эндотелий, иммунную систему и др.
Было также показано, что адипоциты секретируют важные регуляторы липопротеинового метаболизма, такие как липопротеиновая липаза, аполипопротеин Е, переносящий эфиры холестерина протеин.
К тому же было обнаружено, что жировая ткань экспрессирует ряд рецепторов, позволяющих ей реа-
ПФМ
ТФР
Адипонектин Резистин
Адипсин
Липопротеиновая липаза
Лептин
ИАП-1
Ангиотензин II
Эстрогены
Ангиотензиноген
Эйкозаноиды ЛФК СЖК
Монобутирин ЛИФ
ИЛ-6 ФНО-а
Рис. 1. Адипоцит как секреторная клетка (по R. №дге1, 2003).
Головной мозг
Желудочно-кишеч ный тракт
Печень
Жировая ткань
Кроветворная и иммунная системы
Костная ткань
Поджелудочная железа
Рис. 2. Адипоцит как часть целого организма.
гировать на афферентные сигналы из эндокринных органов и центральной нервной системы.
Содержащиеся в жировой ткани нервные, стро-мальные и иммунные клетки также обладают определенной секреторной активностью.
Многие гормоны — катехоламины, инсулин, кортикостероиды, андрогены и др.— в свою очередь оказывают влияние как на функцию адипоцитов, так и на эффекты адипокинов.
Таким образом, помимо депонирования энергии, жировая ткань через адипокины обладает способностью взаимодействовать с различными органами и системами, включая и ЦНС, и тем самым участвовать в регуляции разнообразных функций организма (рис. 2), а через взаимодействие с нейроэндокринной системой в адаптации организма к различным внешним воздействиям, таким как голод, стресс, переедание.
Неблагоприятные метаболические последствия, развивающиеся как при избытке, так и при недостатке жировой ткани, подтверждают важность ее секреторной активности для нормального функционирования организма.
К настоящему времени накоплена обширная информация о каузальной связи между ожирением и такими заболеваниями как сахарный диабет, сердечнососудистые, онкологические и др.
Избыточное развитие жировой ткани, особенно в висцеральной области, прямо коррелирует с инсули-норезистентностью, гипергликемией, дислипидеми-ей, артериальной гипертензией, протромботическим и провоспалительным состояниями.
Распространенность ожирения и связанных с ним метаболических нарушений и заболеваний в последние годы достигли эпидемических размеров.
По сведениям ВОЗ, около 1,7 млрд человек на планете имеют избыточную массу тела. Распространенность ожирения колеблется от 7,65% в Китае и Японии до 25% в странах Западной Европы и 30% в США. В России, по данным выборочных исследований, ожирение предположительно имеют 25% трудоспособного населения.
Ожирение — самый важный модифицируемый фактор риска развития сахарного диабета 2 типа (СД-2), около 90% больных СД-2 имеют избыточную массу тела или ожирение. Ожирение сопровождается развитием таких тяжелых заболеваний как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), онкологические заболевания, синдром обструктивных апноэ во сне, заболевания желудочнокишечного тракта, опорно-двигательного аппарата.
Ожирение является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений: сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ИБС в 2—3 раза, мозговых инсультов — в 7 раз.
Женщины с ожирением имеют высокую частоту ановуляций, нарушений менструального цикла, бесплодия; мужчины — эректильной дисфункции, вторичного гипогонадизма.
Поэтому рассмотрение вопросов, касающихся секреторной активности жировой ткани, представляется, на наш взгляд, интересным не только для эндокринологов, но и терапевтов, кардиологов, неврологов, гинекологов, андрологов.
7
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
8
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
1. Адипокины, секретируемые жировой тканью, и их эффекты
Жировая ткань играет важнейшую роль в регуляции энергетического гомеостаза, чувствительности к инсулину, метаболизма глюкозы и липидов — через секрецию протеинов и гормонов. Ряд адипокинов и их функции к настоящему времени изучены в большей степени (лептин, адипонектин, фактор некроза опу-холей-а и т. п.), другие в меньшей (адипофилин, адип-син, монобутирин, стимулирующий ацетилирование протеин и др.), третьи только что выделены (висфа-тин), а многие, надо полагать, еще не открыты. Наиболее изученными и значимыми для организма на сегодняшний день признаны: лептин, фактор некроза опухолей-а, интерлейкин-6, адипонектин, ингибитор активатора плазминогена -1, резистин, протеины ре-нин-ангиотензиновой системы.
Лептин
Лептин (от греческого 1ерШ, что значит тонкий, худой) является 16 кДа полипептидом, содержащим 167 аминокислотных остатков.
