CC BY
51ОБЗОРЫ
Жесткость сосудов и диастолическая сердечная недостаточность
О.М. ДРАПКИНА, А.Н. КАБУРОВА
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Vascular stiffness and diastolic heart failure
O.M. DRAPKINA, A.N. KABUROVA
Department of Internal Medicine Propedeutics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia
Аннотация
Жесткость сосудов рассматривается как результат дегенеративных процессов, потенцируемых старением, артериальной гипертонией и другими факторами риска. Одно из серьезных последствий высокой жесткости артерий — изменение центральной гемодинамики, что дает начало цепи событий в виде увеличения посленагрузки на левый желудочек, его концентрической гипертрофии, диастолической дисфункции и увеличивает общий риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Цель обзора — обсуждение механизмов жесткости сосудов, фокусируя внимание на роль этого состояния в развитии хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и в качестве будущей мишени ее патогенетического лечения.
Ключевые слова: жесткость сосудов, диастолическая хроническая сердечная недостаточность, фиброз, дисфункция эндотелия, воспаление.
Vascular stiffness is regarded as a result of degenerative processes potentiated by aging, hypertension, and other risk factors. Central hemodynamic changes are one of the serious sequels of high arterial stiffness, which gives rise to a chain of events as a higher postload on the left ventricle, its concentric hypertrophy, diastolic dysfunction and increases the overall risk of cardiovascular events.
The purpose of the review is to discuss the mechanisms of vascular stiffness, focusing on the role of this condition in the development of chronic heart failure with retained ejection fraction and its pathogenetic treatment as a future target.
Key words: vascular stiffness, diastolic chronic heart failure, fibrosis, endothelial dysfunction, inflammation.
АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление АПФ — ангиотензинпревращающий фермент АТ11 — ангиотензин II ГМК — гладкие мышечные клетки ДАД — диастолическое АД ДД — диастолическая дисфункция ДХСН — диастолическая ХСН ДЭ — дисфункция эндотелия КДД — конечное диастолическое давление С-ВНС — симпатическая часть вегетативной нервной системы
СД — сахарный диабет
СРПВ — скорость распространения пульсовой волны ССС — сердечно-сосудистая система ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка ХПН — хроническая почечная недостаточность ХСН — хроническая сердечная недостаточность ХСН-СФВ — ХСН с сохраненной фракцией выброса AGEs — конечные продукты гликирования ММРз — матриксные металлопротеиназы TGF-|3 — трансформирующий р-фактор роста Т1МР8 — тканевые ингибиторы металлопротеиназ ТОТ-а — а-фактор некроза опухоли
В течение более 30 лет формируется возрастающий интерес к роли жесткости артерий в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Обусловленная повышенной жесткостью сосудов отраженная волна является признанной детерминантой высокого артериального (АД) и пульсового давления [2]. Жесткость сосудистой стенки имеет тесную связь с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью и включает такие клинические исходы, как инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инсульт, деменция и хроническая почечная недостаточность (ХПН) [3—6]. В связи с тем что традиционные шкалы риска могут недооценивать возможность возникновения сердечно-сосудистых осложнений, определение жесткости артерий имеет большую прогностическую ценность наряду с классическими факторами риска [2]. В некоторых исследованиях речь идет о том, что показатели сосудистого возраста более надежны, чем паспортный возраст, в прогнозировании неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) [7].
Связь ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ) и жесткости сосудов. В исследованиях и литературных обзорах, опубликованных в последние годы, наметилась отчетливая тенденция к изучению роли жесткости сосудов в развитии ХСН-СФВ [8—10]. Изначально этот тип ХСН чаще назывался диастолической хронической сердечной недостаточностью (ДХСН). Тем самым подчеркивалось ее отличие от систолической ХСН (фракция выброса левого желудочка — ФВ ЛЖ<40%). Однако в связи с тем что диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ может также наблюдаться у пациентов с ХСН и низкой ФВ ЛЖ, этот термин постепенно был заменен на ХСН-СФВ [11, 12].
Распространенность ХСН-СФВ в мире неуклонно растет, и по некоторым данным достигает 74% среди всех больных с ХСН
Контактная информация:
Драпкина Оксана Михайловна — д.м.н., проф.; тел.: +7(910)454-1132; e-mail: [email protected]
[13]. В этой группе заметно преобладают пожилые пациенты [14]. Одним из объяснений такого распределения может быть то, что в патогенезе ХСН-СФВ имеют значение изменения эластических свойств сердца и сосудов, которые прогрессируют с возрастом [15]. Изучение прогноза у больных с ХСН-СФВ свидетельствует в пользу того, что он может быть столь же неблагоприятным, как и при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ: за 3 года наблюдения среди них остаются в живых менее 60% [16]. Среди причин смерти таких пациентов обычны патологии, не связанные с сердечно-сосудистыми осложнениями, что поддерживает теорию о роли сопутствующих заболеваний в развитии ХСН-СФВ. Наибольшую роль среди них играют длительный анамнез артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), ХПН и ожирения [17]. Существуют данные, что у женщин риск развития ХСН-СФВ больше и они страдают этой патологией чаще в 2 раза, чем мужчины [18]. Это объясняется тем, что женщины способны отвечать на АГ развитием более выраженной концентрической гипертрофии ЛЖ, которая связана с жесткостью сосудистой стенки и ДД [15, 19, 20].
