CC BY
52ВЕСТНИК ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ, 2016 Г., № 2 ИТ ИНТЕСТИНАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ: ПЕРВЫЙ СТРАДАЕТ, ПОСЛЕДНИЙ, КОМУ УДЕЛЯЮТ ВНИМАНИЕ
В.А. Мазурок1, А.С. Головкин1, А.Е. Баутин1, И.И. Горелов1, В.Л. Беликов2, О.А. Сливин3
1 ФГБУ «СЗФМИЦим. В.А. Алмазова» МЗРФ, Санкт-Петербург
2 ФКУЗ «МСЧМВД России по Санкт-Петербургу и Ленинградской области», Санкт-Петербург 3 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», Санкт-Петербург
В публикации обсуждаются аспекты функционирования желудочно-кишечного тракта при критических состояниях. Отмечено, что особенности строения сосудистого русла стенки кишечника определяют высокую вероятность раннего развития его кислородного голодания как при синдроме малого сердечного выброса, так и при септических нарушениях микроциркуляции. Акцентировано внимание на том, что нарушение кровообращения кишечника приводит к нарушению его барьерной функции и повышенной проницаемости его стенки — известным механизмам формирования системного воспаления и полиорганной недостаточности. Приводятся существующие методы оценки функционального состояния кишечного барьера, а также анализируются известные и вероятные пути профилактики и коррекции нарушений проницаемости кишечника у критических пациентов. Отдельно отмечается, что интестинальная оксигенотерапия — введение кислорода в кишечник — может выступать в качестве инструмента коррекции расстройств кишечного барьера.
• Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, проницаемость кишечника, кишечный барьер, кислород, энтеральная ок-сигенация
GASTROINTESTINAL TRACT IN CRITICAL ILLNESS: THE FIRST WHO SUFFERS, AND THE LAST WHO RECIEVES THE ATTENTION
V.A. Mazurok1, A.S. Golovkin1, A.E. Bautin1, I.I. GoreW, V.L. Belikov2, О.А. Slivin3 1FGBI «SZFMITS named by VA. Almazov» Ministry of Health, St.-Petersburg
2 FKUZ «Ministry of Emergency Situations Ministry of Internal Affairs
of Russia in St. Petersburg and Leningrad Region», St. Petersburg 3 GBUZ «Leningrad Regional Hospital», St. Petersburg
Gastrointestinal tract functioning in critical illness is discussed. It is pointed out how specific construction of the intestinal wall microcirculation can put the gastrointestinal tract in highly vulnerable position with regard to early oxygen insufficiency development either in low cardiac output syndrome, or in the septic microcirculation disturbance. Especially stressed that failure of the intestinal microcirculation results to disorder of the intestinal permeability — well-known mechanism of systemic inflammation and multi-organ failure. Existent laboratory assays for evaluation of the gastrointestinal tract functioning are observed, as well as the common and possible prophylactic and treatment modalities for the intestinal permeability disorder in critical illness are analyzed. Especially marked that intestinal oxygenotherapy — insufflation of oxygen to the small intestine — may be a promising way to correct intestinal barrier disorder.
• Keywords: gastrointestinal tract, intestinal permeability, intestinal barrier, oxygen, intestinal oxygenation
Введение
Не секрет, что функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не исчерпываются лишь обеспечением процесса пищеварения. Достаточно вспомнить о том, что ЖКТ — крупнейший эндокринный орган, где синтезируются десятки гормонов, многие из которых оказывают системные эффекты на регуляцию белкового, углеводного и ли-пидного обмена. В стенках ЖКТ расположено ~ 100 млн нейронов, контролирующих функции ЖКТ посредством десятков нейротрансмиттеров. Важнейшая роль ЖКТ в
обеспечении защитных свойств организма обусловлена расположением в его стенках до 60-70 % всей лимфо-идной ткани. Не менее очевидно и участие ЖКТ в развитии и поддержании системного воспаления и синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) [1], в значительной степени в силу высокой чувствительности микроворсинок кишечника к нарушениям микроциркуляции и гипоксемии. В итоге многолетних исследований проницаемости кишечной стенки и ее роли в формировании самых различных заболеваний констатировано: 1) кишечный барьер и бо-
лезни связаны; 2) недостаточное питание приводит к повышению кишечной проницаемости; 3) нутриенты необходимы, кроме всего прочего, для поддержания барьерной функции кишечника [2].
Свидетельством особой чувствительности (уязвимости) слизистой оболочки кишечника к снижению перфузии являются результаты экспериментального исследования. В условиях моделированного у свиней снижения сердечного выброса в границах между 2,3 и 1,7 л/(мин*м2) было выявлено сохранение органного кровотока в центральной нервной системе и почках и, напротив, его достоверное снижение в стенке тонкой кишки и поджелудочной железе (рис. 1) [3].
К аналогичному умозаключению подталкивают и результаты собственных наблюдений случающегося развития некротических изменений толстого кишечника у детей раннего возраста после коррекции врожденных пороков сердца (например, тетрады Фалло). Наложение временного шунта между дугой аорты и легочной артерией для обогащения легочного кровотока может приводить к чрезмерному обкрадыванию системного кровотока и преимущественной ишемизации кишечника.
Эти и многие другие подобные наблюдения позволили прийти к консолидированному заключению, суть которого вынесена в заглавие настоящей публикации: «ЖКТ одним из первых поражается при шоке и последний, которому уделяют внимание» [4]. Такая расстановка приоритетов в полной мере относится, например, к системному воспалению, при котором нарушение перистальтики является чрезвычайно частым феноменом. В число причин септического пареза кишечника включают торможение цитоки-нами интестинальных миоцитов и ингибицию энтераль-ной нейромышечной передачи [5], капиллярную утечку с последующим отеком кишечной стенки и дисрегуляцию ряда важнейших гормонов: холецистокинина, пептида УУ, грелина и мотилина [6-9]. К «внешним» факторам риска относят лекарственные препараты, используемые в комплексе интенсивной терапии (седативные, опиатные анальгетики, вазопрессоры), электролитные нарушения и стрессовую гипергликемию [10, 11]. Наконец, важное зна-
чение имеет характер энтерального питания, в частности его состав и метод введения (болюсный или капельный), оказывающие существенное влияние на паттерн опорожнения и перемещения пищи [12-15].