Адипоциты секретируют лептин в количествах, пропорциональных массе жировой ткани, причем экспрессия лептина более выражена в адипоцитах подкожной локализации. У женщин секреция лепти-на примерно в 2 раза выше, чем у мужчин, что, по-видимому, в большой степени обусловлено влиянием половых гормонов на секрецию лептина (стимулирующим эстрогенов, тормозящим андрогенов).
В крови лептин циркулирует как в свободном, так и связанном с белком состоянии, транспортируется в цереброспинальную жидкость, а в гипоталамусе связывает и активирует специфические рецепторы, участвующие в регуляции энергетического обмена.
Рецепторы лептина относятся к классу цитокино-вых типа 1. Выделено пять изоформ лептиновых рецепторов, которые обнаруживаются как в ЦНС, так и на периферии. Причем форма рецептора лептина, содержащая длинный внутриклеточный домен, локализуется преимущественно в гипоталамусе, и лишь отчасти в периферических тканях, в том числе и жировой. Как предполагают, именно эта форма рецептора служит для осуществления эффектов лептина, отвечающих за регуляцию массы тела: пищевое поведение и энергетический баланс.
Эффекты лептина. Гипоталамус играет первостепенную роль в реализации эффектов лептина на массу тела. Через взаимодействие с нейропептидом Y и другими нейропептидами, контролирующими потребление пищи (агути-подобный белок, мелано-кортины и др.) лептин участвует в регуляции пищевого поведения, способствуя снижению потребления пищи и соответственно массы тела. Через стимуляцию активности симпатической нервной системы лептин также может снижать потребление энергии и увеличивать ее расход.
Уровень лептина резко падает при уменьшении поступления пищи и снижении веса. Это падение секреции лептина является адаптивной реакцией организма на голодание, сопровождается повышением аппе-
тита, снижением расхода энергии и направлено на увеличение массы тела.
Предполагается, что функция лептина в регуляции энергетического баланса как сигнала «адипостата» направлена в большей степени на предотвращение снижения энергетических запасов в организме, чем их увеличения, и таким образом предотвращение развития ожирения.
У большинства лиц с ожирением имеется повышенный уровень лептина в крови и лептинорезис-тентность, подобно тому, что наблюдается у db/db мышей с ожирением. В настоящее время точные механизмы лептинорезистентности при ожирении неизвестны, но — предположительно — они могут быть результатом либо нарушения передачи сигнала лептина, либо его прохождения через гематоэн-цефалический барьер.
Мутации гена лептина и его рецепторов у человека, встречаясь чрезвычайно редко, сочетаются с гиперфа-гией, нарастанием веса с раннего детства с последующим развитием массивного ожирения и гипогонадизма.
Лептин участвует в регуляции функций гипофизарно-надпочечниковой, гонадной и тиреоидной систем. Недостаточность лептина у ob/ob мышей сочетается с активацией гипоталамо -гипофизарно-надпоченико -вой системы и снижением активности гипоталамо-ги-пофизарно — тиреоидной и гонадной систем.
Данные, полученные при изучении взаимодействия между лептином и гипофизарно-тиреоидной системой, в настоящее время достаточно противоречивы. Немалое число исследований in vivo у человека, на культуре адипоцитов in vitro и у экспериментальных животных позволяют предположить, что тиреоидные гормоны оказывают тормозящее влияние на продукцию лептина адипоцитами. Однако имеется ряд работ, в которых этот эффект не наблюдался.
Лептин необходим для полового созревания, о чем свидетельствует его способность ускорять пубертат как у людей, так и экспериментальных животных с дефицитом лептина, и восстанавливать фертильность у ob/ob мышей. Предполагается, что лептин является сигналом, информирующим гипоталамус о достаточных запасах энергии, необходимых для его вступления в репродуктивный цикл.
Результаты, полученные при изучении взаимодействия лептина и кортизола, довольно неоднозначны. Суточный ритм лептина и кортизола носит противоположный характер: пик секреции лептина совпадает с минимальным уровнем кортизола. В культуре клеток коры надпочечника физиологические дозы лептина тормозят продукцию кортизола, стимулированную адренокортикортикотропным гормоном. А в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса лептин, наоборот, увеличивает экспрессию кортиколиберина. По-видимому, лептин и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система находятся в реципрокных отношениях и осуществляют свое взаимодействие на различных уровнях. Значимость лептина в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой активности у человека, как в норме, так и при патологии в настоящее время активно изучается.
