Застосування цефепіму за принципом індивідуальної де-еска-лаційної антибіотикотерапії в лікуванні інфекційних ускладнень травматичного процесу у постраждалих з тяжкою поєднаною абдомінальною травмою

Рощін Георгій Георгійович; Новіков Федор Микитович; Іванов Володимир Ігорович; Пенкальський Олег Олександрович; Дорош Віктор Миколайович; Сидоренко Дмитро Миколайович; Полішук Олександр Віталійович; Самойленко Артем Павлович; Тутченко М.І.

МЕаииПНСКПЕ НАУКИ

ЗАСТОСУВАННЯ ЦЕФЕП1МУ ЗА ПРИНЦИПОМ 1НДИВ1ДУАЛЬНО1 ДЕ-ЕСКА-ЛАЦ1ЙНО1 АНТИБЮТИКОТЕРАПП В Л1КУВАНН1 1НФЕКЦ1ЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ ТРАВМАТИЧНОГО ПРОЦЕСУ У ПОСТРАЖДАЛИХ З ТЯЖКОЮ ПОЕДНАНОЮ

АБДОМ1НАЛЬНОЮ ТРАВМОЮ.

Рощт Георгш Георгшович

доктор медичних наук, професор, завгдувач кафедри медицини катастроф Нацюнально'1 медично'1 академИ

п1слядипломно'1 освгти 1мен1 П.Л.Шупика Новгков Федор Микитович

кандидат медичних наук, провгдний науковий ствробтник ДЗ «Укратський науково-практичний центр екстреног

медично'1 допомоги та медицини катастроф МОЗ Украти»

1ванов Володимир 1горович

л1кар-х1рург, вгддш бригад швидкого реагування, ДЗ «Укратський науково-практичний центр екстрено'1 медично'1

допомоги та медицини катастроф МОЗ Укра'ти» Пенкальський Олег Олександрович

л1кар-х1рург, астрант, ДЗ «Укратський науково-практичний центр екстрено'1 медично'1 допомоги та медицини

катастроф МОЗ Укра'ти» Дорош Вгктор Миколайович

завгдувач в1дд1лення полгтравми КишськоХмтькоХ клтчноХлжарт швидко'1 медично'1 допомоги

Сидоренко Дмитро Миколайович л1кар-х1рург КиЫськоХ мтькоХ клт1чно'1 лжарш швидко'1 медично'1 допомоги

Полгшук Олександр Вгталшович лжар-х1рург КиЫськоХ мтькоХ клт1чно'1 лжары швидко'1 медично'1 допомоги

Самойленко Артем Павлович продакт менеджер представництва «Ауробтдо Фарма ЛТД», м.Кшв, Украта.

THE USE CEFEPIME ON THE PRINCIPLES OF INDIVIDUAL DE-ESCALATION IN THE TREATMENT OF INFECTIOUS COMPLICA TIONS OF TRA UMATIC PROCESS IN PA TIENTS WITH SEVERE COMBINED ABDOMINAL TRA UMA. Roschin G.G., MD, professor, Head of Department of Disaster Medicine, National Medical Academy of Postgraduate Education named P. L. Shupik, Kyiv, Ukraine

Novikov F. M., PhD, major assistant of the GI «Ukrainian Scientifi c and Practical Center of Emergency and Disaster Medicine of Health Ministry of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Ivanov V.I., surgeon, department rapid response teams GI« Ukrainian Scientific and Practical Center of Emergency and Disaster Medicine of Health Ministry of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Penkalskiy O.O., surgeon, graduate student, GI «Ukrainian Scientific and Practical Center of Emergency and Disaster Medicine of Health Ministry of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Dorosh V. M., Mgr. department of combined injury, Kiev City Hospital of Emergency Medicine, Kyiv, Ukraine Sidorenko D. M., surgeon, department of combined injury, Kiev City Hospital of Emergency Medicine, Kyiv, Ukraine Polishyk A.V., surgeon, department of combined injury, Kiev City Hospital of Emergency Medicine, Kyiv, Ukraine Samoylenko A. P., Product development manager, representative office "Aurobindo Pharma Limited" Kyiv, in Ukraine. АНОТАЦЯ