В случае изолированной ДХСН миокард в состоянии обеспечить адекватный метаболизм тканей, но для этого требуется большее конечное диастолическое давление (КДД) вследствие снижения податливости ЛЖ [21]. По причине того что группа больных с ДД ЛЖ очень гетерогенна по сопутствующей патологии, сложно сказать, какие конкретно клеточные и молекулярные механизмы ответственны за ее манифестацию [22, 23]. Однако не вызывает сомнения, что ДД ЛЖ проявляется нарушением активной релаксации в фазу изоволюметрического расслабления и снижением пассивной растяжимости миокарда [24]. Поэтому к основным факторам, способствующим развитию ДД ЛЖ, относят фиброз миокарда, его концентрическую гипертрофию, ишемию, а также возрастание посленагрузки при АГ [25, 26].
Несмотря на актуальность проблемы, существует пропасть между нашими знаниями о механизмах развития СН-СФВ и эффективном ее лечении [27]. Так, результаты метаанализа, проведенного D. Holland и соавт. [28] позволяют утверждать, что лечение больных с ДХСН имеет потенциал по улучшению толерантности к физической нагрузке, но не способно улучшить их прогноз.
Ожидается, что в течение ближайших 10 лет ХСН-СФВ станет ведущей причиной сердечной недостаточности. Увеличение числа таких больных обусловлено общим старением населения, совершенствованием методов диагностики и увеличением случаев СД и АГ [29]. Все эти положения подчеркивают своевременность изучения различных вариантов патогенеза ДД и поиска эффективной терапии.
Исследования, подтверждающие роль жесткости артерий в развитии ХСН-СФВ. Может показаться, что повышенное внимание к жесткости сосудов и нарушению функции сердца — веяние современной науки. Однако еще в XIX веке главным предметом исследований было изучение процессов старения ССС. Английский физиолог C. Roy утверждал, что «только у детей можно наблюдать эластичность артерий, достаточную для того, чтобы удовлетворять потребности организма» [30].
Проведенные исследования позволяют констатировать, что жесткость артерий, измеряемая с помощью неинвазивных методов, может служить маркером нарушенной диастолической функции ЛЖ [31]. Ригидная сосудистая стенка обнаруживалась у пациентов как с ДХСН, так и с бессимптомной ДД [32]. Увеличение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), которое отражает жесткость артерий, может запускать процессы ре-моделирования миокарда ЛЖ и способствовать, таким образом, становлению ДД ЛЖ [33]. W. Abhayartna и соавт. [34] сообщают, что по мере увеличения СРПВ в аорте прогрессирует и ДД ЛЖ. Продемонстрировано, что увеличенная посленагрузка вследствие измененных эластических свойств артерий имеет большее значение в развитии ДХСН по сравнению с систолической ХСН [35]. Итоги некоторых исследований свидетельствуют, что резистентность сосудов больных с ДХСН не ограничивается только аортой, а затрагивает также периферические артерии [36]. Существуют указания на значительное увеличение сердечно-лодыжеч-ного сосудистого индекса у лиц с патологией диастолы, а также его значительную связь с эхокардиографическими параметрами
ДД ЛЖ. Кроме того, жесткость артерий способна приводить к ситуации, в которой повышаются КДД ЛЖ и давление в левом предсердии, приводя к дилатации его полости, что типично для ХСН-СФВ [37]. Доказано, что плохая растяжимость аорты играет роль в низкой толерантности к физической нагрузке у больных с ДХСН [38].
Следует помнить о том, что самый значимый предиктор жесткости артерий — пожилой возраст [39]. Однако степень изменения свойств артерий может увеличиваться в зависимости от наличия других факторов: АГ, курение, избыточное употребление поваренной соли, дислипидемия, СД, ожирение, высокий уровень маркеров системного воспаления, нейрогормональная активация [40—42].
Нормальная функция сосудов. Такое свойство, как приобретение жесткости, наиболее характерно для аорты и ее главных ветвей, которые имеют структурные и физиологические отличия от дистальных артерий и артериол. В нормально функционирующих центральных артериях главной функцией является способность демпфировать пульсирующий поток крови, продуцируемый в результате ритмической деятельности сердца. Для этого стенка таких сосудов богато снабжена коллагеном и эластином. В итоге формируется артериальная пульсовая волна как результат наложения двух волн — прямой и отраженной. Прямая волна движется от сердца к периферии, а затем приобретает ретроградное направление на участках разветвления артерий и изменения их просвета.
Вклад отраженной волны в функционирование ССС зависит от амплитуды волны и момента возврата к аорте. В условиях сохраненной эластичности сосудов отраженная волна возвращается в аорту в начале диастолы, сглаживает колебания АД и поддерживает адекватный уровень диастолического АД (ДАД). Благодаря активной амортизирующей функции аорты минимизируется работа сердца. В фазу диастолы эластическая отдача центральных артерий детерминирует уровень коронарной перфузии. Таким образом, с одной стороны, уменьшается работа сердца, с другой, при этом обеспечивается достаточный уровень коронарного кровотока. Обратная волна важна для оптимального периферического кровообращения, поскольку происходят возврат энергии в аорту и ее аккумуляция в ней. В итоге на периферию передается меньше пульсативной энергии, что смягчает ее повреждающее действие на систему микроциркуляции [43—45].
