Женские половые гормоны и сердечно-сосудистая система Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

В.П.СМЕТНИК, д.м.н., профессор, А.А.СМЕТНИК,

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии, Москва

Женские половые гормоны и сердечно-сосудистая система

В развитых странах ведущей причиной смерти как у мужчин, так и у женщин являются сердечно-сосудистые заболевания. Доказано, что эстрогены не только регулируют важные аспекты функционирования сердечно-сосудистой системы, но и влияют на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе популяционных исследований продемонстрированы различия между мужчинами и женщинами, обусловленные особенностями развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: эстрогены, сердце, сосуды, эндотелий, менопауза, заместительная гормонотерапия, сердечно-сосудистая система, атеросклероз, тиболон, коагуляция, протеинки-наза, менопауза

У женщин сердечно-сосудистая система находится под защитой эстрогенов благодаря биологическим механизмам регуляции активности эндотелиальных, гладкомы-шечных клеток стенок кровеносных сосудов, а также клеток миокарда (рис. 1).

Эстрогены могут оказывать на сердечно-сосудистую систему локальные и системные эффекты.

Модуляция функций ряда клеток стенки сосудов и миокарда эстрогенами осуществляется посредством геномных и негеномных эффектов через рецепторы эстрогенов. В эндотелиальных, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах обнаружены а- и р-эстрогеновые рецепторы.

В настоящее время известны два типа эстрогеновых рецепторов (ЭР): ЭР-а и ЭР-р. Эстрогеновые рецепторы экс-прессируются в сердце и сосудах, что подтверждает идею о том, что сердечно-сосудистая система является органом-мишенью для действия эстрогенов [1]. Эффекты эстрогенов, демонстрирующие изменения в экспрессии гена, оценива-

■ Эстрогеновые рецепторы репрессируются в сердце и сосудах, что подтверждает идею о том, что сердечно-сосудистая система является органом-мишенью для действия эстрогенов.

ются как «геномные». Однако эстрогензависимые сигнальные пути и функция ЭР гораздо сложнее. Показано, что ЭР сосудов могут быть транскрипционно активированы и без связи с эстрогеном, а посредством прямого фосфорилиро-вания рецептора различными киназами (лиганд-независи-мой активации рецептора) [2].

Эстрогены оказывают быстрые негеномные эффекты на сосуды и обладают долговременным (геномным) влиянием, уменьшающим ответ на повреждение сосуда и предупреждающим атеросклероз. Долговременные эффекты эстрогенов, опосредованные а- и ß-рецепторами, обусловлены изменениями экспрессии генов клеток сосудов и влиянием на синтез белка.

Влияние эстрогенов может приводить к кратковременному расширению сосудов эндотелиальным и эндо-телиально независимыми способами. Эти быстрые эффекты осуществляются через негеномное действие эстрогенов. Благодаря влиянию на оксид азота и на ионный канал под действием эстрогенов может произойти быстрое расширение сосудов.

Эти эффекты связаны с тем, что в эндотелиальных клетках предполагается наличие эстрогеновых рецепторов в кавеолах мембраны, с помощью процессов фосфорилирования через протеинкиназные каскады активирующих эндотелиальную NO-синтазу (eNOS — «endothelial nitric oxide synthase»).

Рисунок 1. Влияние эстрогенов на кровеносные сосуды [1]

Рисунок 2. Влияние эстрогенов на атеросклероз коронарных сосудов у приматов в зависимости от сроков начала терапии

C-U-Ü рнэьтчшнп

Пщщцимуи

11.., V 11*111*. ЛппигГ» ОТ

ruiauB&ul

D 'Лаороа-лп ЦМТ1 (СИ1 + ПМ J. IB^J

i Лттгрл rp н или л.н*тл КЭЭ + отара го-и1>ая Дий Г Л ■ ■ J. ич>

D ЗДОРМ-ИП ЦНСП rtTF-pin -fHHjn :Чплрл ПЛТ1 К j IS"

- * КЭЭ

гпшг к i

BfHjHfl

■сил-HI IB. rl J * LYT l'iHJiirVH^IH vj^IJVIiryi-fc

щмплгчп UMiHTbaAIhn дм.

l л и. Arv-и^ш nvwwav Г -W1IWK J■ 41 JL rtWirtUHi Г.Ч'НО h_■ л-:ч im iinrj-я

■ Благодаря влиянию на оксид азота и на ионный канал под действием эстрогенов может произойти быстрое расширение сосудов.