Морфологические и функциональные причины раннего поражения желудочно-кишечного тракта при критических состояниях
Привлекая внимание к феномену проницаемости кишечника — неотъемлемой составляющей механизмов системного воспаления и гомеостаза в целом, — следует вспомнить анатомическое строение кишечной стенки с акцентом на слизистой оболочке и особенностях ее физиологического функционирования.
Слизистая оболочка кишечника — весьма сложная структура, призванная исполнять важнейшую роль по разделению содержимого просвета кишечной трубки от крови. Физически слизистая оболочка представлена тремя компонентами: клеточным или стромальным, состоящим из эндотелия сосудов и кишечного эпителия, и слоем слизи, представляющим сложный гель из секретов желез, муцинов, пептидов и липидов. Химический компонент представлен пищеварительными секретами, антимикробными пептидами и прочими веществами (цитокинами, медиаторами и др.). Защитные функции кишечного барьера дополняются микрофлорой кишечника, иммунной составляющей: лимфоцитами и лимфоидными скоплениями (пейеровыми бляшками), находящимися в стенке кишки, и двигательной активностью — перистальтикой, продвигающей содержимое кишечника и удаляющей патогенные микроорганизмы и токсины [16].
Особая роль в поддержании кишечного барьера отведена интестинальному эпителию, жизненный цикл которого составляет около 5 дней — время полного обновления за счет высокой пролиферативной активности стволовых плюрипотентных клеток [17]. Последующая дифференциация клеток-предшественниц приводит к формированию
75
50 "
1,7 1,9 2,1
Поток, л/(мин*м2)
ЦНС Почки
Тонкая кишка Мышцы
Поджелудочная
РИС. 1. Органный кровоток при снижении сердечного выброса с 2,3 до 1,4 л/(минХм2) (цит. по: [4])
как собственно энтероцитов (рис. 2, см. цветную вклейку), так и других клеток, входящих в состав стенки кишечника: клеток Кульчицкого (энтероэндокринных, энтерохромаф-финных), слизьпродуцирующих (бокаловидных) клеток Гоблета и клеток Давыдова/Панета, находящихся в тонкой кишке и секретирующих лизоцим и а-дефензины [18].
Механизмы и клинические последствия нарушений кишечной проницаемости
Накопленный объем знаний относительно причинно-следственных связей между дефектом кишечного барьера и развитием многочисленных заболеваний и синдромов (табл. 1) служит весомым обоснованием для привлечения внимания клиницистов к нарушениям проницаемости кишечника с особым акцентом на этой проблеме у критических пациентов.
Таблица 1
Заболевания, связанные с проницаемостью кишечника (цит. по: [19-21])
Кишечные Внекишечные
Язва желудка Аллергия
Инфекционная диарея Инфекции (в том числе
респираторные)
Синдром раздраженной Острое воспаление: синдром
кишки, функциональные системного воспаления, сепсис,
нарушения ЖКТ ПОН
Воспалительные Хроническое воспаление:
заболевания кишки; артриты
целиакия
Злокачественные Метаболические,
опухоли: пищевода, ассоциированные с ожирением:
колоректальные • неалкогольныи стеатогепатит;
• сахарный диабет 1-го и 2-го
типа;
• сердечно-сосудистые
заболевания
Как уже было отмечено, причинами нарушений проницаемости кишечного барьера считают вирусы, снижение перфузии слизистой оболочки, влияние лекарственных препаратов и изменение в составе микрофлоры [22]. Причем при критических состояниях наиболее значимым фактором является именно гипоперфузия кишки — частое следствие сердечно-сосудистых заболеваний, любой острой ишемии кишечника и интоксикации энтероцита, в том числе в результате химиотерапии [23, 24]. Типичная последовательность неблагоприятного развития событий у критических пациентов (например, перенесших крупные оперативные вмешательства, тяжелые травмы, ожоги и пр. [25-27]) начинается с острой кишечной недостаточности, приводящей к Гр(-) сепсису и полиорганной дисфункции [1]. Патофизиологические механизмы такого сюжета представлены повышенной продукцией цитокинов (ТЫР-а, 1--1р и 11_-13) воспаленной кишкой, слущиванием кишечного эпителия с формированием микроэрозий.
Притом что клиническая значимость кишечного барьера уже не вызывает сомнений, механизмы его регуляции не столь очевидны. Предполагается, что здесь участвуют два ключевых фактора, связанных со стилем жизни и влияющих на здоровье кишечника: диета (нутри-енты и пребиотики) и интестинальная микрофлора, в том числе пробиотики [22]. Участие кишечной микрофлоры в развитии пневмонии и ее тяжести у критических пациентов недавно в очередной раз было продемонстрировано в результате метаанализа [28], показавшего, что среди многочисленных традиционных методов профилактики пневмонии (в том числе раннее энтеральное питание, контроль за давлением в манжетке эндотрахеальной трубки, использование закрытой аспирационной системы, дренирование секрета из подскладочного пространства, питание в кишку и многое другое) достоверное снижение частоты ее развития и связанных с нею длительности респираторной поддержки и реанимационной летальности было получено только в результате селективной деконтаминации кишечника.
Функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта
Функции микрофлоры ЖКТ чрезвычайно многообразны (табл. 2). Микробиота ЖКТ представлена более чем 500 видами микроорганизмов общей численностью ~ 1014-15 клеток, что более чем на 2 порядка больше количества собственных клеток организма. Совокупный вес микроорганизмов составляет ~ 3-4 кг, из них 75-78 % (1-3 кг) находятся в просвете ЖКТ. В объемном эквиваленте это означает, что примерно 35-50 % содержимого толстой кишки представлено микрофлорой, состав которой достаточно индивидуален, формируется с первых дней жизни, к началу 2-го года жизни приближается к показателям взрослого и претерпевает некоторые изменения в пожилом возрасте [29, 30].