Участие жестких сосудов в формировании ДД. В условиях повышенной жесткости артерий, например, в пожилом возрасте, аорта не растягивается при прохождении волны крови, и СРПВ увеличивается. Как следствие этого отраженная волна приходит в фазу поздней систолы. В дальнейшем происходит ее суммация с антеградной волной, и систолическое АД увеличивается (рис. 1) [46—48]. Это явление можно количественно оценить посредством индекса аугментации, который представляет собой отношение разницы между первым и вторым систолическими пиками к пульсовому АД [49]. Подобная аугментация центрального АД увеличивает посленагрузку на ЛЖ. Это приводит к концентрическому ремоделированию миокарда ЛЖ — главной детерминанте ДД. Кроме того, происходит закономерное снижение ДАД. Это выражается в усугублении субэндокардиальной ишемии и может в дальнейшем привести к нарушению расслабления ЛЖ и индуцировать интерстициальный фиброз, снижающий податливость ЛЖ (рис. 2) [50, 51]. Аналогичный механизм раннего возврата отраженной волны лежит в основе большего разброса между цифрами систолического АД и ДАД и увеличения пульсового АД. Предполагается, что именно это последствие ригидности артерий служит развитию изолированной систолической АГ у пожилых лиц [52].
Механизмы жесткости сосудов. Роль волоконного состава и фенотипа гладких мышечных клеток (ГМК). Судя по обзору исследований относительно обсуждаемой темы связь ригидных артерий и ДД представляется уместной. Однако патогенез этого процесса столь же многогранен, как и связанная с ним патология диастолы. Ремоделирование артерий провоцируется широким спектром взаимосвязанных патофизиологических процессов, которые влияют на клеточные и неклеточные компоненты артериальной стенки. Они включают фиброз, гиперплазию интимы и
Рис. 1. Изменения артериальной пульсовой волны в норме (а) и при патологии (жесткие сосуды, б) [42].
медии, изменение соотношения коллаген/эластин, дисфункцию эндотелия (ДЭ) и кальцификацию [42].
На своем протяжении артерии имеют разный волоконный состав средней оболочки: в грудной аорте преобладает эластин, в более дистальных артериях — коллаген. Это объясняется различиями в их функциях [53]. Эластин образует фенестрированную сеть параллельно расположенных волокон, каждый слой которой связан с коллагеновыми фибриллами и слоем циркулярно ориентированных ГМК [54]. Механические свойства артериальной стенки зависят от соотношения этих белков внеклеточного ма-трикса. В норме существует высоко контролируемая регуляция между синтезом и распадом этих молекул с помощью матрикс-ных металлопротеиназ (ММРз) [55]. С увеличением возраста эластический слой повреждается под действием циклического напряжения при каждом сердцебиении, и в нем образуются надрывы [42]. Этот процесс деградации является одним из наиболее
Рис. 2. Механизм развития ДД при повышении жесткости аорты [50].
характерных в старении сосудов и приобретении ими большей ригидности [56]. При этом эластин не замещается, так как его экспрессия секреторными ГМК происходит преимущественно в неонатальном периоде [57].В то же время продукция коллагена продолжается, что сдвигает соотношение этих молекул в сторону последнего и более жесткого. Дополнительно увеличивается количество депозитов кальция в эластическом слое мышечной оболочки, что достоверно связано с жесткостью артерий [56, 58].
В ситуации, когда сосуды подвергаются иммунологическому стрессу, клетки воспаления продуцируют целый ряд ММРз, ответственных за разрушение волоконного каркаса в их стенке. Наблюдается связь между высоким содержанием ММРз в плазме и низкой эластичностью артерий по данным СРПВ [59]. В опытах на экспериментальных животных показано, что у мышей со значительным ремоделированием артерий происходит активная экспрессия ММР-2 и ММР-9 [60]. Кроме того, возможно снижение экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ (Т1МР8) [54].
Существенный вклад в регуляцию сосудистой функции вносят ГМК. Для выполнения этой роли они должны иметь сократительный фенотип. Однако исследования показывают, что определенная доля ГМК средней оболочки под влиянием стрессовых факторов способна изменять свой фенотип и приобретать способность к синтезу и миграции. После повреждения интимы эн-дотелиальные клетки, тромбоциты и клетки воспаления выделяют цитокины и факторы роста, которые вызывают множество эффектов, в том числе изменение фенотипа ГМК с контрактиль-ного на синтетический, а также их пролиферацию [61]. За счет того что ГМК, обладающие синтетическим фенотипом, продуцируют эластолитические ММРз, становятся возможными их миграция в субэндотелий и накопление в интиме коллагена и про-теогликанов [42]. Одновременно с этим вследствие апоптоза снижается число ГМК в медии [56]. Как приобретение нового фенотипа ГМК, так и деградация внеклеточного матрикса приводят к более интенсивному процессу кальцификации в артериальной стенке. В настоящее время она рассматривается как следствие дисбаланса между ферментами, активирующими и препятствующими этому процессу [42]. Все это способствует увеличению толщины и ригидности артерий [43].