Экспрессия эстрогеновых рецепторов может варьировать в зависимости от пола, состояния гонад и выраженности атеросклероза. Различия в ответе сосудов на эстрогены частично зависят от уровня эстрогеновых рецепторов в стенке сосудов. Установлено, что число и активность эстрогеновых рецепторов в поздней постменопаузе (более 9—10 лет) снижены, что ведет к снижению влияния эстрогенов на кровеносные сосуды [3].

И ВЛИЯНИЕ ЭСТРОГЕНОВ НА ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ЛИПИДЫ

Эффекты, оказываемые эстрогенами на липиды, могут быть как потенциально полезными, так и потенциально вредными. Пероральные эстрогены снижают уровни липопротеи-нов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеина (а), но повышают уровни липопроте-инов высокой плотности (ЛПВП) [4, 5]. При приеме пероральных эстрогенов эти эффекты проявляются первично вследствие изменений в печеночной продукции частиц липи-дов, благодаря эффекту первичного прохождения через печень, что не

происходит при применении трансдермального пластыря и геля.

Экспериментальные исследования, проведенные на ова-риэктомированных приматах, показали, что назначение конъюгированных эквин-эстрогенов (КЭЭ) замедляет развитие атеросклероза при назначении их сразу же после операции (рис. 2) [6]. Из-за длительного периода негативного влияния дефицита половых гормонов позднее начало эстрогентерапии (ЭТ) оказывает противоположный эффект.

Аналогичные данные в отношении прогрессировании атеросклероза после овариэктомии наблюдаются у женщин. Рано назначенная ЭТ тормозит развитие атеросклероза [7], а ЭТ, назначенная в поздней постменопаузе (более 9—10 лет), не влияет на его про-грессирование. Эти исследования подтверждены результатами исследования WHI Coronary Artery Calcium Study, в ходе которого было показало, что ЭТ снижает кальцификацию коронарных артерий в возрастной группе женщин 50—59 лет (рис. 3) [8].

В последнее время пересмотрена концепция об основной липидснижа-ющей роли эстрогенов в кардиопро-

тективном эффекте. Доказано, что дисфункция эндотелия является начальным этапом в развитии атеросклероза. На функцию эндотелия влияют сердечно-сосудистые факторы риска и генетическая предрасположенность, а также дефицит половых гормонов и старение. У женщин дефицит половых гормонов, развивающийся после естественной или хирургической менопаузы, приводит к ослаблению функции эндотелия, которая может быть восстановлена при назначении заместительной гор-

■ Рано назначенная ЭТ тормозит развитие атеросклероза, аЭТ, назначенная в поздней постменопаузе (более 9—10 лет), не влияет на его прогрессирование.

мональной терапии [10].

Изучение роли эстро-генопосредованных эффектов на воспалительный статус самого сосуда показало, что у женщин эстрогены снижают уровни как молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM),

так и молекул адгезии воспалительных клеток (ICAM) [11]. Эти белки, экспрессиру-ясь на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, позволяют циркулирующим воспалительным клеткам совершать адгезию на внутренней поверхности артерии и способствуют их дальнейшей инвазии в сосудистую стенку.

Эстрогены также увеличивают экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMPs), в т.ч. специфичную ММР-9 [12]. Разрушая внеклеточный матрикс, мактриксные металлопро-теиназы играют важную роль в ремоделировании стенки сосуда. Эффекты, оказываемые эстрогенами на ММР-9, могут быть различными и зависят от времени приема гормонотерапии в ранней или поздней постменопаузе. У женщин в пе-

Рисунок 3. Влияние ЗГТ на сосудистую стенку в зависимости от стадии атеросклероза [9]

-медицинский

совет №3-4 2011

Рисунок 4. Окно терапевтических возможностей для ЗГТ

рименопаузе или ранней постменопаузе с относительно неизмененными артериями повышение экспрессии ММР-9, вызванное эстрогенами, может оказаться полезным, т.к. способно ускорить «позитивное ремоделирование» артерии. Благодаря этому процессу сосуд увеличивается в диаметре и сохраняется его просвет. У женщин со сформированными атеросклеротическими бляшками вызванное эстрогенами повышение экспрессии ММР-9 может способствовать эрозии бляшки с развитием острого коронарного синдрома [13].

СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭСТРОГЕНОВ НА ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

В патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний значительную роль играет воспаление, поэтому интерес представляет влияние эстрогенов на факторы воспаления. Большое внимание в данной области уделяется повышению уровней С-реактивного белка (СРБ). Хотя получены доказательства того, что уровни С-реактивного белка независимо предсказывают риск сердечно-сосудистых заболеваний, остается спорным вопрос, является ли это следствием того, что С-реактив-ный белок является маркером дру-

Значительные успехи в увеличении продолжительности жизни в XXI в. привели к тому, что треть своей жизни современная женщина проводит в состоянии постменопаузы, поэтому помимо сохранения физического здоровья женщины в этот период значительной проблемой становится сохранение качества жизни. Известный факт, что на фоне дефицита половых гормонов, развивающихся в постменопаузальный период, у каждой второй женщины развивается климактерический синдром, характеризующийся не только инволютив-ными изменениями, но и рядом патологических синдромов, а также так называемыми поздними нарушениями (развитием остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера).

Традиционная заместительная гормональная терапия (ЗГТ), содержащая комбинацию эстроген/гестаген терапии, приводит к уменьшению вазомоторных нарушений (приливы, смена настроения, колебания АД, тахикардия) и других климактерических симптомов, однако практически не влияет на настроение и сексуальную функцию. Эти факторы послужили триггером для создания нового класса тканеселективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (STEAR), одним из которых является тиболон. Являясь структурно неактивным синтетическим стероидом, тиболон осуществляет свое действие только на уровне тканей-мишеней через активацию метаболитов (Kloosterboer H.J., 1997), что проявляется не только эстрогенны-ми эффектами (нивелирование вазомоторных симптомов, улучшение и сохранение когнитивных способностей), но и слабым андрогенным эффектом, а также повышением уровня

■ У женщин эстрогены снижают уровни как молекул адгезии сосудистых клеток, так и молекул адгезии воспалительных клеток.

гих этиологических факторов, или того, что он прямо способствует атеросклеротическому процессу. В любом случае пероральные эстрогены повышают уровни циркулирующего С-реактивного белка, а трансдермальные — нет. Эти данные подчеркивают потенциальную значимость пути введения эстрогенов на оказываемые ими эффекты. Анализ исследования состояния сердечно-сосудистой системы (Cardiovascular Health Study) показал, что независимо от уровней С-реактивного белка у женщин, принимавших гормоно-

В-эндорфинов в гипофизе и плазме крови. Таким образом, в отличие от других препаратов ЗГТ тиболон улучшает сексуальную функцию и повышает настроение. За счет нормализации кариопик-нотического индекса и индекса зрелости слизистой влагалища тиболон эффективен для лечения атрофических вагинитов. Тиболон назначается через год после последней менструации, т.к. именно раннее назначение ЗГТ способствует наиболее продуктивному результату.

Немаловажным аспектом назначения ЗГТ являются безопасность и влияние на сердечно-сосудистые события, а также про-тективные эффекты. Начиная с 1988 г. многолетняя клиническая практика применения тиболона у женщин в постменопаузе продемонстрировала выраженное профилактическое действие в отношении развития остеопороза, отсутствие влияния на ли-пидный обмен, массу жировой ткани ^.А Boyanov, 2006), снижение и даже нормализацию артериального давления у пациенток с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (Кириченко А.А., Сметник В.П. и соавт.), а также увеличение толерантности к физическим нагрузкам, что связывают с воздействием на сосудистую стенку и уменьшением жесткости сосудов эндотелия. Кроме того, у тиболона отсутствует стимуляция тканей молочных желез и пролиферативных процессов в эндометрии (Т.В.Чеботникова, Е.Н.Андреева, 2006).

Своевременное назначение ЗГТ, а в особенности тиболо-на, нивелирует климактерические расстройства, способствует протективному действию на сердечно-сосудистую систему, ЦНС, костную систему и сохраняет сексуальное здоровье женщины.

I

НАСЛАЖДЕНИЕ ЗРЕЛОСТЬЮ...

