CC BY
60https://doi.org/10.26442/26586630.2020.2.200242
Практический опыт
Железодефицитные синдромы как основа персонифицированного подхода к лечению анемий в педиатрической практике
В.Г. Демихов*, В.В. Лебедев, Е.В. Демихова, Ю.В. Абаленихина, А.В. Дмитриев
ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России,
Рязань, Россия
Аннотация
Нормальная работа эритрона в организме человека поддерживается функционирующим костным мозгом, адекватной продукцией эритропоэтина в почках и достаточным снабжением эритроидных костномозговых клеток-предшественников субстратом. Дефект любого их перечисленных факторов приводит к развитию анемии. Дефицит железа (ДЖ) является одной из наиболее частых причин развития анемий у детей. При этом причины и патофизиологические механизмы, которые приводят к развитию железодефицитного эритропоэза и анемии, различны и носят название железодефицитных синдромов (ЖДС). Выделяют абсолютный ДЖ, относительный ДЖ, депонирование железа и наследственные ЖДС. Абсолютный ДЖ приводит к железодефицитной анемии, депонирование железа - к анемии воспаления, а отдельные мутации генов, кодирующих обмен железа, ведут к наследственным формам железодефицитной анемии. В клинической практике причиной развития анемии могут быть как отдельные ЖДС, так и комбинация нескольких ЖДС. Сложные нарушения эритропоэза и обмена железа у пациентов с анемиями могут быть причиной резистентности к терапии пероральными препаратами железа. Проведение дифференциальной диагностики и выделение ведущего ЖДС в каждом случае анемии позволяют выбрать оптимальную из доступных терапевтических опций.
Ключевые слова: железодефицитные синдромы, анемия, абсолютный дефицит железа, функциональный дефицит железа, депонирование железа, дети, ферротерапия.
для цитирования: Демихов В.Г., Лебедев В.В., Демихова Е.В. и др. Железодефицитные синдромы как основа персонифицированного подхода к лечению анемий в педиатрической практике. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020; 2: 80-84. DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200242
Best Practice
Iron deficiency syndromes are the basis
of a personalized approach to the treatment of anemia
in pediatric practice
Valerii G. Demikhov*, Viacheslav V. Lebedev, Elena V. Demikhova, Yulia V. Abalenikhina, Andrei V. Dmitriev
Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia
Abstract
The erythron's physiological function is possible only with the normal bone marrow, adequate renal production of erythropoietin and sufficient supply of substrate (iron, protein) to erythroid bone marrow progenitor cells. Any defects of these factors can lead to the development of anemia. Iron deficiency is one of the most common causes of anemia in children. The causes of iron-deficiency erythropoiesis and anemia are different and are called iron-deficiency syndromes (IDS). Allocate absolute iron deficiency, a functional deficiency of iron, iron sequestration and hereditary IDS. Absolute iron deficiency leads to iron deficiency anemia (IDA), iron sequestration to anemia of inflammation, and individual mutations of genes encoding iron metabolism lead to hereditary forms of IDA. In clinical practice, the cause of anemia can be either one iron deficiency syndrome, or a combination of several IDS at once. Complex disorders of erythropoiesis and iron metabolism in patients with anemia can be the cause of resistance to oral iron. Differential diagnosis of the main IDS in individual case allows to choose the more optimal available therapeutic options.
Key words: iron deficiency syndromes, anemia, absolute iron deficiency, functional iron deficiency, iron sequestration, children.
For citation: Demikhov V.G., Lebedev V.V., Demikhova E.V. et al. Iron deficiency syndromes are the basis of a personalized approach to the treatment of anemia in pediatric practice. Pediatrics. Consilium Medicum. 2020; 2: 80-84. DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200242
Нормальное функционирование эритрона в организме человека в основном поддерживается:
1) функционирующим костным мозгом;
2) адекватной продукцией эритропоэтина (ЭПО) в почках;
3) достаточным снабжением эритроидных костномозговых клеток-предшественников субстратом (железом, фолиевой кислотой, витамином В12, белком и
др.) [1].