Роль ДЭ. ДЭ и жесткость артериальной стенки представляют собой два взаимосвязанных аспекта в сосудистой патологии. В пользу этого свидетельствует то, что препараты, активно влияющие на ДЭ (статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ), успешно снижают ригидность сосудов [62].
Влияние эндотелиальных клеток на эластичность артерий опосредовано образованием в них вазоактивных медиаторов, изменяющих напряжение ГМК [63]. Существует мнение, что нарушение функции эндотелия и жесткость артерий имеют не только причинно-следственную связь, но и формируют порочный круг, усугубляя друг друга [64]. Снижение доступности N0 имеет несколько этиологий, включая дефицит субстрата (аргинина) или кофактора (тетрагидробиоптерина), окисление глутатиона. В дополнение к вазоактивному эффекту N0 регулирует активность матриксных трансглутаминаз [65]. Потеря контроля над этим ферментом неблагоприятна, так как усугубляет жесткость сосудов [66].
Последние исследования посвящены роли аргиназы в развитии ремоделирования сосудов. Представляется, что эта находка может стать многообещающей точкой приложения современной терапии. Субстратом этого фермента является L-аргинин, который метаболизируется в эндотелиальных клетках с помощью N0-синтазы с образованием оксида азота. Две изоформы аргиназы обнаружены в ГМК сосудов и в эндотелии. Изучение свойств этого фермента в лаборатории позволило выявить, что факторы роста и циклический гемодинамический стресс, испытываемые сосудистой стенкой, являются его потенциальными индукторами. Этот же эффект доказан у интерлейкинов (Щ 4 и 13. Активность аргиназы также положительно коррелировала с увеличением толщины интимы. Широкий круг факторов, провоцирующих патологию эндотелия, способны стимулировать активность или экспрессию эндотелиальной аргиназы, в том числе медиаторы воспаления. Наблюдения за функционированием аргиназы и N0-синтазы выявило их конкуренцию за L-аргинин. По этой причине основу роли аргиназы в развитии ДЭ составляет как свойственное этому ферменту профибротическое действие, так и уменьшение генерации N0, который считается ингибитором синтеза коллагена и изменения фенотипа ГМК на синтетический [67].
Роль трансформирующего в-факторароста (ТО¥-$). В современной концепции жесткости артерий значительное место занимает представление о роли TGF-|3. Эта молекула отказывает плейотропное влияние на ССС, регулируя рост клеток, фиброз и воспаление. В течение долгого времени считалось, что это один из основных регуляторов внеклеточного матрикса. В сосудистых ГМК, эндотелиоцитах и фибробластах TGF-|3 увеличивает синтез коллагена и фибронектина. Кроме того, он снижает уровень коллагеназы и стимулирует экспрессию Т1МР§, что находит отражение в торможении деградации внеклеточного матрикса и избыточном накоплении его компонентов. В то же время TGF-|3 сам является медиатором сосудистого фиброза, вызванного механическим стрессом, ангиотензином II (АТ11), высоким уровнем гликемии, конечными продуктами гликирования белков [68]. Обнаружено ассоциированное с возрастом повышение активности TGF-|3 и компонентов его сигнального пути в аорте [69].
Обсуждается роль кальпаина в регуляции активности ММР-2 в ГМК сосудов и влияние таким образом на ассоциированные с возрастом накопление кальция и фиброз аорты. Это происходит при активации кальпаином-1 ММР-2 с последующим увеличением продукции коллагена I и III типов и кальцификацией сосудов. В дополнение к этому кальпаин-1 индуцирует сигнальный путь TGF-|ySmad, деградацию эластина и подавляет экспрессию ингибиторов кальцификации [70].
Значение воспаления. Современные исследования осветили роль воспаления в патогенезе жесткости артерий. Последняя связана с высокой активностью ЛТП, что приводит к увеличению активности NADPH-оксидазы, снижению доступности N0, продукции активных форм кислорода. Кроме того, АТП активирует ММРз, участвующие в деградации предшественника TGF-|3 и образовании его активной формы. АТП также повышает активность моноцитарного хемотаксического протеина, а-фактора некроза опухоли (TNF-а), ^-1, ^-17, ^-6.
Провоспалительные цитокины стимулируют локальную продукцию С-реактивного белка ГМК. Эта молекула играет важную роль в инициации процессов воспаления в стенке сосуда и ДЭ. Окислительный стресс также является важным механизмом жесткости артерий, влияя на местное воспаление и увеличивая пролиферацию клеток [41].
Существует множество клинических примеров, демонстрирующих связь воспаления и жестких сосудов, а также то, что снижение уровня воспаления улучшает состояние сосудистой стенки. Следует отметить, что у пациентов с ревматоидным артритом высокая СРПВ успешно снижалась после применения антагонистов TNF-a [71]. Более того, в последних обзорах наблюдается тенденция к обсуждению новой парадигмы ХСН-СФВ как реакции на системное воспаление, вызванное вкладом характерных для этой патологии сопутствующих заболеваний [72].