ТЕРАПИЯ

КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ

симптомов

ЛедиБон (тиболон) -грепаратдля устранения симптомов, свойственных кп има нтернчес ком/ периоду, та км к, как приливы жара, потливость, головная боль, нервозность, бессонница1

I. >Тдоаъди Н. М. Одоотаи А. в Шмпан

ГКЧЫШ З^чиа! гъун,ц.-,к *

т жМкччн.1сти лгдосют' * чжгуч^вди ЖСОД»*«,6 ЯШ. 1 ШйПмяШ Г В, Ддо-

г.Я, ЛИ Л Дж* САШ ¿Ц-нм! пйиша ял шв»и*и и иЛзд(' - . «У 3 А »

Ж 1Л>. ДМ5* 4Т¥П«П имдаьи &>:■:>,■

УЛУЧШЕНИЕ КАЧЕСТВА СЕКСУАЛЬНОЙ ЖИЗНИ

Прием ти&олона приводит н улучшению сексуальных функций в большей степени, чем традиционная гормональная заместительная терапия2,3

>>

ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ

ВЛИЯНИЕ

НА НАСТРОЕНИЕ

Улучшение настроения на фоне терапии тиболоном связано с повышением уровня |3-эндорфина в плазме крови 1,3

з к

3 =

5 5

в }

а

§

£

г

г

Ш"

£

а

*;|£ди рой ф

ЛР^-ДБММД

геггпуд

0:п -ЗЕНГ'ВД ищи Я1 Си:1>г^:№. Л ЕЕ. пр. £ '""И га-чИ.^-лИнкЛпи

. ПЦЩ tf.it Л^ Лчш^КС! С ИГнл

«|цги

ИЙ1 Н«П

КзГгы 'I ПДОН^РЫМИ

еи^тачтп^^.МиЕслсшсФ-лцгн]]»!! Ч-'.гв iaM.il.

-медицинский

совет »-42011

терапию, риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний был ниже [14].

Из-за акцента на С-реактивном белке влияние эстрогенов часто рассматривают как «провоспалительное». Этот термин не совсем правильный, т.к. под воздействием эстрогенов снижаются уровни многих других циркулирующих воспалительных маркеров. Это включает ИЛ-6 — важный регулятор продукции СРБ печенью. Уровни ИЛ-1 и МСР под влиянием эстрогенов также снижаются [11]. Таким образом, при оценке вклада изменений, произошедших в воспалительной системе под действием эстрогенов, необходимо учитывать комплексность их действия.

ВЛИЯНИЕ ЭСТРОГЕНОВ НА ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ КОАГУЛЯЦИИ И ФИБРИНОЛИЗА

Действие эстрогенов на факторы коагуляции и фибрино-лиза обусловлено эффектами первичного прохождения через печень и может проявиться при пероральном приеме гормонов [1]. Считается, что гормонотерапия создает небольшое гиперкоагуляционное состояние, однако интерпретация результатов затруднена вследствие сочетания противоположных эффектов. Под воздействием эстрогенной терапии некоторые прокоагулянтные и антифибринолити-ческие факторы значительно повышаются, но в некоторых случаях эти эффекты компенсируются противоположными эффектами, оказываемыми на антикоагулянтные и профиб-ринолитические протеины. Например, если уровень ингибитора I активатора плазминогена (plasminogen activator inhibitor I, PAI-I) на фоне эстрогенов снижается, происходит и снижение уровня противоположного ему активатора тканевого плазминогена (tissue plasminogen activator, tPA). Эффект гормонотерапии имеет тенденцию к коагуляции при ожирении, диабете 2 типа и неблагоприятном анамнезе [15, 16]. Однако в данных исследованиях использовалась комбинированная терапия, включающая как эстрогены, так и про-гестагены, чего не наблюдается на фоне парентеральной эс-трогентерапии. Недавние результаты монотерапии эстрогенами WHI свидетельствуют о значительно меньшей частоте повышения риска венозного тромбоза и тромбоэмболии, чем при комбинированной гормонотерапии WHI [17]. Это

■ Максимальный положительный эффект от ЗГТ наблюдается в возрастной группе 50—59 лет при раннем назначении гормонотерапии.