Присутствие рецепторов лептина не только в гипоталамусе, но и периферических органах и тканях (жировой, печени, скелетной мускулатуре, поджелудочной железе, яичниках, предстательной железе, плаценте, почках, легких) свидетельствует о том, что лептин обладает не только центральными, но и разнообразными периферическими эффектами — влияет на гемото-поэз, ангиогенез, иммунные реакции, уровень артериального давления, метаболизм костной ткани и др.
Введение лептина нормализует подавленную иммунную функцию, наблюдаемую при недоедании и недостаточности лептина. Лептин активирует лимфоциты, стимулирует пролиферацию и дифференциров-ку клеток-предшественников в гранулоциты и лимфоциты, влияет на продукцию цитокинов иммунными клетками, стимулирует рост эндотелиальных клеток и ангиогенез.
В эксперименте обнаружено разнонаправленное воздействие лептина на метаболизм костной ткани. В культуре клеток лептин стимулирует дифференциров-ку остеобластов и угнетает остеокластогенез, т. е. осуществляет костнопротективное действие (периферическое). Через воздействие на ЦНС лептин может оказывать тормозящее влияние на формирование костной ткани (центральное действие).
Недавно Frunberg G. и соавт. опубликовали данные, свидетельствующие об ауто/паракринном влиянии лептина на метаболическую активность адипоцитов: тормозящем в отношении липогенеза и стимулирующем в отношении липолиза.
Важнейшей функцией лептина является его анти-стеатогенное действие. Воздействуя на активность АМФ-киназы, он способствует увеличению окисления жирных кислот в мышцах, и тем самым снижению содержания интрамиоцеллюлярных липидов и улучшению чувствительности к инсулину. Предполагается, что подобно инсулину, регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкотоксичности, лептин регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липотоксикоза.
Как свидетельствуют большинство крупных исследований, лептин тормозит транскрипцию гена инсулина и его секрецию, активируя АТФ-зависи-мые калиевые каналы или взаимодействуя с сигнальным путем цАМФ протеиновой киназы, возможно, также активируя фосфодиэстеразу В3. Влияние лептина на секрецию инсулина, как показано в эксперименте, может опосредоваться через симпатическую нервную систему.
Биологическая активность лептина может усиливаться или ослабляться в зависимости от взаимодействия с рецепторами и/или специфическими связывающими протеинами.
Регуляция секреции лептина. Стимулируют секрецию лептина фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), инсулин, глюкокортикоиды, эстрогены, интерлейкин-1. Повышение концентрации лептина, обусловленное цитокинами, может способствовать развитию анорексии и потере веса, сопровождающих воспалительные состояния.
Тормозят секрецию лептина следующие внутренние и внешние факторы: катехоламины, андрогены, свободные жирные кислоты, гормон роста, тиреоид-ные гормоны, агонисты активируемого пролиферато-ром пероксисом рецептора-у; а также переедание и высокожировая диета.
Фактор некроза опухолей-а
Фактор некроза опухолей-a является 26 кДа протеином, образующим при распаде 17 кДа биологически активный протеин, осуществляющий свои эффекты через растворимые рецепторы ФНО-а типа I и II. В жировой ткани ФНО-а экспрессируется как адипоци-тами, так и преадипоцитами. По данным ряда исследований, его секреция не зависит от топографических особенностей жировой ткани, хотя в то же время имеются работы, свидетельствующие о преимущественной секреции ФНО-а либо висцеральной, либо подкожной жировой тканью.
Свои эффекты ФНО-а осуществляет через взаимодействие с растворимыми рецепторами типа I и II, а также мембранными рецепторами. Эти рецепторы дифференцированы по распределению в клетках и тканях, а также экспрессии, регулируемой различными механизмами.
На сегодняшний день взаимодействие и значение различных типов рецепторов ФНО-а точно не установлены. Предполагается, что оба растворимых рецептора служат для нейтрализации ФНО-а, непосредственно не связанного с мембранными рецепторами. Как показано in vitro, растворимые рецепторы связывают ФНО-а и тормозят его биологическую активность, конкурируя с рецепторами ФНО-а, связанными с мембраной. Имеются сообщения о том, что растворимые рецепторы способствуют стабилизации ФНО-а. Что касается связанных с мембраной рецепторов ФНО-а, то предполагается, что они необходимы для реализации эффектов ФНО-а и имеют значение в развитии обусловленной ФНО-а инсули-норезистентности, причем посредством разных механизмов. Однако относительный вклад как растворимых, так и мембранных рецепторов в реализацию эффектов ФНО-а и механизмы их взаимодействия пока остаются неясными. Адипоциты экспрессируют оба типа рецепторов ФНО-а.
Эффекты ФНО-а. Содержание ФНО-а в общей циркуляции ниже его концентрации в жировой ткани, что свидетельствует скорее об ауто- и паракринных, чем эндокринных свойствах ФНО-а.