Роль альдостерона. Известно участие альдостерона в процессах гипертрофии и фиброза миокарда и сосудистой стенки. Это связано с его способностью увеличивать экспрессию генов фи-брогенных факторов роста (например, TGF-ß), стимулировать синтез коллагена III и IV типов и накопление других компонентов внеклеточного матрикса. Наряду с этим альдостерон посредством блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения сродства эндотелиальных клеток к образованному NO способствует ДЭ. Он также потенцирует нежелательные последствия гиперактивации симпатической части вегетативной нервной системы (С-ВНС), увеличивая захват катехоламинов клетками-мишенями [73]. Посредством активации минералокортикоидных рецепторов альдостерон может стимулировать процессы воспаления и фиброза в стенке сосудов. По этой причине ожидаемым оказывается то, что применение спиронолактона снижает жесткость сосудов и замедляет механизмы, ответственные за их возрастные изменения [74].
Значение конечньа продуктов гликирования. Аккумуляция конечных продуктов гликирования (AGEs) в тканях и органах является частью нормальных процессов старения и ускоряется в условиях гипергликемии [75]. Предполагается, что AGEs способствуют повышению жесткости миокарда путем формирования поперечных сшивок между коллагеновыми и эластическими волокнами, воспаления и окислительного стресса [76]. Формирование поперечных сшивок между волокнами коллагена способствует увеличению общего количества коллагена в артериальной стенке путем замедления его деградации [54].
Существует мнение, что фиброз миокарда и гипертрофия кардиомиоцитов у пожилых больных с ХСН скорее являются следствием образования внесердечных AGEs. В подтверждение этому обнаруживается корреляция между концентрацией AGEs в плазме и ДД и отсутствие связи между последней и миокардиаль-ными AGEs. Это предполагает роль экстракардиальных AGEs в развитии ДД у пожилых. В данном случае местом аккумуляции AGEs могут быть сосуды, что вызовет снижение их податливости [77].
Вместе с тем расширяются наши представления о том, что стимуляция воспаления AGEs способствует образованию свободных радикалов кислорода, цитокинов и факторов роста, которые увеличивают жесткость артерий посредством активации MMPs, развития ДЭ, увеличения тонуса ГМК и инициируют атеросклероз (рис. 3) [55].
Перспективы лечения жесткости артерий. Представляется привлекательной идея применения терапии, направленной на модификацию жесткости артерий с целью воздействия на прогноз и качество жизни пациентов с ДХСН.
Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет профибротическую роль в ремоделировании сосудов, предполагается, что блокада этого пути вносит вклад в снижение ригидности артерий независимо от антигипертензивного эффекта [42].
Известно, что ангиотензин активирует трансформирующий фактор роста, который оказывает мощное профибротическое действие. Поэтому применение ингибиторов АПФ остается особенно важным в профилактике фиброза миокарда и сосудов. В экспериментах получены убедительные данные об антифибро-тическом действии практически всех известных ингибиторов АПФ. При лечении больного АГ с ДХСН необходимо помнить о том, что это пациенты относятся к группе высокого риска, следовательно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Одной из рациональных и эффективных выступает комбинация амлодипина и лизиноприла (экватор). По данным завершившегося исследования ДИРИЖЕР, применение фиксиро-
Эндотелиоциты: эндотелиальная дисфункция, повышение проницаемости
Интима: N
^коллагена , AGEs,
лейкоцитов, I-CAM,
MMPs, TGF-P , ГМК
фЭластина У
Медиа:
^ГМК, коллагена, AGEs, MMPs фЭластина
Адвентиция: ^коллагена, фибробластов
Внешние влияния: N80!, дислипидемия, АТ11, медиаторы симпатической нервной системы, увеличение диаметра просвета
Рис. 3. Причины жесткости артерий [43].
1-САМ — молекула внутриклеточной адгезии.
ванной комбинации у пациентов с ДХСН и метаболическим синдромом улучшало параметры, косвенно свидетельствующие о развитии фиброза ЛЖ и левого предсердия. Так, на фоне применения экватора уменьшалась гипертрофия ЛЖ, уменьшался объем левого предсердия и снижалось отношение пика Е к пику Ет, что расценивается как важный показатель нарушения диастолы.
Кроме того, перспективным для улучшения эластичных свойств сосудов является использование препарата алагебриум — разрушителя поперечных сшивок в конечных продуктах глики-рования белков [78]. В одном из исследований применение алаге-бриума привело к значительному увеличению податливости артерий и снижению СРПВ. Лечение им пациентов с ХСН-СФВ выражалось в уменьшении массы миокарда ЛЖ, улучшении диасто-лического наполнения и качества жизни [79].
Другая стратегия — предупреждение деградации эластина путем воздействия на контролирующие этот процесс ферменты. Показано, что применение Т1МР§ на биологических моделях способствует сохранению эластина. Кроме того, ингибирование кальпаина блокирует зависимую от АТ11 активацию ММР-2 в культуре ГМК и может предотвращать жесткость артерий [54].
Фармакологическая блокада пути TGF-p/Smad также рассматривается в качестве перспективной антифибротической те-
ЛИТЕРАТУРА
1. Daemen J. Diastolic dysfunction and arterial stiffness: the chicken or the egg. Neth Heart J 2013; 21 (5): 219—221.
2. Laurent S., Alivon M., Beaussier H. et al. Aortic stiffness as a tissue biomarker for predicting future cardiovascular events in asymptomatic hypertensive subjects. Ann Med 2012; 44 (1): 93— 97.