Примерно 90 % микроорганизмов ЖКТ являются анаэробами толстой кишки (резидентная флора), из них практически 60 % — бифидобактерии и бактероиды, среди которых строгие анаэробы адгезированы на эпителиоцитах толстой кишки, а факультативные располагаются выше. Остальные 10 % флоры ЖКТ — аэробы (факультативная флора). Следовые количества (~ 0,01-0,02 %) остаются «случайным» микроорганизмам (транзиторная флора): стафилококки, клостридии, протей и грибы. Кроме того, в толстой кишке находятся примерно 10 разновидностей вирусов и ряд непатогенных простейших [30].
В мочеполовых путях у мужчин и женщин находится лишь 2-3 и 9-12 % всей микрофлоры соответственно, остальные микроорганизмы живут на кожных покровах.
С учетом вышеизложенного логично предположить появление нового направления терапии так называемых барьер-опосредованных заболеваний — через модуляцию кишечной микрофлоры и регуляцию проницаемости, например, посредством использования пре- и пробиотиков [19]. О том, что это направление привлекает все большее внимание исследователей, свидетельствует существен-
Таблица 2
Функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта и механизмы их реализации
Функции и эффекты Механизмы реализации
Морфокинетические и энергетические 1. Энергообеспечение эпителия, регуляция дифференцировки и
эффекты регенерации эпителиальных тканей.
2. Регулирование перистальтики.
3. Тепловое обеспечение организма.
Защитный барьер слизистой оболочки
Стимуляция иммунной системы и местного 1. Выработка иммуноглобулинов.
иммунитета 2. Формирование иммунологической толерантности к пищевым и микробным
антигенам.
3. Подавление патогенной микрофлоры.
Модуляция функций цитохромов Р450 в Детоксикация экзогенных и эндогенных токсических субстанций и соединений
печени и продукция Р450-схожих цитохромов
Мутагенная/антимутагенная активность 1. Повышение резистентности эпителиальных клеток к мутагенам
(канцерогенам).
2. Разрушение мутагенов.
Регуляция функций, напрямую не связанных 1. Газового состава полостей.
с ЖКТ 2. Поведенческих реакций (нормализует психическое состояние, регулирует
сон, циркадные ритмы, аппетит).
3. Репликации и экспрессии генов про- и эукариотических клеток.
4. Апоптоза эукариотических клеток.
5. Хранилище микробного генетического материала.
Участие 1. В этиопатогенезе заболеваний.
2. В колонизационной резистентности.
Обеспечение гомеостаза симбиотических взаимоотношений про- и эукариотических клеток
Участие в обмене веществ и метаболизме
1. В метаболизме белков, жиров (поставка субстратов липогенеза) и углеводов (поставка субстратов глюконеогенеза).
2. В регуляции желчных кислот, стероидов и других макромолекул.
3. В водно-солевом обмене, поддержании ионного гомеостаза.
4. В синтезе витаминов и незаменимых аминокислот.
5. Во всасывании витамина й, железа и кальция.
6. В продукции биоактивных соединений, активации некоторых лекарственных препаратов.
ное увеличение публикаций о роли кишечного барьера: за 30 лет в PubMed их количество выросло десятикратно — примерно с 10 в год в начале 1980-х гг. до 100 в год на сегодняшний день. Причем особый прогресс произошел в отношении диагностических возможностей объективизации состояния проницаемости кишечника.
Методы оценки функционального состояния кишечного барьера
Выявить нарушение барьерной функции кишечника можно различными способами: флуоресцентным анализом утечки, а также с помощью конфокальной лазерной эндомикроскопии in vivo. Эти диагностические инструменты используются, в частности, при прогнозировании рецидива болезни Крона [31]. О функциональном состоянии проницаемости стенки ЖКТ можно судить на основании результатов «активных» тестов, оценивающих проникновение из просвета кишки через парацеллюлярные промежутки (нарушение барьера) в кровь (мочу) крупных олигосахаридов [лактулозы, полиэтиленгликолей (ПЭГ) с молекулярной массой 1500-4000 кДа], малых сахаров (маннитола, L-рамнозы, ПЭГ с молекулярной массой
400 кДа) и иных неперивариваемых веществ (51Сг-ЕйТА). «Пассивные» тесты используют для анализа маркеров содержимого кишечника (эндотоксинов, продуктов бактериального брожения) в плазме. Посредством анализа мочи [жидкостной хроматографии высокого давления (НР1_С) в комбинации с масс-спектрометрией (1_С/МЭ)] можно оценить суточную экскрецию лактулозы, вероятно, отражающую проницаемость тонкого кишечника, и экскрецию «сукралозы-лактулозы» — свидетельствующих о проницаемости толстого кишечника [32].
С учетом выявленного ранее увеличения проницаемости сахаров при критических состояниях, а также после крупных оперативных вмешательств [33, 34] сегодня предлагается с помощью «мультисахарных» тестов (лак-тулоза, сукралоза, эритринол, рамноза одновременно) судить о гастродуоденальной, тонко- и толстокишечной проницаемости у людей [35]. В частности, в силу инертности ПЭГ (в отличие от сахаров) их используют для оценки тонко- и толстокишечной проницаемости, в том числе при ишемическом и реперфузионном повреждении кишечника [36]. У критических пациентов, однако, могут возникать специфические проблемы, связанные со снижением перистальтики и развитием острой почечной недостаточности, приводящими к нарушению клиренса сахаров; при
гемотрансфузиях повышение маннитола в плазме может становиться результатом его введения (консервант) вместе с эритроцитами [37].
D-лактат плазмы — продукт брожения множества бактерий, в том числе и в ЖКТ, первоначально использовался в качестве маркера бактериальной инфекции. Низкий его уровень был характерен для здоровых, тогда как повреждение кишечного барьера приводит к росту показателя в результате транслокации, что свидетельствует о наличии взаимосвязи с проницаемостью, в частности, при открытых операциях на аорте и ишемическом повреждении толстой кишки [37]. Интерпретацию теста следует проводить с осторожностью в случае избыточного роста бактерий и увеличения брожения «неперевариваемых» углеводов. Предполагается, что D-лактат плазмы может выступать в роли маркера толстокишечного барьера у людей, что, однако, требует проведения дальнейших исследований [37].