В жировой ткани ФНО-а влияет на дифферен-цировку адипоцитов, оказывая тормозящее воздействие на экспрессию транскрипционных факторов, вовлеченных в адипо- и липогенез. Предполагается также, что ФНО-а может влиять на апоп-тоз пре- и адипоцитов.
Полагают, что ФНО-а оказывает в основном ауто- и паракринное действие и имеет большое значение для развития инсулинорезистентности преимущественно в жировой ткани. Под его влиянием снижается активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, усиливается фосфорилирование серина субстрата инсулино-
9
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
10
«о
о
о
М
S
с;
0
из
Í
LLI
S
LLI
S
1 щ
CL
Í
вого рецептора 1; уменьшается экспрессия ГЛЮТ-4 в жировой и мышечной тканях. Через активацию гор-мон-чувствительной липазы в адипоцитах ФНО-а стимулирует липолиз, а также тормозит активность липопротеиновой липазы. Через влияние на скорость ли-полиза в адипоцитах этот цитокин также может способствовать развитию инсулинорезистентности.
ФНО-а изменяет экспрессию ряда секретируемых адипоцитами факторов, таких как адипонектин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), лептин и ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1).
В печени ФНО-а подавляет экспрессию генов, участвующих в поглощении и метаболизме глюкозы, окислении жирных кислот; увеличивает экспрессию генов, вовлеченных в синтез de novo холестерина и жирных кислот.
ФНО-а оказывает прямое тормозящее воздействие на секрецию тиреоидных гормонов и дейодиназную активность в щитовидной железе.
Экспрессия ФНО-а увеличивается при ожирении и положительно коррелирует с массой жировой ткани и инсулинорезистентностью.
Интерлейкин-6
Интерлейкин-6 является многофункциональным цитокином. В противоположность ФНО-а интерлейкин-6 циркулирует в высокой концентрации в крови, и более 1/3 его содержания в крови обеспечивается жировой тканью. Висцеральные адипоциты секретируют в 2—3 раза больше интерлейкина-6, чем адипоциты подкожной локализации. Рецепторы интерлейкина-6 гомологичны рецепторам лептина и существуют в виде двух форм — связанной с мембраной и растворимой.
Эффекты интерлейкина-6. ИЛ-6 является ауто- и паракринным регулятором функции адипоцита: оказывает тормозящее влияние на адипогенез и способствует снижению секреции адипонектина.
В связи со спецификой расположения висцеральной жировой ткани секретируемый ею ИЛ-6 оказывает прямое воздействие на метаболические процессы в печени путем подавления в ней чувствительности рецепторов инсулина. Он также стимулирует образование С-реактивного белка, являющегося маркером воспалительного процесса сосудистой стенки.
Интерлейкин-6 снижает экспрессию липопротеиновой липазы, оказывая локальное влияние на поглощение СЖК адипоцитами.
ИЛ-6 играет важную роль в энергетическом гомеостазе. Для животных (трансгенных мышей) с гиперсекрецией ИЛ-6 характерно нарушение роста, сочетающееся со снижением массы жировой ткани; а с недостаточностью ИЛ-6 — ожирение и связанные с ним метаболические нарушения, исчезающие при введении ИЛ-6.
Интерлейкин-6 стимулирует активность гипоталамо-гипофизарной системы и термогенез; тормозит активность гипоталамо-гипофизарно-половой системы, секрецию тиреотропного гормона и, возможно, гормона роста.
Обнаружено тормозящее воздействие ИЛ-6 на импульсную секрецию лютеинизирующего гормона.
Регуляция секреции ИЛ-6. ФНО-а, глюкокортикои-ды и катехоламины стимулирует продукцию ИЛ-6.
Адипонектин
Адипонектин (Адипо Q, АсгрЗО) является 30 кДа полипептидом. Продукт его протеолитического расщепления, содержащий сферический домен адипо-нектина, также циркулирует в крови и обладает биологической активностью. Адипонектин секретируется исключительно зрелыми адипоцитами.
У женщин уровень адипонектина, как и лептина, выше, чем у мужчин, что может быть обусловлено различиями в размерах адипоцитов и композиционном составе тела у лиц разного пола.
Идентифицированы два рецептора адипонектина — Адипо Р1 и 2. Адипо Р1 экспрессирован преимущественно в мышцах, функционирует как высоко аффинный рецептор для сферического адипонектина и как низко аффинный рецептор для полной формы адипо-нектина. Адипо Р2 экспрессирован главным образом в печени и функционирует как рецептор промежуточной аффинности для обеих форм адипонектина. Поэтому биологический эффект адипонектина зависит не только от его концентрации в общей циркуляции, но и от свойств его изоформ, а также от специфичности тканевой экспрессии его рецепторов.