3. Boutouyrie P., Tropeano A.I., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002; 39 (1): 10—15.
рапии [6]. По причине того, что изменение фенотипа ГМК играет важную роль в ремоделировании сосудов, можно ожидать смещение направления лечения в сторону и этого механизма [42].
Остается актуальной тема раннего определения факторов риска ремоделирования сосудов и последующей модификации образа жизни [80]. Например, продемонстрировано, что аэробная нагрузка у пожилых с СД 2-го типа, АГ и гиперхолестерине-мией приводит к улучшению эластичности сосудов [81].
Заключение. Клинический опыт и проведенные исследования позволяют сделать предположение, что жесткие артерии могут рассматриваться в качестве аналога ДД ЛЖ, а также что эти состояния имеют общие факторы риска. Однако остается открытым вопрос, действительно ли жесткость артерий — предиктор ДД, или же эти два состояния — следствие нормальных процессов старения. Подводя итоги, следует подчеркнуть, что простые неинвазивные методы оценки жесткости сосудов позволяют предполагать увеличение давления наполнения ЛЖ и нарушения диастолы до их клинической манифестации, особенно у здоровых людей. Поскольку сниженная податливость артерий представляется потенциально модифицируемой, следует рассматривать это состояние как возможную мишень эффективной терапии у пациентов с ХСН-СФВ.
4. Safar M.E., Levy B.I., Struijker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 2003; 107 (22): 2864—2869.
5. Vlachopouslos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55 (13): 1318—1327.
6. Zieman S.J., Melenovsky V., Kass D.A. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2005; 25 (5): 932—943.
7. Cohn J.N., Duprez D.A., Grandits G.A. Arterial elasticy as part of a comprehensive assessment of cardiovascular risk and drug treatment. Hypertension 2005; 46 (1): 217—220.
8. Jaroch J., Loboz Grudzien K., Bociqga Z. et al. The relationship of carotid arterial stiffness to left ventricular diastolic dysfunction in untreated hypertension. Kardiol Pol 2012; 70 (3): 223—231.
9. Hu Y., Li L., Shen L. et al. The relationship between arterial wall stiffness and left ventricular dysfunction. Neth Heart J 2013; 21 (5): 222—227.
10. Wang C.P., Hung W.C., Yu T.H. et al. Brachial-ankle pulse wave velocity as an early indicator of left ventricular diastolic function among hypertensive subjects. Clin Exp Hypertens 2009; 31 (1): 31—43.
11. Borlaug B.A., Paulus W.J. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J 2011; 32 (6): 670—679.
12. Lindenfeld J., Albert N.M., Boehmer J.P. et al. Management of asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction: HFSA 2010 comprehensive heart failure practice guideline. J Card Fail 2010; 16 (6): 57—60.
13. Theophilius E., Redfield O., RedfieldM. Epidemiology of diastolic heart failure. Progress in Cardiovasc Dis 2005; 47 (5): 320—332.
14. Zouein F.A., de Castro Bras L.E., da Costa D.V. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: emerging drug strategies. J Cardiovasc Pharmacol 2013; 62 (1): 13—21.
15. Scantlebury D.C., Borlaug B.A. Why are women more likely than men to develop heart failure with preserved ejection fraction? Curr Opin Cardiol 2011; 26 (6): 562—568.
16. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность. М: ГЭОТАР-Медиа 2010; 336.
17. Ennezat P. V., Le Jemtel T.H., Logeart D. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: a systemic disorder? Rev Med Interne 2012; 33 (7): 370—380.
18. Masoudi F.A., Havranek E.P., Smith G. et al. Gender, age, and heart failure with preserved left ventricular function. J Am Coll Cardiol 2003; 41 (2): 217—223.
19. Yusik Myung, Hye-Sun Seo, In Hyun Jung et al. The correlation of carotid artery stiffness with heart function in hypertensive patients. J Cardiovasc Ultrasound 2012; 20 (3): 134—139.
20. Coutino T., BorlaugB.A., Pellikka P.A. et al. Sex differences in arterial stiffness and ventricular-arterial interactions. J Am Coll Car-diol 2013; 61 (1): 96—103.
21. Gutierrez C., BlanchardD.G. Diastolic Heart Failure: Challenges of Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician 2004; 69 (11): 2609—2617.
22. Czuriga D., Paulus W.J., Czuriga I. et al. Cellular mechanisms for diastolic dysfunction in the human heart. Curr Pharm Biotechnol 2012; 13 (13): 2532—8253.
23. Chantler P.D., Lakatta E.G. Arterial-ventricular coupling with aging and disease. Front Physiol 2012; 3: 90.
24. Leite-Moreira A.F. Current perspectives in diastolic dysfunction and diastolic heart failure. Heart 2006; 92 (5): 712—718.
25. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г. и др. Диа-столическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности. Сердеч не-достат 2000; 2: 61—66.
26. ChatterjeeK., MassieB. Systolic and diastolic heart failure: Differences and Similarities. J Cardiac Fail 2007; 13 (7): 569—576.
27. Dalane W., Kitzman M.D. Understanding Results of Trials in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2011; 57 (16): 1677—1789.
28. Holland D.J., Kumbhani D.J., Ahmed S.H. et al. Effects of treatment on exercise tolerance, cardiac function, and mortality in
heart failure with preserved ejection fraction. A meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2011; 57 (16): 1676—1686.