К биомаркерам целостности эпителия относят цитрул-лин плазмы (аминокислота не в составе белков), продуцируемый энтероцитами тонкой кишки из глютамина. Утрата кишечного эпителия и нарушение проницаемости приводят к снижению плазменного уровня цитруллина. Показатель эффективен у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при развитии тяжелых мукозитов ротовой полости и ЖКТ [38], а также считается ценным маркером у детей после химиотерапии [39], причем его чувствительность и специфичность, кажется, лучше, чем у сахарных тестов [40].
Белки, связывающие жирные кислоты (FABP), находятся в зрелых энтероцитах тонкой и толстой кишки (молекулярная масса 14-15 кДа). Их функция заключается в транспортировке жирных кислот (ЖК) от апикальной мембраны к цитоплазматическому ретикулуму, где происходит биосинтез сложных липидов. Выделяют три типа FABP: интестинальные (I-FABP), находящиеся преимущественно в тощей кишке, печеночные (L-FABP) — в печени, почках, тонкой кишке и желчьсвязывающий протеин подвздошной кишки (I-BABP) [41-43]. FABP определяются в плазме и моче посредством выполнения фермент-связанной иммуносорбентной пробы (ELISA). Базальный уровень свидетельствует о физиологическом обновлении энтероцитов, тогда как повышенный — о повреждении кишечного эпителия: ишемии, системном воспалительном ответе, некротизирующем энтероколите [41-43]. На основании оценки FABP предлагается судить, в том числе, о состоятельности трансплантата после пересадки печени [44] и активности заболевания при целиакии [45, 46]. Причем оценка специфических FABP — обещающий инструмент определения локализации патологии [37]. Хотя для хронических заболеваний (колиты, метаболические расстройства) данных пока недостаточно.
Среди потенциальных маркеров выделяют глутатион S-трансферазы (GSTs). Их используют для оценки защитных характеристик клетки: состояния антиоксидации и детоксикации токсинов, конъюгирования с глутатионом чужеродных соединений. Принято выделять четыре подгруппы (aGST, |jGST, nGST, 9GST) в клетках различных
органов, причем аОЭТ располагается преимущественно в печени, почках и тонком кишечнике [37], тогда как оценка плазменной аОЭТ считается надежным критерием мезен-териальной ишемии [47, 48], а повышение аОЭТ в плазме и моче — свидетельство вероятного повреждения печени и почек.
Еще одним маркером функции кишечного барьера являются клаудины: трансмембранные эпителиальные белки, свидетельствующие о повреждении «плотного контакта» — показателя параклеточной целостности стенки ЖКТ [49]. Обнаружение клаудина-3 в моче — свидетельство повреждения «плотного контакта», имеющего строгую зависимость при воспалении толстой кишки, некротическом энтероколите, а также после крупных оперативных вмешательств [37].
Наконец, оценку структурно-функционального состояния осуществляют на основании макро- и микроскопического патоморфологического исследования кишечной стенки умерших пациентов.
Вероятность и причины нарушения кишечной проницаемости у критических пациентов достаточно очевидны, однако то, что похожие изменения могут развиваться и у здоровых, представляется неожиданным. Так называемая физиологическая гипоперфузия наблюдается при физических упражнениях [50], в частности спланхниче-ская гипоперфузия — через час езды на велосипеде при 70 % нагрузке, в контексте которой 15-минутных эпизодов ишемии оказывается достаточно для появления субэпителиальных пространств — морфологических коррелятов барьерной дисфункции [51], сопровождаемой потерей слизистого барьера, апоптозом клеток Панета и бактериальной транслокацией, по сути — разрушением защитного слоя кишки [52, 53]. К счастью, подобные проявления быстро купируются за счет повышения секреции бокаловидных клеток толстой кишки [53], сжатия собственной пластинки и кишечного эпителия [54], приводящих к устранению структурных дефектов. Причем подобные механизмы выявлены как людей, так и у кроликов [55]. Констатировать такие факты оказалось возможным с помощью желудочной тонометрии и определения вышеописанных маркеров ранней ишемии кишки (РАВР, 1-ВАВР, 1-РАВР) в моче и плазме [56].
Профилактика и коррекция
нарушений проницаемости кишечника
у критических пациентов
Возвращаясь к нарушению проницаемости кишечника у критических пациентов, а также возможностям ее профилактики, остается отметить, что таковых совсем немного. Классический вариант лечения предполагает применение антибактериальных препаратов против Гр(-) бактерий, поддержание перфузии кишечной стенки посредством использования катехоламинов и инфузионной терапии, а также раннее энтеральное питание. Из более редких методов — назначение пробиотиков, в частности, с целью предотвращения диареи, ассоциированной с ан-
тибактериальной терапией и клостридиальной (Cl. difficile) инфекцией. Недавние публикации свидетельствуют о целесообразности назначения пробиотиков в ОРИТ для профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии и сепсиса [57, 58], снижения частоты развития ОРИТ-ассо-циированной пневмонии и длительности лечения в палате интенсивной терапии; снижения летальности (госпитальной и в ОРИТ) выявлено, однако, не было [59].
С учетом изложенного возникает вопрос: как еще можно улучшить барьерную функцию и микрофлору кишечника? Исследования в этом направлении находятся в самом начале пути. Предлагается, например, анализировать состав слизи, оценивать количество транслоци-рованных бактерий и продуктов их метаболизма в крови и тканях, следить за ответом «хозяина» — развитием стеатоза печени или жировых инфекций сапрофитной флоры. Обещающе звучит предложение диетического воздержания: ограничение жиров, сахаров, а также плохо всасываемых короткоцепочечных углеводов [60-62]. Среди экзотических методов следует указать трансплантацию фекальной микробиоты в качестве глобальной неспецифической пробиотической терапии. Несмотря на специфичность идеи, она уже воплощается в клиническую практику с особой эффективностью в случаях устойчивой клостридиальной (Cl. difficile) инфекции [63, 64] и нашла отражение в ряде недавних оригинальных исследований и обзоров [65-68].