Дефект любого из перечисленных ключевых факторов приводит к развитию анемии. Дефицит железа (ДЖ) является одной из наиболее частых причин развития анемий у детей. При этом причины, которые приводят к развитию железодефицитного эритро-поэза, различны и носят название железодефицитных синдромов (ЖДС) [2]. Выделяют абсолютный ДЖ (АДЖ), относительный ДЖ, депонирование железа и наследственные ЖДС (рис. 1).
При этом каждый из них ассоциируется с определенным видом анемии. АДЖ приводит к железодефицит-ной анемии (ЖДА), функциональный ДЖ (ФДЖ) и депонирование железа - к анемии воспаления, а отдельные мутации генов, кодирующих обмен железа, ведут к наследственным формам ЖДА. В клинической практике причиной развития анемии могут быть как отдельные ЖДС, так и комбинация сразу нескольких ЖДС. Например, анемия у пациента с хроническим воспалительным заболеванием кишечника ассоциируется как минимум с АДЖ на фоне хронической крово-потери и депонированием железа на фоне системного воспалительного ответа. Сложные нарушения эритро-поэза и обмена железа у пациентов с анемиями могут быть причиной резистентности к терапии перораль-ными препаратами железа, которые в настоящее время нашли наиболее широкое применение в клинической практике. Проведение дифференциальной диагно-
Рис. 1. ЖДС в клинической практике. Fig. 1. IDS in clinical practice.
некоторые наиболее частые причины развития Адж some of the most common causes of AID
фактор развития дж Причины
Алиментарный ДЖ Недостаточное питание Анорексии различного происхождения Вегетарианство
Повышенная потребность в железе Интенсивный рост в раннем и подростковом возрасте, занятия спортом
Хронические или острые кровопотери Ювенильные маточные кровотечения Кровотечения из желудочно-кишечного тракта(дивертикулез и полипоз кишечника, трещина прямой кишки, эрозивный и язвенный процесс, хронические воспалительные заболевания кишечника, опухоли) Рецидивирующие носовые кровотечения Вскармливание коровьим молоком (у детей раннего возраста) Глистные инвазии Травмы, хирургические вмешательства
Нарушение всасывания железа Целиакия Helicobacter pylori-инфекция Аутоиммунный атрофический гастрит
стики и выделение ведущего ЖДС в этом случае позволяют выбрать оптимальную из доступных терапевтических опций.
Абсолютный дефицит железа
АДЖ развивается вследствие значительного снижения (вплоть до полного отсутствия) запасов железа в депо и проявляется пониженным уровнем ферритина сыворотки (ФС). Выделяют 3 стадии АДЖ:
1) истощение запасов железа - характеризуется сниженным содержанием ФС<30 мкг/л;
2) железодефицитный эритропоэз - дальнейшее снижение запасов железа приводит к снижению концентрации сывороточного железа и насыщения транс-феррина железом (НТЖ)<17%, что ведет к ДЖ для эрит-роидных клеток-предшественников (ЭКП) при еще нормальном уровне гемоглобина (НЬ);
3) ЖДА - финальная стадия ДЖ, характеризующаяся снижением уровня НЬ и неэффективным эритропоэ-зом с повышеннием уровня эндогенного ЭПО с возможными клиническими проявлениями [3].
В клинической практике I и II стадии АДЖ называют латентным ДЖ.
Следует заметить, что наиболее частой причиной ЖДА в педиатрической практике является алиментарный фактор, тогда как у взрослых - кровопотеря. Выявление причины развития ЖДА - нередко нелегкая задача для врача. Определение источников кровопотери клинически наиболее важно, и не только потому, что они являются одним из частых факторов развития АДЖ. Выявление и устранение источника кровотечения позволяет исключить рецидив анемии после восполнения запасов железа в организме. Наиболее частые причины развития АДЖ представлены в таблице.