На основi багатофакторного проспективного дослгдження у лжуванн1 41 постраждалих з тяжкою поеднаною абдомтальною травмою за принципом емпiричноi' iндивiдуальноi де-ескалацшно'1 антибактерiальноi' терапИ i3 за-стосуванням цефалоспорину IV поколiння - Цефетму (Позiнег®), проведено оцтку розповсюдженостi патологи пов'язаноi зi збудниками нозокомiально'i тфекцИ (ESKAPE). За клiнiко-нозологiчною характеристикою в сформованих тдгрупах постраждалих розраховано ттегральний ризик розвитку нозокомiально'i тфекцИ в залежностi вiд строюв лщвання у ВР1Т та тдексу тяжкостi поеднаноi травми за шкалою NISS. Встановлено, що 50-й% ризик розвитку нозокомiальноi тфекцп вiдповiдае 9-оi та 10-оi доби лжування у ВР1Т, в першу чергу, за рахунок лжування постраждалих з тяжкою крато-торако-абдомто-скелетною травмою продовж 7-19 (Q1-Q3) дiб. Розповсюджетсть патологп пов'язаноi з нозокомiальною тфекщею, в першу чергу, обумовлено за рахунок Pseudomonas aeruginoza, що складае 58,5% та Klebsielia pneumoniae - 56,1%, при чому шанс розвитку нозокомiально 'i тфекцп складае 1,41 та 1,28 вiдповiдно.

Ключовi слова: поеднана травма, ризик розвитку нозокомiально 'i тфекцп, де-ескалацшна антибiотикотерапiя, Цефетм.

SUMMARY

Background. The incidence of infectious complications in patients with multi trauma on average 53±3%. The structure of pathogens of nosocomial infection in patients with multi trauma percentage Gr(-) bacteria is 59±2%, with the most common: P. aeruginosa, K. pneumoniae et S. aureus. Based on multivariate prospective study in the treatment of 41 patients with combined

severe abdominal trauma on the basis of individual de-escalation antibiotic therapy with cephalosporin's generation IV -Cefepime (Pozineg™) assess the prevalence of pathology associated with nosocomial infection pathogens (ESKAPE).

Methods. By clinical and nosological characteristics in subgroups was calculated integral risk of nosocomial infection, depending on the timing of treatment in the department intensive care and index of severity of combined trauma on a scale NISS.

Results. Found that 50% risk of nosocomial infection is responsible 9th and 10th days of treatment in the department intensive care, primarily due to the treatment of patients with severe cranial-thoraco-abdomino-skeletal injury. Prevalence of pathologies associated with nosocomial infections, primarily caused by Pseudomonas aeruginosa, accounting for 58.5% and Klebsiella pneumonia - 56,1%, whereby the chance of nosocomial infection is 1.41 and 1.28 respectively.

Conclusions. Review of scientific publications on the prevalence of pathology associated with nosocomial infection pathogens (ESKAPE) and our study of integral risk of nosocomial infection in the treatment ofpatients with severe combined trauma indicates the effectiveness of individual de-escalation antibiotic therapy with cephalosporin's generation IV - Cefepime (Pozineg ™)

Keywords: combined trauma, the risk of nosocomial infection, de-escalation antibiotic therapy, Cefepime.

Актуальшсть проблеми. Частота розвитку шфек-цшних ускладнень у пащенпв з полиравмою становить 53±3%. 1нфекцшш ускладнення у пащенпв з полиравмою починають розвиватися в ранньому перiодi травматично! хвороби (ввд 3 до 10 дiб), при чому у 73% пащенпв збуд-ники видiляються б№ш шж з одше! анатомiчно! обласп. У структурi збуднишв госштально! шфекцп у постражда-лих з полиравмою ввдсоток Гр (-) бактерш складае 59±2%, при чому найб№ш часто зустрiчаються: P. Aeruginosa, K. pneumoniae et S. aureus [24]. В тепершнш час ведуться дискусп про етолопчне значення внутршнь-оклиинно! локалiзацi! бактерш i Гр(-) флори у розвитку бронхолегеневих ускладнень на тл травматичного пош-кодження органiв грудно! клiтини. Мiкрофлора нижшх дихальних шлях1в у хворих з тяжкою полиравмою, гос-пiталiзованих у вщдшення загально! реашмацп склала: значення показника контомшацп S. аuгeus складае 58,1%, Klebsiella spр. - 54,8%, а асощащя з Enterobacter spр. -37,5% [10]. Але, треба зауважити, що оцiнка етюлопчно! ролi мiкроорганiзмiв, видiлених з нестерильних локуав (мокрота, ендотрахеальний аспiрат та in) повинна прово-дитись з врахуванням iнших факторiв ризику нозоко-мiально! шфекцп (НК1), а саме: ШВЛ бiльш 48 годин, оцiнка за шкалою ком Глазго менш 9 балiв, факт астраци шлунковим вмютом, оперативне втручання на органiв че-ревно! та грудно! порожнинi, шша соматична патологiя в анамнезi [10, 15, 19, 60].

Проте, даш шших оглядiв лiтератури не вказують на ризики розвитку нозокомiально! шфекцп у постражда-лих з поеднаною травмою та не дають повного уявлення про ефективнiсть та економiчну доцiльнiсть iндивiдуаль-но! де-eскалацiйно! АБ-терапп iз застосуванням цефалос-порiнiв IV поколшня при розвитку ускладнень рiзного ге-незу i тяжкостi стану постраждалого.