Интестинальная оксигенотерапия как
инструмент коррекции расстройств кишечного барьера
Обсуждение путей профилактики и коррекции барьерной дисфункции кишечника осталось бы неполным без упоминания интестинальной оксигенотерапии, предложенной более века назад в качестве метода лечения самых разных локальных и системных заболеваний. Профессору М.В. Ненцкому (1847-1901) принадлежит мысль изменить условия жизни бактерий на всем протяжении ЖКТ посредством введения в него веществ, медленно выделяющих кислород, для трансформации анаэробных условий в аэробные. Предложение выглядит клинически перспективно, если вспомнить, что по типу дыхания микроорганизмы подразделяются: 1) на облигатные аэробы, которые растут при O2 21 % (возбудители туберкулеза, чумы, холеры); 2) микроаэрофилы, нуждающиеся в меньшем O2, тогда как его избыток задерживает их рост (бруцеллы, лептоспиры, молочнокислые, азотфиксирующие бактерии); 3) облигатные анаэробы, которые растут без O2 (клостридии столбняка, ботулизма, бациллы газовой гангрены, бактероиды, фузобактерии) и 4) факультативные анаэробы, способные расти с кислородом или без него, к числу которых относится большинство патогенных и сапрофитных бактерий (возбудители брюшного тифа, кишечная палочка, стафилококки, эшерихии, сальмонеллы, шигеллы и др.).
Несмотря на существование огромного количества публикаций, посвященных энтеральной оксигенации, вы-
холостившейся со временем в широкую популяризацию кислородных коктейлей в различных отраслях медицины, ее прикладное значение в лечении критических пациентов практически не исследовалось.
Авторами настоящей статьи выполнено несколько десятков исследований эффектов интестинальной оксигенотерапии у людей, предпринятых с целью доказательства безопасности методики, а также обоснования целесообразности ее клинического использования у критических пациентов.
О безопасности методики судили на основании изучения структурно-функционального состояния кишечной стенки после длительного (дни, недели) внутрикишечного введения кислорода. В частности, у пациентов, умерших в результате практически инкурабельных заболеваний (острого нарушения мозгового кровообращения в области ствола головного мозга на фоне хронической сердечной недостаточности с фракцией выброса левого желудочка менее 20 %; инвазив-ного микоза ЦНС; обширного гнойного расплавления клетчатки забрюшинного пространства и т. п.), результаты макро-и микроскопического патоморфологического исследования кишечной стенки свидетельствовали о полной сохранности ее архитектоники (рис. 3, см. цветную вклейку). До последних часов жизни у пациентов сохранялась перистальтика, не было проблем со стулом, что свидетельствовало о функциональной состоятельности ЖКТ.
Накопленный нами опыт, отраженный в нескольких научных публикациях [69-74], свидетельствует о следующем.
■ Введение кислорода в желудок нецелесообразно вследствие быстрого развития его избыточного раздувания с последующим ухудшением вентиляции легких за счет краниального смещения куполов диафрагмы.
■ Клинически эффективно введение кислорода только в тонкий кишечник, причем даже длительная инсуффля-ция (дни, недели) безопасна.
■ Введение кислорода в тонкий кишечник стимулирует его моторную функцию (перистальтику) и приводит к системному оксигенирующему эффекту.
■ Рост системной оксигенации в результате интести-нальной оксигенотерапии не может в полной мере быть объяснен повышением оксигенации венозной (портальной) крови.
■ Введение кислорода в тонкий кишечник наиболее целесообразно как при локальной, так и при системной анаэробной инфекции.
Собственные данные наряду с результатами ряда исследований [75, 76] вновь привлекают внимание к желудочно-кишечному тракту при критических состояниях, а именно путям профилактики и терапии нарушений его основных и непищеварительных функций. Наше предположение о существовании таких нереализованных клинических ресурсов базируется, во-первых, на анатомо-физи-ологических особенностях ЖКТ, в частности уникальной архитектонике стенки тонкого кишечника (складки Кер-кринга, ворсинки и микроворсинки), обеспечивающей многократное увеличение всасывающей поверхности, а во-вторых, на специфическом анатомическом строении
системы микроциркуляции кишечных ворсинок, способствующем быстрому развитию их кислородного голодания за счет шунтирования большого количества кислорода из крови, приносящей к ворсинке артериолы у ее основания в прилегающую венулу.
В пользу клинической целесообразности введения кислорода в кишечник свидетельствуют факт энерго-суб-стратного обеспечения энтероцитов на 50-80 % за счет поступления кислорода и нутриентов напрямую из просвета кишки [77], нормализация рН кишечной стенки и восстановление ее структурной целостности в результате использования оксигенированных растворов в клинических исследованиях [78, 79]. Полагаем, что у критических пациентов введение кислорода в кишку может в какой-то степени компенсировать снижение оксигенации слизистой оболочки ЖКТ, предотвратить ишемизацию и разрушение ворсинок, предопределяющие нарушение барьерной функции кишки при гемодинамических и ми-кроциркуляторных расстройствах (гиповолемии, малом сердечном выбросе, сепсисе).
Заключение
Ряд очевидных фактов, даже если механизмы их развития остаются пока неясны, подталкивает к иной расстановке акцентов относительно роли желудочно-кишечного тракта в патогенезе развития многочисленных заболеваний и критических состояний. Можно достаточно уверенно констатировать, что в отношении проблемы проницаемости кишечника наблюдается корректировка парадигмы — это уже не только область повышенного научно-клинического интереса, но, вероятно, в обозримом будущем и новая терапевтическая мишень. Восстановление функционирования кишечного барьера может оказаться весьма эффективным клиническим направлением профилактики и лечения заболеваний, включая развитие осложнений при критических состояниях.
Множество открытых вопросов оставляет широкое поле для исследователей. Среди них изучение влияния интестинальной оксигенации на профиль микробиоты ЖКТ и функционирование энтероцитов в условиях нарушенной тканевой перфузии. С учетом важнейшей гоме-остатической функции ЖКТ профилактика и коррекция его расстройств должны занять заслуженное место, в том числе, в комплексе традиционных методов интенсивной терапии у критических пациентов.