Эффекты адипонектина. В эксперименте показано, что адипонектин уменьшает инсулинорезистентность, стимулируя фосфорилирование тирозина рецептора инсулина; снижает поступление свободных жирных кислот в печень и стимулирует их окисление путем активации протеинкиназы, способствуя сокращению продукции глюкозы печенью, а также синтеза триглицеридов ЛПОНП. В мышечной ткани адипонектин стимулирует — подобно лептину — окисление СЖК, уменьшает интрамиоцеллюлярные накопления липидов и улучшает чувствительность мышечной ткани к инсулину. В эксперименте также показано, что адипо-нектин обладает противовоспалительными и антиате-рогенными эффектами. В сосудистой стенке адипо-нектин тормозит адгезию моноцитов к эндотелию, снижая экспрессию молекул адгезии, подавляет трансформацию макрофагов в пенистые клетки; снижает пролиферацию и мигрирацию миоцитов, захват ЛПНП формирующейся атеросклеротической бляшкой и продукцию макрофагами ФНО-а. Более того, адипонектин увеличивает продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках; стимулирует ангиогенез.
Низкий уровень адипонектина ассоциируется с уровнем малых плотных частиц ЛПНП, высоким ароВ и триглицеридов.
Регуляция секреции адипонектина. Экспрессия гена адипонектина тормозится фактором некроза опухо-лей-а, интерлейкином-6, агонистами р-адренергиче-ских рецепторов и глюкокортикоидами.
Роль инсулина в регуляции продукции адипонекти-на окончательно не выяснена.
Ингибитор активатора плазминогена-1
ИАП-1 относится к семейству ингибиторов сериновых протеаз или серинов, экспрессируется в большей степени висцеральными, чем подкожными адипоцитами.
Эффекты ингибитора активатора плазминогена-1. ИАП-1 является основным регулятором фибрино-
литической системы. Он связывает и тормозит активатор плазминогена тканевого типа и активатор плазминогена урокиназы, модулирующих эндогенный фибринолиз.
ИАП-1 оказывает влияние также на процессы ангиогенеза и атерогенеза.
Высокий уровень ИАП-1 является независимым предиктором инфаркта у мужчин с ИБС. Ряд проспективных исследований выявил связь между повышенным уровнем ИАП-1 и риском развития атеросклероза и тромбоза, особенно коронарного.
Регуляция секреции ИАП-1. Механизмы, приводящие к повышению продукции ИАП-1, полностью не установлены. Недостаточно известно и о регуляции его секреции адипоцитами.
Предполагается, что инсулин и тканевой фактор роста р могут быть основными стимуляторами синтеза ИАП-1 в жировой ткани. Имеются данные, свидетельствующие о стимулирующем влиянии лептина, ФНО -а и ИЛ-1р на продукцию ИАП-1.
Резистин
Резистин является 12 кДа полипептидом, принадлежащим к семейству протеинов, содержащих богатый цистеином С-терминальный домен. Секретирует-ся преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени зрелыми адипоцитами в основном висцеральной жировой ткани.
Эффекты резистина. Введение в культуру адипо-цитов рекомбинантного резистина нарушает стимулированное инсулином поглощение глюкозы, тогда как введение антител к резистину предотвращает этот эффект. По экспериментальным данным, резистин нейтрализует тормозящее влияние инсулина на продукцию глюкозы печенью и снижает поглощение глюкозы скелетной мускулатурой независимо от ГЛЮТ-4. Однако роль резистина в механизмах развития ИР еще недостаточно ясна. Недавно в опытах на мышах было показано, что при отсутствии резистина улучшается гомеостаз глюкозы в результате снижения глюконеогенеза в печени. Этот эффект осуществлялся частично через увеличение активности АМФ-активированной протеинкиназы и снижение экспрессии энзимов глюконеогенеза в печени. Эти данные подтверждают значение резистина для гомеостаза глюкозы у экспериментальных животных. Подобную роль резистина у человека еще предстоит выяснить.
Ренин-ангиотензиновая система жировой ткани
Жировая ткань продуцирует ряд компонентов ре-нин-ангиотензиновой системы (РАС): ренин, анги-отензиноген, ангиотензин I, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина типа 1 и 2, ангиотензин-превра-щающий энзим.
Экспрессия рецепторов ангиотензиногена, ангио-тензин-превращающего энзима и рецептора ангиотензина типа 1 в висцеральной жировой ткани выше, чем в подкожной.