29. Blance C., Fumeaux T., Polikar R. Heart failure with preserved ejection fraction (HFNEF): is it worth considering. Swiss Med WKLY 2010; 139 (5—6): 66—72.
30. O'Rourke M.F. Diastolic heart failure, diastolic left ventricular dysfunction and exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 2001; 38 (3): 803—805.
31. Mizuguchi Y., Oishi Y., Tanaka H. et al. Arterial stiffness is associated with left ventricular diastolic function in patients with cardiovascular risk factors: early detection with the use of cardio-ankle vascular index and ultrasonic strain imaging. J Card Fail 2007; 13
(9): 744—751.
32. Russo C., Palmieri V., Homma S. et al. Arterial stiffness and wave reflection: sex differences and relationship with left ventricular diastolic function. Hypertension 2012; 60 (2): 362—368.
33. Roman M.J., Ganau A., Saba P.S. et al. Impact ofarterial stiffening on left ventricular structure. Hypertension 2000; 36 (4): 489—494.
34. Abhayartna W.P., Barnes M.E, O'Rourke А. Relation of arterial stiffness to left ventricular diastolic function and cardiovascular risk prediction in patients >65 years of age. Am J Cardiol 2006; 98
(10): 1387—1392.
35. Schwartzen S., RedfildM.M., From A.M. et al. Effects of vasodila-tion in heart failure with preserved or reduced ejection fraction implications of distinct pathophysiologies on response to therapy. J Am Coll Cardiol 2012; 59 (5): 442—451.
36. Kitzman D.W., Herrington D.M., Brubaker P.H. et al. Carotid arterial stiffness and its relationship to exercise intolerance in older patients with heart failure and preserved ejection fraction. Hypertension 2013; 61 (1): 112—119.
37. Sakane K., Miyoshi T., Doi M. et al. Association of New Arterial Stiffness Parameter, the Cardio-Ankle Vascular Index, with Left Ventricular Diastolic Function. J Atheroscler Thromb 2008; 15 (5): 261—268.
38. Hundley W.G., Kitzman D.W., Morgan T.M. et al. Cardiac cycle-dependent changes in aortic area and distensibility are reduced in older patients with isolated diastolic heart failure and correlate with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 2001; 38 (3): 796— 802.
39. Fleenor B.S. Large elastic artery stiffness with aging: novel transla-tional mechanisms and interventions. Aging Dis 2012; 4 (2): 76—83.
40. Lee S.J., Park S.H. Arterial ageing. Korean Circ J 2013; 43 (2): 73—79.
41. ParkS., Lakatta E.G. Role of Inflammation in the Pathogenesis of Arterial Stiffness. Yonsei Med J 2012; 53 (2): 258—261.
42. van Varik B.J., Rennenberg R.J., Reutelingsperger C.P. et al. Mechanism of arterial remodeling: lessons from genetic diseases. Front Genet 2012; 3: 290.
43. Barodka V.M., Joshi B.L., Berkowitz D.E. et al. Review article: implications of vascular aging. Anesth Analg 2011; 112 (5): 1048— 1060.
44. Ена Л.М., Артеменко В.О., Чаяло П.П. и др. Артериальная жесткость и сосудистое старение. Практ ангюл: Видання для лжаря-пракгика 2010; 2:50—58.
45. Oliver J.J, Webb D.J. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events. Arterioscler, Thrombos Vasc Biol 2003; 23 (4): 554—566.
46. Kim H.L., Im M.S., Seo J.B. et al. The association between arterial stiffness and left ventricular filling pressure in an apparently healthy Korean population. Cardiovasc Ultrasound 2013; 11 (1): 2.
47. Sanders D., Dudley M., Groban L. Diastolic Dysfunction, Cardiovascular Aging, and the Anesthesiologist. Anesthesiol Clin 2009; 27 (3): 497—517.
48. Palatini P., Casiglia E., Gqsowski J. Arterial stiffness, central hemodynamics, and cardiovascular risk in hypertension. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 725—739.
49. Laurent S, Boutouyrie P. Arterial Stiffness: a New surrogate End Point for Cardiovascular Disease? J Nephrol 2007; 20 (12): 45—50.
50. Mottarm P., Haluska B, Leano R. et al. Relation of arterial stiffness to diastolic dysfunction in hypertensive heart disease. Heart 2005; 91 (12): 1551—1556.
51. Palmieri V., Bella J.N., Roman M.J. et al. Pulse pressure/stroke index and left ventricular geometry and function: the LIFE Study. J Hypertens 2003; 21 (4): 781—787.
52. Rosendorff C, Go O, Schmeidler J. et al. Correlation of arterial blood pressure and compliance with left ventricular structure and function in the very elderly. J Am Soc Hypertens 2012; 6 (1): 48— 55.
53. Cattell M.A., Anderson J.C., Hasleton P.S. Age-related changes in amounts and concentrations of collagen and elastin in normoten-sive human thoracic aorta. Clin Chim Acta 1996; 245 (1): 73—84.
54. Wagenseil J.E., Mecham R.P. Elastin in large artery stiffness and hypertension. J Cardiovasc Transl Res 2012; 5 (3): 264—273.