Сведения об авторах
Мазурок Вадим Альбертович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «СЗФ-МИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ, Санкт-Петербург; e-mail: [email protected] — для корреспонденции.
Головкин Алексей Сергеевич — д.м.н., старший научный сотрудник группы генно-клеточной инженерии Института молекулярной биологии и генетики, Санкт-Петербург; e-mail: [email protected]
Баутин Андрей Евгеньевич — к.м.н., доцент, заведующий НИЛ анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «СЗФ-МИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ, Санкт-Петербург; e-mail: [email protected]
Горелов Илья Ильич — клинический ординатор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ, Санкт-Петербург; e-mail: [email protected]
Беликов Владимир Леонидович — начальник АРО ФКУЗ «МСЧ МВД России по г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области» ; e-mail: [email protected]
Сливин Олег Анатольевич — заместитель главного врача по неотложной помощи Ленинградской областной клинической больницы, Санкт-Петербург; e-mail: [email protected]
Литература
1. Swank G.M., Deitch E.A. Role of the gut in multiple organ failure: bacterial translocation and permeability changes. World J. Surg. 1996; 20: 411-417.
2. Norman K, Pirlich M., Schulzke J.D. et al. Increased intestinal permeability in malnourished patients with liver cirrhosis. Eur. J. Clin. Nutr. 2012; 66: 1116-1119.
3. Boston U.S., Slater J.M., Orszulak T.A. et al. Hierarchy of regional oxygen delivery during cardiopulmonary bypass. Ann. Thorac. Surg. 2001; 71(1): 260-264.
4. Leaphart C.L., Tepas J.J. The gut is a motor of organ system dysfunction. Surgery. 2007; 141: 563-569.
5. Overhaus M., Togel S, Pezzone M.A. et al. Mechanisms of polymicrobial sepsis-induced ileus. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004; 287: G685.
6. Camilleri M., Papathanasopoulos A., Odunsi S.T. Actions and therapeutic pathways of ghrelin for gastrointestinal disorders. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 6(6): 343-352.
7. Crona D, MacLaren R. Gastrointestinal hormone concentrations associated with gastric feeding in critically ill patients. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 2012; 36( 2): 189-196.
8. Nguyen N.Q., Fraser R.J., Bryant L.K. et al. The relationship between gastric emptying, plasma cholecystokinin, and peptide YY in critically ill patients. Crit. Care. 2007; 11: R132.
9. Ohno T., Mochiki E., Kuwano H. The Roles of Motilin and Ghrelin in Gastrointestinal Motility. Int. J. Pept. 2010; Article ID 820794, 6 pages, 2010.
10. Chapman M.J., Nguyen N.Q., Deane A.M. Gastrointestinal dys-motility: Evidence and clinical management. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013; 16: 209-216.
11. Chapman M.J., Fraser R.J., Matthews G. et al. Glucose absorption and gastric emptying in critical illness. Crit. Care. 2009; 13: R140.
12. Bouin M., Savoye G, Herve S. et al. Does the supplementation of the formula with fibre increase the risk of gastro-oesophageal reflux during enteral nutrition? A human study. Clin. Nutr. 2001; 20(4): 307-132.
13. Bowling T.E., Cliff B., Wright J.W. et al. The effects of bolus and continuous nasogastric feeding on gastro-oesophageal reflux and gastric emptying in healthy volunteers: a randomised three-way crossover pilot study. Clin. Nutr. 2008; 27(4): 608-613.
14. MacLeod J.B., Lefton J., Houghton D. et al. Prospective randomized control trial of intermittent versus continuous gastric feeds for critically ill trauma patients. J. Trauma. 2007; 63(1): 57-61.
15. Steevens, E.C., Lipscomb, A.F., Poole, G.V., Sacks, G.S. Comparison of continuous vs intermittent nasogastric enteral feeding in trauma patients: perceptions and practice. Nutr. Clin. Pract. 2002; 17: 118-122.
16. Cummings J.H., Edmond L.M., Magee E.A. Dietary carbohydrates and health: do we still need the fibre concept? Clin. Nutr. Suppl. 2004; 1: 5-17.
17. Sato T, Vries R.G., Snippert H.J. et al. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature. 2009; 459(7244): 262-265.
18. Yen T.H., Wright N.A. The gastrointestinal tract stem cell niche. Stem. Cell. Rev. 2006; 2(3): 203-212.
19. Bischoff S, Barbara G, Buurman W. et al. Intestinal permeability — a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterology. 2014; 14: 189;
20. Fasano A., Not T, Wang W. et al. Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease. Lancet. 2000; 355: 1518-1519.
21. Heyman M., Abed J., Lebreton C. et al. Intestinal permeability in coeliac disease: insight into mechanisms and relevance to pathogenesis. Gut. 2012; 61: 1355-1364.
22. Bischoff S.C. Gut health: a new objective in medicine? BMC Med. 2011; 9: 24.
23. Derikx J.P., van Waardenburg D.A., Granzen B. et al. Detection of chemotherapy-induced enterocyte toxicity with circulating intestinal fatty acid binding protein. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2006; 28: 267-269.
24. Hanssen S.J., Derikx J.P., Vermeulen Windsant I.C. et al. Visceral Injury and Systemic Inflammation in Patients Undergoing Extracorporeal Circulation During Aortic Surgery. Ann. Surg. 2008; 248(1): 117-125.
25. Derikx J.P., van Waardenburg D.A., Thuijls G. et al. New insight in loss of gut barrier during major non-abdominal surgery. PLoS One. 2008; 3: e3954.
26. Derikx J.P., Bijker E.M., Vos G.D. et al. Gut mucosal cell damage in meningococcal sepsis in children: relation with clinical outcome. Crit. Care Med. 2010; 38(1): 133-137.
27. De Haan J.J., Lubbers T, Derikx J.P. et al. Rapid development of intestinal cell damage following severe trauma: a prospective observational cohort study. Crit. Care. 2009; 13(3): R86.