Эффекты РАС жировой ткани. Ангиотензин II осуществляет многие, хорошо изученные эффекты
РАС, влияющие на уровень артериального давления: увеличение сосудистого тонуса, стимуляция секреции альдостерона надпочечниками и реабсорбции почками натрия и воды. Это позволяет предположить, что РАС жировой ткани может играть существенную роль в развитии артериальной гипертензии при ожирении.
Экспрессия ангиотензиногена в жировой ткани снижается при голодании, увеличивается при переедании и при этом сопровождается изменениями артериального давления. Однако роль РАС жировой ткани в развитии артериальной гипертензии при ожирении еще полностью не изучена. Тем не менее, имеются эпидемиологические исследования, свидетельствующие о высокой корреляции между висцеральным ожирением и артериальной гипертензией. Показана также прямая зависимость между уровнем ангиотензиногена плазмы, величиной артериального давления и уровнем лептина.
Установлено, что РАС воздействует на процессы адипогенеза. Ангиотензин II стимулирует рост и дифференцировку преадипоцитов; влияет на кровоток в жировой ткани и симпатическую активность в ней; тормозит липолиз, стимулирует липогенез, снижает инсулинзависимое поглощение глюкозы, увеличивает глюконеогенез в печени и гликогено-лиз. У грызунов торможение РАС при применении ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина типа (I) приводит к снижению массы тела и улучшению чувствительности к инсулину.
РАС жировой ткани регулирует экспрессию образуемых в жировой ткани простациклина, оксида азота, ИАП-1 и лептина.
Регуляция РАС жировой ткани. Глюкокортикоиды увеличивают экспрессию ангиотензиногена в жировой ткани.
2. Ферменты, участвующие в метаболизме стероидных гормонов
Наряду с секрецией адипокинов, жировая ткань содержит целый арсенал ферментов, способных активировать, взаимопревращать и инактивировать половые стероиды — цитохром Р450 зависимая арома-таза, 3р-гидроксистероидная дегидрогеназа (ГСД), ЗаГСД, 11 в ГСД 1, 17рГСД, 7а-гидроксилаза, 5а-ре- 1 1
дуктаза и др. Учитывая массу жировой ткани, относительный вклад ее в пул половых гормонов в организме вполне значимый. Так, у женщин в постменопаузе жировая ткань является источником практически всех циркулирующих эстрогенов, у женщин в пременопаузе — 50% тестостерона.
Различия в топографии жировой ткани у мужчин и женщин свидетельствуют о вовлечении половых стероидов в регуляцию специфики распределения жира в организме. Причем имеет значение не только уровень циркулирующих половых гормонов и различия в экспрессии их рецепторов, но и особенности их метаболизма в различных депо жировой ткани. Так в подкожной жировой ткани экспрессия 17рГСД относительно ниже, чем ароматазы, а в висцеральной — наоборот. Известно, что ароматаза осуществляет пре-
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
12
6
0
0
2
М
З
И
Л
О
Б
БАТ
Е
М
И
Е
И
Н
Е
Р
ЕРИЖО
вращение слабых андрогенов и эстрогенов в более активные: андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол. 17рГСД способствует превращению анд-ростендиона в тестостерон и эстрона в эстрадиол. Соотношение 17рГСД и ароматазы положительно коррелирует с центральным ожирением и свидетельствует о локальном увеличении продукции андрогенов в висцеральных жировых депо.
В последние годы все большее внимание уделяется изучению метаболизма глюкокортикоидов в жировой ткани. Преимущественно в висцеральной жировой ткани содержится фермент 11р-гидрокси-стероидная дегидрогеназа-1, катализирующий превращение неактивного 11р-кетоглюкокортикои-да — кортизона в активный 11р-гидроксистероид — кортизол. Показано, что 11 р Г СД -1 определяет в основном локальную концентрацию глюкокортикои-дов в жировой ткани и существенно не влияет на их концентрацию в системной циркуляции. Тем не менее значимость метаболизма глюкокортикоидов под влиянием 11 р Г СД 1 подтверждена в эксперименте: повышение экспрессии 11 р Г СД 1 в адипоци-тах приводит к развитию у животных висцерального ожирения и проявлений метаболического синдрома: инсулинорезистентности, дислипидемии, гипертензии и стеатоза печени. Фармакологическая инактивация 11 рГСД1 сопровождается улучшением чувствительности к инсулину и уменьшением вышеназванных нарушений.
Таким образом, результаты исследований показали важность метаболизма стероидных гормонов в жировой ткани для организма и его влияние как на композиционный состав тела, так и на развитие нарушений метаболизма, сопровождающих ожирение.