позволяет предположить, что частичное повышение риска, связанное с гормонотерапией, может быть обусловлено также прогестагеновым компонентом. На фоне трансдермаль-ной эстрогентерапии частота венозного тромбоза на 30% ниже, чем на фоне пероральной ЭТ, что показано на большой популяции женщин (50 000) [18].

Важно дифференцировать эффекты эстрогенов на коагуляцию в венозной системе от таковой в артериальной. Случаи тромбоза в венозной системе первично связаны с активацией коагуляционного каскада, поэтому в данном случае показана терапия антикоагулянтами. Но так как случаи тромбоза в артериальных сосудах первично вызываются активацией тромбоцитов, первичная терапия должна включать антитромбоцитарные агенты, такие как Аспирин. Существующие данные указывают на то, что эстрогены могут ин-гибировать активацию тромбоцитов. Таким образом, в связи с влиянием эстрогенов на случаи артериального атеротром-боза необходимо с осторожностью интерпретировать эффекты, оказываемые ими на системы коагуляции и фибри-нолиза.

Таким образом, множественные прямые и опосредованные защитные эффекты половых гормонов, оказываемые ими на сердечно-сосудистую систему у женщин, позволяют расширить понимание механизмов развития эстрогендефи-цитных состояний при естественной или хирургической менопаузе. В связи с этим применение ЗГТ для коррекции данных состояний обосновано. В последние годы были получены данные о положительных и негативных эффектах ЗГТ, применяемой женщинами от 50 до 79 лет. Однако детальный анализ дизайна исследования, возраста женщин, их исходного состояния здоровья, доз и типов применявшихся препаратов, путей их введения позволил обосновать концепцию об окне терапевтических возможностей ЗГТ. Установлено, что максимальный положительный эффект от ЗГТ наблюдается в возрастной группе 50—59 лет (рис. 4) при раннем назначении гормонотерапии (максимально до 7—9 лет постменопаузы) и начальных стадиях атеросклероза. Более позднее назначение ЗГТ может оказывать негативный эффект.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mendelsohn M.E., Karas R.H. Mechanisms of disease: The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999; 340: 1801-1811.

2. Karas R.H., Gauer E.A., Bieber H.E., et al. Growth factor activation of the estrogen receptor in vascular cells occurs via a MAP kinase-

independent pathway. J Clin Invest 1998; 101: 2851-2861.

3. Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.E., et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: 1465-1477.

4. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/ progestin regimens on heart disease risk factors in post-menopausal women: The Postmenopausal Estrogen/Progestin

Interventions (PEPI) Trial. J Am Med Assoc 1995; 273: 199-208.

5. Сметник В.П. Сердечно-сосудистая система в климактерии. В руководстве «Медицина климактерия» под ред. В.П.Смет-ник. — Ярославль: «изд. Литера», 2006: 438—569.

6. Clarkson T.B., Appt S.E. Controversies about HRT — lessons from monkey models. Maturitas 2005; 51: 64—74.

7. Karim R., Mack W.J., Lobo R.A., et al. Determinants of the effect of estrogen on the progression of subclinical atherosclerosis: Estrogen in the prevention of atherosclerosis trial. Menopause. 2005; 12: 366—373.

8. Manson J.E., Allison M.A., Rossouw J.E., et al. WHI and WHI-CACS Investigators. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl Med 2007; 356: 2591—2602.

9. Mendelsohn M.E., Karas R.H. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science 2005;308:1.

10. Rosano G.M.C., Vitale C. Window of opportunity for the vascular effect of estrogens: implications for HT. Menopause management 2009; 18(4): 27—29.

11. Koh K.K., Shin M.-S., Sakuma I., et al. Effects of conventional or lower doses of hormone replacement therapy in post-menopausal women. Artheroscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1516—1521.

12. Zanger D., Yang B.K., Ardans J., et al. Divergent effects of hormone therapy on serum markers of inflammation in post-menopausal women with coronary artery disease on appro-

priate medical management. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1797-1802.

13. Vitale C., Mercuro G., Cerquetani E., et al. Time since menopause influences the acute and chronic effect of estrogens on endothelial function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 348-352.

14. Ridker P.M., Rifai N., Rose L., et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347: 1557-1565.

15. Hulley S., Grady D., Bush T., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1998; 280: 605-613.

16. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. J Am Med Assoc 2002; 288: 321—333.