28. Roquilly A., Marret E, Abraham E. et al. Pneumonia prevention to decrease mortality in intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2015; 60(1): 64-75.
29. Малкоч А.В., Бельмер С.В., Ардатская М.Д. Функциональные нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и кишечная микрофлора. Педиатрическая фармакология. 2009; 5: 70-75.
30. Малкоч А.В., Бельмер С.В. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования. Лечащий врач. 2006; 4: 60-65.
31. Kiesslich R., Duckworth C.A., Moussata D. et al. Local barrier dysfunction identified by confocal laser endomicroscopy predicts relapse in inflammatory bowel disease. Gut. 2012, 61: 1146-1153.
32. Anderson A.D., Jain P.K., Fleming S. et al. Evaluation of a triple sugar test of colonic permeability in humans. Acta Physiol. Scand. 2004; 182: 171-177.
33. Harris C.E., Griffiths R.D., Freestone N. et al. Intestinal permeability in the critically ill. Intensive Care Med. 1992; 18: 38-41.
34. Ohri S.K., Somasundaram S., Koak Y. et al. The effect of intestinal hypoperfusion on intestinal absorption and permeability during cardiopulmonary bypass. Gastroenterology. 1994; 106: 318-323.
35. Van Wijck K., Verlinden T.J., van Eijk H.M. et al. Novel multi-sugar assay for site-specific gastrointestinal permeability analysis: a randomized controlled crossover trial. Clin. Nutr. 2013; 32: 245-251.
36. Solligard E., Juel I.S., Spigset O. et al. Gut luminal lactate measured by microdialysis mirrors permeability of the intestinal mucosa after ischemia. Shock. 2008; 29: 245-251.
37. Grootjans J., Thuijls G., Verdam F. et al. Non-invasive assessment of barrier integrity and function of the human gut. World J. Gastrointest. Surg. 2010; 2: 61-69.
38. Crenn P., Coudray-Lucas C., Thuillier F. et al. Postabsorptive plasma citrulline concentration is a marker of absorptive entero-
cyte mass and intestinal failure in humans. Gastroenterology. 2000; 119: 1496-1505.
39. Van Vliet M.J., Tissing W.J., Rings E.H. et al. Citrulline as a marker for chemotherapy induced mucosal barrier injury in pediatric patients. Pediatr. Blood Cancer. 2009; 53: 1188-1194.
40. Lütgens L.C., Blijlevens N.M., Deutz N.E. et al. Monitoring mye-loablative therapy-induced small bowel toxicity by serum citrulline concentration: a comparison with sugar permeability tests. Cancer. 2005; 103: 191-199.
41. Relja B., Szermutzky M., Henrich D. et al. Intestinal-FABP and liver-FABP: novel markers for severe abdominal injury. Acad. Emerg. Med. 2010; 17: 729-735.
42. Thuijls G., Derikx J.P., van Wijck K. et al. Non-invasive markers for early diagnosis and determination of the severity of necrotizing enterocolitis. Ann. Surg. 2010; 251: 1174-1180.
43. Reisinger K.W., Derikx J.P., Thuijls G. et al. Noninvasive measurement of intestinal epithelial damage at time of refeeding can predict clinical outcome after necrotizing enterocolitis. Pediatr. Res. 2013; 73: 209-213.
44. Monbaliu D., de Vries B., Crabbe T. et al. Liver fatty acid-binding protein: an early and sensitive plasma marker of hepatocellular damage and a reliable predictor of graft viability after liver transplantation from non-heart-beating donors. Transplant. Proc. 2005; 37: 413-416.
45. Vreugdenhil A.C., Wolters V.M., Adriaanse M.P. et al. Additional value of serum I-FABP levels for evaluating celiac disease activity in children. Scand. J. Gastroenterol. 2011; 46: 14351441.
46. Adriaanse M.P., Tack G.J., Passos V.L. et al. Serum I-FABP as marker for enterocyte damage in coeliac disease and its relation to villous atrophy and circulating autoantibodies. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013; 37: 482-490.
47. Delaney C.P., O'Neill S., Manning F. et al. Plasma concentrations of glutathione S-transferase isoenzyme are raised in patients with intestinal ischaemia. Br. J. Surg. 1999; 86: 1349-1353.
48. Gearhart S.L., Delaney C.P., Senagore A.J. et al. Prospective assessment of the predictive value of alpha-glutathione S-transferase for intestinal ischemia. Am. Surg. 2003; 69: 324329.
49. Zeissig S., Burgel N., Gunzel D. et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn's disease. Gut. 2007; 56: 61-72.
50. Van Wijck K., Lenaerts K., van Loon L.J. et al. Exercise-induced splanchnic hypoperfusion results in gut dysfunction in healthy men. PLoS One. 2011; 6: e22366.
51. Van Wijck K., Lenaerts K., Grootjans J. et al. Physiology and pathophysiology of splanchnic hypoperfusion and intestinal injury during exercise: strategies for evaluation and prevention. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012; 303: G155-G168.
52. Grootjans J., Hodin C.M., de Haan J.J. et al. Level of activation of the unfolded protein response correlates with Paneth cell apoptosis in human small intestine exposed to ischemia/ reperfusion. Gastroenterology. 2011; 140: 529-539.
53. Grootjans J., Hundscheid I.H., Lenaerts K. et al. Ischaemia-induced mucus barrier loss and bacterial penetration are rapidly counteracted by increased goblet cell secretory activity in human and rat colon. Gut. 2013; 62: 250-258.
54. Grootjans J., Thuijls G., Derikx J.P. et al. Rapid lamina propria retraction and zipper-like constriction of the epithelium preserves the epithelial lining in human small intestine exposed to ischaemia-reperfusion. J. Pathol. 2011; 224: 411-419.
55. Derikx J.P., Matthijsen R.A., de Bruine A.P. et al. A new model to study intestinal ischemia-reperfusion damage in man. J. Surg. Res. 2011; 166: 222-226.
56. Thuijls G., van Wijck K., Grootjans J. et al. Early diagnosis of intestinal ischemia using urinary and plasma fatty acid binding proteins. Ann. Surg. 2011; 253: 303-308.