Большинство пациентов с АДЖ хорошо отвечают на терапию пероральными препаратами железа. Однако арсенал лекарственной терапии ЖДА представлен большим количеством препаратов Fe2+ и Fe3+. Поэтому вопрос выбора препарата для стартовой терапии является достаточно сложным. Более высокая эффективность сульфата железа (II), особенно в отношении способности восстанавливать запасы железа в депо, -повод для предпочтительного использования солевых препаратов железа (II) в стартовой терапии ЖДА. Однако сравнительно более высокая токсичность препаратов сульфата железа (II) по сравнению с гидроксид полимальтозным комплексом железа (III) - более высокая частота нежелательных явлений и большее количество продуктов окислительной модификации белков при относительно одинаковой способности повышать концентрацию НЬ - позволяет рекомендовать препараты гидроксид полимальтозного комплекса железа (III) при ЖДА у детей раннего возраста, поскольку токсичность препаратов железа у этих пациентов представляется нежелательной с этической точки зрения [4].
Рис. 2. Пациент с диагнозом: ЖДА. Болезнь Крона тонкой и толстой кишки, умеренная степень активности, хроническое рецидивирующее течение.
Fig. 2. A patient diagnosed with IDA. Crohn's disease of the small and large intestine, moderate activity, chronic relapsing course.
140
Длительность терапии,нед
В ряде случаев АДЖ, например связанных с нарушением всасывания железа в кишечнике (см. таблицу), а также при наличии противопоказаний для перораль-ной ферротерапии, может потребоваться применение парентеральных препаратов железа. И, хотя в России внутривенные препараты железа не находят широкого применения в педиатрической практике, новое поколение препаратов для внутривенной ферротерапии позволяет эффективно, безопасно и в короткие сроки проводить лечение ЖДА. Такая лечебная тактика является инновационным подходом к лечению ЖДА у девочек-подростков старше 14 лет.
Клинический пример 1
Клинический пример 1 демонстрирует эффективность терапии препаратами внутривенного железа у пациентки с анемией на фоне хронического воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона); рис. 2.
Пациенту с анемией 96 г/л, ФС — 1,5 мкг/л и НТЖ -16,0% назначена терапия внутривенным препаратом железа, что привело к повышению Hb до 130 г/л и восполнению запасов железа до 49,4 мкг/л.
функциональный дефицит железа
В 1982 г. в публикации C. Finch и H. Huebers впервые появилось описание «относительного ДЖ» [5]. Авторы определили его как состояние, «когда повышенные потребности эритрона в железе превосходят доступные
возможности в снабжении железом». В дальнейшем этот синдром стал известен как ФДЖ. В отличие от АДЖ запасы железа в организме пациента с ФДЖ нормальные, что выражается в нормальном или даже повышенном уровне ФС.
Развитие ФДЖ можно проследить у пациентов или здоровых добровольцев, получающих терапию реком-бинантным человеческим ЭПО (рчЭПО) без применения препаратов железа. В результате многократного увеличения эритропоэтической активности костного мозга, стимулированного рекомбинантным ЭПО, потребности ЭКП в железе значительно возрастают, что приводит к снижению показателя НТЖ, ФС и развитию ФДЖ. По этой причине ФДЖ - один из важных факторов резистентности к рчЭПО-терапии. Поэтому дополнительное использование препаратов железа является необходимым условием применения любых стимуляторов эритропоэза. Использования пероральных препаратов железа может быть недостаточным, чтобы обеспечить полноценный ответ на рчЭПО-терапию. В большинстве рандомизированных клинических исследований показано, что внутривенные препараты железа способны обеспечить максимальный ответ на терапию эритропоэзстимулирующими препаратами [6, 7].
Клинический пример 2
Клинический пример 2 демонстрирует развитие ФДЖ на фоне рчЭПО-терапии в сочетании с перораль-ными препаратами железа (рис. 3).
Рис. 3. Пациент с диагнозом: фиброзно-кавернозный туберкулез легких, ВИЧ-инфекция, АХБ. Fig. 3. A patient with a diagnosis of fibrous-cavernous pulmonary tuberculosis, HIV infection, ACB.