17. Curb J.D., Prentiss R.L., Bray P.F., et al. Venous thrombosis and conjugated equine estrogen in women without a uterus. Arch Intern Med 2006; 166: 772—780.

18. Master F.L., Dea K., Duh M.S., et al. Does route of administration for estrogen hormone therapy impact risk of venous thromboembolism?: estradiol transdermal system vs. oral estrogen only hormone therapy NAMS 21-st Annual Meeting (Abstract book), 2010 Chicago, p. 42.

5-8

июля 2011 Г,

МоСкыд,

ул. H швыи Ар$*т. 36

OprhjMllT-fiT: Тел.: (495) 617-94-49?

E-nUil:

capúirtap^irtbna.rtj, goudiuetiall.rtj

Wifcbwti; «iwwiudiu, wvj-w.eipodat a. 'u

РОССИЙСКАЯ AlCCOLISALHn ЛЛЛСГГСЛОГИ * 111-T-ICС-11К ИМ№||йЛОГВГ M".". |«Н>-ЪЙ ЦНТР 41Ц I КТУГ ЦЬЧЛТНОПСЛМКН

■Il ,l|l Г-лЛ .mVfí} kiflm-r- CM»lLHWtflCHGfD ЯГШТСТПА

XI МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС

-СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ

ИММУНОЛОГИИ, АЛЛЕРГОЛОГИИ И ИММУНОФЛРМЛКОЛОГИИ»

Основные н-ипраисния научной программы Кингресчл:

■ / fj н и г-п-^ i н г.ч п-:.| ^ г.ч р: !ч !ц I -rcK'TVKï&.'inrpivr'ecKri' к&пнлмнА

rWjTÏÏM'mi1* '. ■ ■ КГ') С' ГМИ " О И i 11

■ HHTTF^Í :К:П №Kpi'i:nDr.i> н MqMHwnMb

■ MOslEkYWPI'bH M кгега+ье

M 4>*f ТО 41П 4P пчА к «"чр™

jhfjiiiiin wiin it win ш -üotpcHmianDZNütiiiPvi'tf л

■nuVHOnanrBtHK-DOnBdUtitDeeiDnKHDCIH Ш1(ВПЬ

■ /■n'VJiXí.njrrt? ri ьт.'нч1":г,1г':'.-':ги'1 дга ¡(MHCV ntiu^fl -ракгмчу

■ "> i.i.if hh:iiki4th .Hiiih-iJ H'IH-: F.-.г и

HIh mïii jriLlí:ii jrn.,jLF.ri- ]JH\>lL lüHHH H

Huvv'ionjicnjrriri frjr nopj

■ V u и-р-н on M IT h и T¥U ft .f п 1Ч(Т И] N ÍT-OC ™ ■ -Ï мц^нвн i'KiMriiii::i :■ 11 н -^ч j, ■ нжцлл н:к ivKà

- —piTr^lhlní IHK I 4.111 h ' ■ ' L- L'

I ¿IIIH-1.I I-.IIJ и ÍHHiinbTHHi FjiJ |т'И|И|ИЧ|-|-¥Ь-11

AnpdMH^Bi I Ь(ЛН|Н jTbhjj КГШ. lL' il L'il Гьт-L FÏ H H fVM-ГГ y |WPM«llllllll Н1Ш1

им нАшшивт 111 m

< Гышндо H ,1CKJ|KTÏ]£'I|MA лииргнп

I [фефкирдоац ,м1Гп:1'нч,т-нк ùiir'iih н j-ra.

< htaainCuKhbd JllKpril4Kw< CQilúlfrirt?.

■ ч.1И'р1"|ки* jvh>h-jhhhh .4'.■#.';,T-, r.4-:ir,-íL'L' к ДОТЕафЫ

< Л^ир'Оыцотпчтаро..

'Oít4!>»HisiiH-fcHrp¡rFuin». HCÎpITWW***

Г! :'l I Г1 l'l ■ 1 L'M L4-1 .1 ' WlflU Й ,111'F, Ml'Ml'l'il'l I "Гм- J T-IIIH IHI.H.HI J-I-.IH кнцт|4|:иыьт-г:р-чн v ¿МСрГО.Г.:* HMKpJH L.'VTÍhj.

On-line регистрация www,expodataju

JüL