3. Ожирение и эндокринная функция жировой ткани
Жировая ткань, секретируя молекулы, обладающие аутокринными, паракринными и эндокринными свойствами, является органом, влияющим на многие аспекты энергетического обмена, регулирующим адекватность и специфику отложения жира в организме, различные метаболические процессы в нем.
Ожирение характеризуется увеличением размеров (гипертрофия) и числа (гиперплазия) адипоци-тов, приводящим к количественным, а, возможно, и качественным изменениям продукции цитокинов, способствующим развитию инсулинорезистентнос-ти и изменений системного метаболизма. Как инсу-линорезистентность, так и происходящие при этом изменения липолиза и липогенеза, функциональной активности нейроэндокринной системы, например, активация гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой оси, в начальных стадиях развития ожирения носят адаптационный характер, в процессе же постоянного нарастания веса они становятся дезадаптивными, патологическими и приводят к развитию осложнений, наблюдаемых у лиц с избыточным весом или ожирением.
Практически все цитокины, секретируемые адипо-цитами, оказывают прямое или косвенное влияние на
реализацию эффектов инсулина в периферических тканях. Можно сказать, что цитокины образуют «систему», регулирующую действие инсулина в организме. Развивающееся при ожирении снижение чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) имеет исключительное значение в механизмах развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся спутниками избыточного отложения жира в организме.
Так, имеющиеся при ожирении гиперлептинемия и лептинорезистентность могут быть одним из ведущих факторов в развитии инсулинорезистентности, а также нарушении функции р-клеток и ускорении процессов атерогенеза. Сочетание периферической леп-тинорезистентности, повышенной концентрации в плазме СЖК, триглицеридов, ЛПНП и хиломикро-нов, развивающееся на фоне гиперкортизолемии, приводят при ожирении к развитию липотоксических нарушений, конечным результатом которых являются проявления метаболического синдрома: инсулиноре-зистентность, гиперлипидемия, гипергликемия, повышение АД, кардиомиопатия.
В условиях лептинорезистентности усиливается также влияние лептина на кальцификацию сосудов, аккумуляцию холестерина макрофагами, инициацию оксидативного стресса, повышение тонуса симпатической нервной системы, повышение АД. Все эти процессы в совокупности способствуют ускоренному развитию атеросклеротических изменений сосудов при ожирении.
Нарастание жировой массы в организме сопровождается повышением секреции ФНО-а, ИАП-1, Л-6, способствующих, в свою очередь, также развитию инсулинорезистентности, активации клеточного транскрипционного фактора каппа В (ЯТФ-КВ), воспалительных реакции в сосудистой стенке, внутриклеточной адгезии моноцитов и всего каскада окси-дативного стресса. Протективные механизмы адипо-нектина в отношении развития атеросклероза вследствие снижения его секреции также утрачиваются при ожирении, особенно при его висцеральной форме. Увеличение секреции ангиотензина II, являющегося проатерогенным белком, стимулирующим внутриклеточную адгезию молекул в сосудистую стенку, образование свободных радикалов, нарушение целостности сосудистой стенки, также провоцирует развитие эндотелиальной дисфунции.
Наблюдаемая при ожирении повышенная секреция ИЛ-6, хотя и способствует снижению активности ЛПЛ и тем самым некоторому ограничению нарастания веса, в то же время через воздействие на печень содействует развитию дислипидемии и нарушениям свертывающей системы крови.
Жировая ткань различной локализации отличается по уровню экспрессии и секреции как адипоки-нов, так и специфических рецепторов. Например, экспрессия и секреция ИЛ-6, ИАП-1 и адипонекти-на, экспрессия ангиотензиновых рецепторов 1 типа, р3-адренергических, глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов, а также 11-рГДГ относительно выше в висцеральной жировой ткани, лептина — в
подкожной. Более того, адипокины, секретируемые висцеральной жировой тканью, вследствие ее топографических особенностей поступают преимущественно в портальную систему и печень, тогда как из подкожных депо в системный кровоток. В связи с этим, висцеральная жировая ткань оказывает, главным образом, влияние на метаболические процессы, происходящие в печени. Увеличенное поступление СЖК в печень приводит к снижению связывания инсулина гепатоцитами, обуславливая развитие инсу-линорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью; обуславливают увеличение синтеза триглицеридов ЛПОНП и нарушения метаболизма липидов.