100
801
0 1 2 3 4 5 6 7 89 10 Нед
Пациенту с анемией 80 г/л, ФС — 323 мкг/л и НТЖ -182% назначена комбинированная терапия рчЭПО и пероральным препаратом железа. На фоне терапии в течение 3 нед отмечено повышение НЬ до 100 г/л, однако в течение следующих 2 нед терапии НЬ снизился ниже исходного. Признаков кровотечения не выявлено, а при лабораторном обследовании НТЖ составил 32%, что указывало на развитие ФДЖ. Смена перо-рального препарата железа на внутривенный привела к повышению НЬ, восстановлению эффективности терапии и позволила достичь целевого уровня терапии.
дефицит железа вследствие воспаления (депонирование железа в макрофагах)
Этот ЖДС развивается при состояниях, связанных с повышенной продукцией гепцидина - гормона, секре-тируемого гепатоцитами в условиях воспаления [8, 9]. Гепцидин блокирует всасывания железа в кишечнике и реутилизацию железа из депо, тем самым снижая концентрацию железа в плазме крови, способствует развитию железодефицитного эритропоэза (рис. 4). Складывается ситуация, похожая на ФДЖ, - при наличии достаточных (или даже повышенных) запасов железа в депо ЭКП испытывают дефицит функционального железа, необходимого для нормального кроветворения. Механизм действия гепцидина связан со связыванием и деградацией ферропортина - основного переносчика железа в плазму крови. Повышенные уровни геп-цидина обнаруживаются в широком спектре воспалительных заболеваний, включая ревматологические, воспалительные заболевания кишечника, инфекции, критические состояния и злокачественные новообразования.
Таким образом, повышение продукции гепцидина приводит к гипоферремии, железодефицитному эрит-ропоэзу и в настоящее время считается одним из ключевых факторов развития анемии хронических болезней - АХБ (синоним - анемия воспаления). Повышенные уровни гепцидина обнаруживаются в широком спектре воспалительных заболеваний, включая ревматологические, воспалительные заболевания кишечника, инфекции, критические состояния и злокачественные новообразования. Учитывая, что повышенная продукция гепцидина нарушает всасывание железа в кишечнике, пероральные препараты железа при данном ЖДС не могут быть эффективны и их не следует назначать при АХБ. Предпочтение следует отдавать препаратам железа для парентерального применения, имея в виду прежде всего внутривенную ферротера-пию. К другим патофизиологическим факторам развития АХБ относятся неадекватно низкая продукция ЭПО степени тяжести анемии, снижение продолжительности жизни эритроцитов и др. Следовательно, принципиальное различие между ЖДА и АХБ заключается в
Рис. 4. Роль гепцидина в регуляции обмена железа в условиях воспаления.
Fig. 4. The role of hepcidin in the regulation of iron metabolism under conditions of inflammation.
Воспаление приводит к стимуляции продукции интерлейкина-6 (ИЛ-6) макрофагами. ИЛ-6 воздействует на гепатоциты и индуцирует продукцию гепцидина, который тормозит всасывание железа в кишечнике и препятствует реутилизации железа из клеток моноцитарно-макрофагальной системы.
120
90
70
60
Рис. 6. Лечебно-диагностическая тактика при основных ЖДС. Fig. 6. Therapeutic and diagnostic tactics for major IDS.
Примечание. - основной метод терапии, допустимый альтернативный метод лечения (или используемый при неэффективности основного метода терапии), MCH - среднее содержание Hb в эритроците, Ret-He - концентрация Hb в ретикулоците, HYPO - количество гипохромных эритроцитов. Note. - the main method of therapy, - an acceptable alternative method of treatment (or used when the main method of therapy is ineffective), MCH - the average Hb content in the erythrocyte, Ret-He - the Hb concentration in the reticulocyte, HYPO - the number of hypochromic erythrocytes.
том, что ЖДА имеет отношение к АДЖ, тогда как патофизиология АХБ является мультифакторной. При АХБ наиболее эффективна комбинированная терапия рчЭПО и внутривенными препаратами железа.
Клинический пример 3
Клинический пример 3 демонстрирует развитие ДЖ на фоне хронического воспаления (рис. 5).