57. Banupriya B., Biswal N., Srinivasaraghavan R., Narayanan P., Mandal J. Probiotic prophylaxis to prevent ventilator associated
pneumonia (VAP) in children on mechanical ventilation: an open-label randomized controlled trial. Intensive Care Med. 2015; 41(4): 677-685.
58. Morrow L.E. Probiotics in the intensive care unit. Curr. Opin. Crit. Care. 2009; 15: 144-148.
59. Barraud D., Bollaert P.E., Gibot S. Impact of the Administration of Probiotics on Mortality in Critically Ill Adult Patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2013; 143: 646-655.
60. Larsen T.M., Dalskov S.M., van Baak M. et al. Diets with high or low protein content and glycemic index for weight-loss maintenance. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 2102-2113.
61. Volynets V., Machann J., Kuper M.A. et al. A moderate weight reduction through dietary intervention decreases hepatic fat content in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a pilot study. Eur. J. Nutr. 2013; 52: 527-535.
62. Barrett J.S., Gearry R.B., Muir J.G. et al. Dietary poorly absorbed, short-chain carbohydrates increase delivery of water and fermentable substrates to the proximal colon. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010; 31: 874-882.
63. Mattila E., Uusitalo-Seppala R., Wuorela M. et al. Fecal transplantation, through colonoscopy, is effective therapy for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology. 2012; 142: 490-496.
64. Brandt L.J., Aroniadis O.C., Mellow M. et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 1079-1087.
65. Rossen N.G., MacDonald J.K., de Vries E.M. et al. Fecal mi-crobiota transplantation as novel therapy in gastroenterology: A systematic review. World Journal of Gastroenterology. 2015; 21(17): 5359-5371.
66. Drekonja D., Reich J., Gezahegn S. et al. Fecal Microbiota Transplantation for Clostridium difficile Infection: A Systematic Review. Ann. Intern. Med. 2015; 162(9): 630-638.
67. Matsuoka K., Mizuno S., Hayashi A. et al. Fecal microbiota transplantation for gastrointestinal diseases. Keio J. Med. 2014; 63(4): 69-74.
68. Kelly C.R., Ihunnah C., Fischer M. et al. Fecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immuno-compromised patients. Am. J. Gastroenterol. 2014; 109(7): 1065-1071.
69. Mazurok V.A., Belikov V.L., Slivin O.A. Intestinal insufflation of small volume of oxygen increases systemic oxygenation in acute respiratory distress syndrome patients. Eur. J. Anaesthe-siol. 2015; 32: 507-508.
70. Mazurok V.A., Belikov V.L., Slivin O.A. et al. Enteral oxygenation — an effective approach for the intestinal paresis resolve. Anaesthesiology Intensive Therapy. 2015; 47(Suppl. I): 32-33.
71. Mazurok V., Belikov V., Slivin O. Non-lung oxygenation: revising the old idea. EJA. 2013; 30(Suppl. 51.): 80-81.
72. Мазурок В.А., Беликов В.Л., Сливин О.А. и др. Внелегочная оксигенация современный взгляд на старые идеи. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2013; 5(3): 119-127.
73. Беликов В.Л., Мазурок В.А., Сливин О.А. и др. К вопросу об интестинальной оксигенации. Вестник интенсивной терапии. 2014; 5: 66-69.; Мазурок В.А., Беликов В.Л., Сливин О.А., Лобач С.М. Возможности повышения системной оксигенации посредством энтеральной оксигенотерапии. Анестезиология и реаниматология. 2014; 59(5): 21-26.
74. Беликов В.Л., Завойских Е.В., Мазурок В.А. и др. Энтераль-ная оксигенация в комплексной терапии анаэробного септического шока у родильницы. Анестезиология и реаниматология. 2014; 59(5): 74-77.
75. Gross B.D., Sacristian E., Peura R.A. Supplemental systemic Oxygen using an intestinal intraluminal membrane oxygenator. Artificial Organs. 2000; 24(11): 864-869.
76. Воротинцев С.И. Ентеральна оксегена^я в штенсивнш те-рапп критичних стаыв: Дис. ... канд. мед. наук. Запорiжжя, 2003.
77. Stocker R., Burgi U. Nutrition in the Critically ill: Facts and Controversies. Critical Care International. 1999; 9(6): 10-14.
78. Mangiante G., Marini F., Acerbi A. et al. Postoperative ischemic ileocolitis in the elderly. Suggested therapy with intraluminal administration of oxygen and glutamine. Chir. Ital. 1994; 46(6): 80-85.
79. Гагарин В.В., Тимофеев В.Н. и др. Использование кишечного лаважа, энтеральной оксигенации и гемосорбции в лечении острых расстройств мезентериального кровотока. Клиническая хирургия. 1984; 2: 41.
Поступила 14.02.2016
РЕГИОНАЛЬНАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «НОВОЕ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ, ХИРУРГИИ, ТРАВМАТОЛОГИИ И ОРТОПЕДИИ, МЕДИЦИНЕ КАТАСТРОФ»
Северо-Осетинская государственная медицинская академия МЗ РФ и Министерство здравоохранения РСО-Алания планируют провести 27-28 января 2017 г региональную научно-практическую конференцию с международным участием «Новое в анестезиологии, хирургии, травматологии и ортопедии, медицине катастроф». Конференция проводится в связи с 70-летием со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук, профессора Виталия Дмитриевича Слепушкина.
Место проведения конференции: Республика Северная Осетия — Алания, г. Владикавказ, Северо-Осе-тинская государственная медицинская академия.
Материалы для публикации в сборнике объемом до 3 страниц принимаются до 15 декабря 2016 г. по электронной почте: z-totik [email protected]
По всем вопросам участия в конференции обращаться:
■ Тотиков Валерий Зелимханович — зав. кафедрой хирургических болезней № 2, д.м.н., профессор. Тел. 8 (918) 822-13-23. E-mail: [email protected]
■ Сабаев Сергей Сосланович — зав. кафедрой травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии, д.м.н., профессор.
Тел. 8 (928) 490-65-88. E-mail: [email protected]