Топографические и функциональные особенности различных компартментов жировой ткани лежат в основе известных метаболических различий между висцеральным и глютео-феморальным типами ожирения. Однако важно учитывать, что размеры различных депо жировой ткани могут определять их относительный вклад в развитие нарушений метаболизма при ожирении и даже нивелировать метаболические различия между основными типами ожирения
И, наконец, можно предположить, что висцеральная жировая ткань менее эффективна, чем подкожная в регуляции энергетического баланса, осуществляемой через продукцию лептина.
Имеющаяся функциональная гетерогенность различных депо жировой ткани позволяет высказать предположение, что жировая ткань может быть не единым, а, возможно, группой схожих, но единственных в своем роде эндокринных органов.
Развивающиеся эндокринные и метаболические изменения по мере развития ожирения нарушают энергетический гомеостаз. Причем при ожирении увеличивается не только продукция адипокинов, но и происходят изменения биоактивности цитокинов через нарушение выделения растворимых рецепторов.
Таким образом, не смотря на то, что профиль цито-кинов и жирных кислот, выделяемых жировой тканью, определяется метаболическими нуждами организма (характером питания, уровнем стресса, физической активностью, репродуктивной активностью), он также формируется и зависит от степени развития и особенностей распределения жировой ткани в организме, качественных и количественных изменений ее функциональной активности.
При постоянном, избыточном поступлении энергии развивается дисфункции жировой ткани, которая и лежит в основе прогрессирования ожирения и развития совокупности метаболических нарушений и заболеваний, сопровождающих избыточное накопление жира в организме.
Заключение
Значимость жировой ткани, как многофункционального, необычного эндокринного органа, оказывающего глубокие и разнообразные воздействия на организм, не вызывает сомнений.
Ряд секретируемых жировой тканью гормонов идентифицированы; бесспорно, имеется еще множество других неоткрытых факторов, участвующих в регуляции уровня энергетических запасов в организме. Однако, даже те из них, которые хорошо охарактеризованы, как, например, лептин, требуют дальнейших исследований для более точного определения их эффектов.
Продолжаются интенсивные исследования физиологических, клеточных и молекулярных механизмов, регулирующих функцию жировых клеток, взаимодействие жировой ткани с другими системами организма. Идентификация и характеристика новых адипокинов несомненно расширят наши представления об эндокринной функции жировой ткани и различных аспектах регуляции энергетического обмена как в норме, так и при патологии, откроют новые перспективы в разработке эффективных технологий в лечении ожирения и его метаболических последствий.
Литература
13
1. Chadran M., Phillips S. et al. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? // Diabetes Care 2003; 26: 2442-2450.
2. Frayn K., Karpe F. et al. Integrative physiology of human adipose tissue // Int J Obes Relat Meabol Disord 2003; 27: 875-888.
3. Fruhbeck G., Gomes - Ambrosi J. et al. The adipocyte -: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation // Am. J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 280: E827-E847.
4. Garrapa G., Pantanetti P. et al. Adipose tissue as an endocrine organ? A review of recent data related to cardiovascular complications of endocrine dysfunctions // J Cardiovascular Risk 2004: 26: 387-98.
5. Goossens G., Blaak E., van Baak M. Possible involment of the adipose tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-related disorders // Obes Rev .2003; 4: 43-55.
6. Havel P., Update on Adipocyte Hormones //Diabetes 2004; 53: S143-S151
7. Kim S., Moustaid-Moussa N. Secretory, Endocrine and Autocrine/Paracrine Function of the Adipocyte // J. Nutrition 2000;130: 3110S-3115S,
8. Lihn A., Pedersen S.,Richelsen B. Adiponectin: action, regulation and association to insulin sensitivity // Obes. Rev. 2005;6: 13-22
9. Mohamed-Ali V., Pinkney J., Coppacf S. Adipose tissue as endocrine and paracrine organ // Int J Obes Relat Meabol Disord1998; 22: 1145-1158.
10. Rajala M., Scherer E. The Adipocyte - at the Crossroads of Energy Homeostasis, Inflamation. and Atherosclerosis // Endocrinology 2003; 144: 3765-3773.
11. Reilly M., Lehrke M. et al. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans // Circulation 2005; 111: 932-939.
12. Staiger H., Tschritter O. et al. Relationship of Serum Adiponectin and Leptin Concentrations with Body Fat Distribution in Humans // Obes. Research 2003; 11: 368-372.
13. Vendrell J., Montserrat B. et al. Resistin, Adiponectin, Grelin, Leptin, and Proinflamatory Cytokines: Relationships in Obesity // Obes. Research 2004;12: 962-971,
14. Yu Y.-H., Ginsberg H. Adipocyte Signaling and Lipid Homeostasis: Sequelae of Insulin-Resistant Adopose Tissue // Circ. Res. 2005; 96: 1042-1052.
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2006