Пациенту с анемией 80 г/л, ФС — 39,6 мкг/л, НТЖ12% и ЭПО — 69 МЕ/л (неадекватно низкая продукция ЭПО), развившейся на фоне хронического воспалительного заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит), назначена комбинированная терапия рчЭПО и внутривенным препаратом железа. На фоне терапии в течение 4 нед отмечено повышение НЬ до 120 г/л. При лабораторном обследовании через 2 мес от начала терапии НТЖ составило 27,0%, ФС -150 мкг/л.
наследственные ждС
В данную группу ЖДС относят заболевания, которые развиваются вследствие мутаций известных генов, ре-
гулирующих обмен железа. В их числе: IRIDA (железо рефрактерная ЖДА; мутация в гене TMPRSS6), DMTl-мутации, гипотрансферринемия, ферропорти-новая болезнь (мутации в гене SLC 40 А1), ацерулоплаз-минемия, наследственная сидеробластная анемия (ALAS2 мутация), дефицит гемоксигеназы. Это редко встречающаяся патология, подозрение на которую возникает, когда при лабораторных признаках ДЖ у пациента с анемией отмечается резистентность к пе-роральным препаратам железа при низкой эффективности внутривенной ферротерапии [10, 11].
Дифференциальная диагностика и лечебно-диагностическая тактика при основных ЖДС базируется на результатах лабораторного обследования, включающего эритроцитарные индексы, комплекс биохимических показателей и концентрацию ФС (рис. 6).
Концентрация гепцидина может быть чувствительным маркером эффективности пероральных препаратов железа. Так, D. Bregman и соавт. показали, что при концентрации гепцидина больше 20 мкг/л вероятность эффективности пероральной ферротерапии у пациента с анемией минимальна (показаны внутривенные препараты железа) [12]. При анемиях беременных показанием для внутривенной терапии будет уровень гепцидина выше 7,4 мкг/л [13].
При выборе между внутривенной ферротерапией и комбинированным использованием рекомбинантного ЭПО и внутривенных препаратов железа следует ориентироваться на концентрацию эндогенного ЭПО у пациента [14, 15]. При уровне сывороточного ЭПО<100 МЕ/л у пациента с Hb<100 г/л вероятность эффективности монотерапии внутривенными препаратами железа минимальна.
заключение
Диагноз анемии основан на определении концентрации Hb и не представляет трудности для врача. Часто гораздо более сложно установить причину развития анемии, ее патофизиологические особенности, что практически невозможно сделать без комплексного лабораторного обследования, включающего концентрацию ФС, биохимические показатели (сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, С-реактивный протеин), уровень эндогенного ЭПО. Такой подход, безусловно, необходим при анемиях, резистентных к лечению пероральными препаратами железа. Он позволяет уточнить вид ЖДС и обеспечить персонифицированный подход к лечению анемии в каждом конкретном случае.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Lappin T. The Cellular Biology of Erythropoietin Receptors. Oncologist 2003; 8 (Suppl. 1): 15-8. DOI: 10.1634/theoncologist.8-suppl_1-15
2. Goodnough LT. Iron deficiency syndromes and iron-restricted erythropoiesis. Transfusion 2012; 52: 1584-92.
3. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов АД. Эритропоэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.
[Rumyantsev A.G., Morshchakova E.F., Pavlov A.D. Erythropoietin: biological properties, age-related regulation of erythropoiesis, clinical use. Moscow: GEOTAR-MED, 2003 (in Russian).]
4. Лебедев В.В., Демихов В.Г., Демихова Е.В. и др. Особенности выбора препарата для стартовой терапии железодефицитной анемии у детей. Врач. 2019; 30 (5): 19-26. DOI: 10.29296/25877305-2019-05-04
[Lebedev V.V., Demikhov V.G., Demikhova E.V. et al. Osobennosti vybora preparata dlia startovoi terapii zhelezodefitsitnoi anemii u detei. Vrach. 2019; 30 (5): 19-26. DOI: 10.29296/25877305-2019-05-04 (in Russian).]
5. Finch CA, Huebers H. Perspectives in iron metabolism. N Engl J Med 1982; 306: 1520-8.
6. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1301-7.
7. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007; 12: 231-42.
8. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: 1011-23.
9. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов АД. Роль гепцидина в патогенезе анемии хронических болезней. Гематология и трансфузиология. 2006; 5: 31-4. [Demikhov V.G., Morshchakova E.F., Pavlov A.D. Rol' geptsidina v patogeneze ane-mii khronicheskikh boleznei. Gematologiia i transfuziologiia. 2006; 5: 31-4 (in Russian).]
10. Finberg KE. Iron-refractory iron deficiency anemia. Semin Hematol 2009; 46: 378-86.
11. Capra AP, Ferro E, Canna^ L et al. A Child With Severe Iron-Deficiency Anemia and a Complex TMPRSS6 Genotype. Hematology 2017; 22 (9): 559-64.
12. Bregman DB, Morris D, Koch TA et al. Hepcidin levels predict nonresponciveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013; 88: 97-101.
13. Аиари М., Демихов В.Г., Миров И.М. и др. Роль гепцидина при основных желе-зодефицитных синдромах у беременных. Рос. медико-биологич. вестн. им. акад. И.П. Павлова. 2016; 24 (4): 96-103.
[Aiari M., Demikhov V.G., Mirov I.M. et al. Rol' geptsidina pri osnovnykh zhelezode-fitsitnykh sindromakh u beremennykh. Ros. mediko-biologich. vestn. im. akad. I.P. Pavlova. 2016; 24 (4): 96-103 (in Russian).]
14. Захарова И.Н., Тарасова И.С., Чернов В.М. и др. Ретикулоцитарные индексы в диагностике и контроле эффективности лечения железодефицитных состояний у детей. Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (6).
[Zakharova I.N., Tarasova I.S., Chernov V.M. et al. Retikulotsitarnye indeksy v diag-nostike i kontrole effektivnosti lecheniia zhelezodefitsitnykh sostoianii u detei. Pe-diatricheskaia farmakologiia. 2015; 12 (6) (in Russian).]
15. Лунякова М.А., Безнощенко А.Г., Демихов В.Г. и др. Уровни сывороточного эритропоэтина при анемиях у детей с острым лимфобластным лейкозом до начала химиотерапии. Онкогематология. 2008; 4.
[Luniakova MA., Beznoshchenko A.G., Demikhov V.G. et al. Urovni syvorotochnogo eritropoetina pri anemiiakh u detei s ostrym limfoblastnym leikozom do nachala khimioterapii. Onkogematologiia. 2008; 4 (in Russian).]
Информация об авторах/ Information about the authors
демихов Валерий Григорьевич - д-р мед. наук, проф., дир., Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии ФГБОУ ВО РязГМУ. E-mail: [email protected]
лебедев Вячеслав Вячеславович - врач педиатр, аллерголог-иммунолог, Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии ФГБОУ ВО РязГМУ. E-mail: [email protected]
демихова Елена Васильевна - зав. отд. иммунологии и иммунопрофилактики, Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии ФГБОУ ВО РязГМУ, врач педиатр, аллерголог-иммунолог. E-mail: [email protected]
Абаленихина Юлия Владимировна - канд. биол. наук, доц. каф. биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики фак-та дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО РязГМУ. E-mail: [email protected]
дмитриев андрей Владимирович - д-р мед. наук, зав. каф. детских болезней с курсом госпитальной педиатрии ФГбОу ВО РязГМУ. E-mail: [email protected]
Valerii G. Demikhov - D. Sci. (Med.), Prof., Pavlov Ryazan State Medical University. E-mail: [email protected]
Viacheslav V. Lebedev - pediatrist, Pavlov Ryazan State Medical University. E-mail: [email protected]
Elena V. Demikhova - department head, Pavlov Ryazan State Medical University. E-mail: [email protected]
Yulia V. Abalenikhina - Cand. Sci. (Biol.), Pavlov Ryazan State Medical University. E-mail: [email protected]
andrei V. Dmitriev - D. Sci. (Med.), Pavlov Ryazan State Medical University. E-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию / The article received: 09.03.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 17.07.2020