55. Shirwany N.A., Zou M.H. Arterial stiffness: a brief review. Acta Pharmacol Sin 2010; 31 (10): 1267—1276.
56. Seung-Jun Lee, Sung-Ha Park. Arterial Aging. Korean Circ J 2013; 43(2): 73—79.
57. Uitto J., Li Q., Jiang Q. Pseudoxanthoma elasticum: molecular genetics and putative pathomechanisms. J Invest Dermatol 2010; 130 (3): 661—670.
58. Dao H.H., Essalihi R., Bouvet C. et al. Evolution and modulation of age-related medial elastocalcinosis: impact on the large artery stiffness and isolated systolic hypertension. Cardiovasc Res 2005; 66 (2): 307—317.
59. Yasmin E, McEniery C.M., O'Shaughnessy K.M. et al. Variation in the human matrix metalloproteinase-9 gene associated with arterial stiffness in healthy individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (8): 1799—1805.
60. Anea C.B., Ali M.I., Osmond J.M. et al. MMP-2 and MMP-9 dysfunction underlie vascular stiffness in circadian clock mutant mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30 (12): 2535—2543.
61. Willis A.I., Pierre-Paul D., Sumpio B.E. et al. Vascular smooth muscle cell migration: current research and clinical implications. Vasc Endovascular Surg 2004; 38 (1): 11—23.
62. Anderson T.J. Arterial stiffness or endothelial dysfunction as a surrogate marker of vascular risk. Can J Cardiol 2006; 22 (Suppl B): 72—80.
63. Cheung Y.F. Arterial stiffness in the young: assessment, determinants, and implications. Korean Circ J 2010; 40 (4): 153—162.
64. Peng X., Haldar S., Deshpande S. et al. Wall stiffness suppresses Akt/eNOS and cytoprotection in pulse-perfused endothelium. Hypertension 2003; 41 (2): 378—381.
65. Dulce R.A., Schulman I.H., Hare J.M. S-glutathionylation: a re-dox-sensitive switch participating in nitroso-redox balance. Circ Res 2011; 108 (5): 531—533.
66. Santhanam L., Tuday E.C., Webb О. et al. Decreased S-nitrosyl-ation of tissue transglutaminase contributes to age-related increases in vascular stiffness. Circ Res 2010; 107 (1): 117—125.
67. Durante W. Role of arginase in vessel wall remodeling. Frontiers in Immunol 2013; 4: 111.
68. Ruiz-Ortega M., Rodríguez-Vita J., Sanchez-Lopez E. et al. TGF-beta signaling in vascular fibrosis. Cardiovasc Res 2007; 74 (2): 196—206.
69. Wang M., Zhao D., Spinetti G. et al. Matrix metalloproteinase 2 activation of transforming growth factor-|31 (TGF-|3) and TGF-|31-type II receptor signaling within the aged arterial wall. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (7): 1503—1509.
70. Jiang L., Zhang J., Monticone R.E. et al. Calpain-1 regulation of matrix metalloproteinase 2 activity in vascular smooth muscle cells facilitates age-associated aortic wall calcification and fibrosis. Hypertension 2012; 60 (5): 1192—1199.
71. Galarraga B., Khan F., Kumar P. et al. Etanercept improves inflammation-associated arterial stiffness in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48 (11): 1418—1423.
72. Paulus W.J., Tschope C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endo-thelial inflammation. J Am Coll Cardiol 2001; 62 (4): 263—271.
73. Фомин В.В. Свойства антагониста альдостерона у петлевого диуретика: случайность или необходимость? Справ поликлин врача 2010; 4: 25—28.
74. Nehme J.A., Laccoley P., Labat C. et al. Spironolactone improves carotid artery fibrosis and distensibility in rat post-ischemic heart failure. J Moll Cell Cardiol 2005; 39 (3): 551—559.
75. Haimes H.B. Alagebrium: Intervention on the A.G.E. pathway modifies deficits caused by aging and diabetes. Paper presented at strategies for engineered negligible senescence (SENS), 2nd conference, Cambridge, England, 7—11 September 2005.
76. HartogJ.W., Voors A.A., Bakker S.J. et al. Advanced glycation end-products (AGEs) and heart failure: pathophysiology and clinical implications. Eur J Heart Fail 2007; 9 (12): 1146—1155.
77. Campbell D.J., Somaratne J.B., Jenkins A.J. et al. Diastolic dysfunction of aging is independent of myocardial structure but associated with plasma advanced glycation end-product level. PLOS One 2012; 7 (11): e49813.
78. Greenwald S.E. Ageing of the conduit arteries. J Pathol 2007; 211 (2): 157—172.
79. Hamilton P.K., Lockhart C.J., Quinn C.E. Arterial stiffness: clinical relevance, measurement and treatment. Clin Sci (Lond) 2007; 113 (4): 157—170.
80. Scuteri A., Cunha P.G. Decreasing arterial aging by controlling blood pressure levels and hypertension: a step forward. Curr Vasc Pharmacol 2012; 10 (6): 702—704.
81. Madden K.M., Lockhart C., Cuff D. et al. Short-term aerobic exercise reduces arterial stiffness in older adults with type 2 diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia. Diabetes Care 2009; 32 (8): 1531—1535.
Поступила 25.09.2013