Аналiз останнiх дослiджень i публiкацiй.

Щдвищена увага до АБ-резистентносп обумовлено колосальними соцiальними та економiчними втратами вiд iнфекцiйних захворювань, викликаних стiйкими до бшь-шостi доступних антибютишв збудниками, особливо в умовах стащонару i на тлi недостатнього прогресу в об-ластi розробки i впровадження нових антимiкробних пре-паратiв [13]. На основi чого впроваджена концепцiя «па-ралельного збитку» (англ. Collateral damage), що мае на увазi побiчний екологiчний ефект використання ан-тимiкробних препаратiв, суттю якого е селекцiя полiрези-стентних шташв мiкроорганiзмiв i викликанi ними ко-лонiзацiя або iнфекцiйний процес [12]. Особливо значущу роль у поширенш антибiотико (АБ)-резистентностi зп-рало використання субтерапевтичних доз АБ в якосп фак-торiв росту в птах1внищга i тваринництвi, що обумовлюе циркуляцш експресивних бiлкiв в популяцп людства [45].

Взагалi можна вказати, що з 90-х рошв минулого столiтгя не припиняються систематичнi спроби поедну-вати в однiй низькомолекулярнш CTpyKTypi антибiотикiв двi якостi - антибактерiальнy та iмyномодyлюючy актив-шсть [14]. Поки що, найбiльш вдалим результатом такого цiлеспрямованого пошуку вважаеться Цефодизим дина-трiю (Cefodizime®), натвсинтетичний антибiотик групи цефалоспоринiв III поколшня для парентерального за-стосування, отриманий на основi цефалоспоринових структур. Цефодизим, володiе широким спектром бактерицидно! дп за рахунок пригнiчення синтезу клиинно! мембрани бактерiй i стшкий до дй' бiльшостi ß-лактамаз, дшчий (на клiтинномy рiвнi) на двi мiшенi - бактерiю i фагоцит та володiе антибактерiальним i iмyностимyлюючий ефектом [49].

Крiм того, з'явилася необхвдшсть пiдвищити актив-шсть сполук у вiдношеннi Гр(+) кошв, збудник1в важких госпiтальних iнфекцiй (мепщллшочувствиельного S. aureus, Enterococcus faecalis et faccium, S. pneumoniae). Тому, на зм^ Цефодизиму, прийшов напiвсинтетичний антибютик групи цефалоспоринiв IV поколiння - Цефетм (Маxipime®), виробництва фiрми BRISTOL-MYERS SQUIBB Company, Iталiя), який у 2004 рощ також дозволений в Шмеччиш для застосування i в педiатрi! [58].

Але, поширення шташв E.coli, Klebsiella spp. та ш-ших бактерiй, що виробляють ß-лактамази розширеного спектру дй' (БЛРС) (ESBL- extended spectrum ß-lactamasae; англ.), обмежило можливостi використання антибiотикiв. Часпше за iнших в подiбних випадках стали призначатися карбапенеми (монотерапiя) або комбшащя фторхiнолонiв з амiноглiкозидами [20]. Однак, подальшi дослiдження про значимють БЛРС вказують на сyперечливiсть в ефек-тивностi ß-лактамних антибiотикiв. Якщо в одних публ1-кацiях стверджуеться, що клiнiчна ефективнiсть антибiо-тишв при iнфекцiях, викликаних штамами E.coli i Klebsiella spp. не вiдрiзняеться, а сама продукщя БЛРС не е незалежним чинником ризику клтчно! невдачi [31], то в шших вказуеться на значне збшьшення вартосп лiкy-вання iнфекцiй, викликаних штамами E.coli i Klebsiella spp., яки продукують БЛРС (головним чином через зрос-тання тривалостi перебування хворих у стацюнар^ [51]. Для подолання резистентностi мiкроорганiзмiв, що виробляють ß-лактамази, продовж 90-х рок1в були розроблеш незворотнi iнгiбiтори b-лактамаз: клавуланова кислота (Клавуланат), Сульбактам та Тазобактам, як1 використо-вуються при створенш комбiнованих (iнгiбiторозахище-них) пенiцилiнiв. Однак, за даними деяких досл1джень не було встановлено ввдмшностей з групою, що одержувала Пиперациллин/Тазобактам i Цефепим [7].

На при шнщ 20 столпгя, широке застосування ан-тибютишв активних щодо Гр(-) мiкроорганiзмiв (цефало-споринiв III генерац^', фторхiнолонiв II генераци, амiно-глiкозидiв) в кттчнш практицi призвело до селекц^'

резистентних Гр(+) MiKpoopraHi3MiB (метицил^оксацилш резистентний S. aureus - MSSA, ванкомщин-резистентний Enterococcus - VRE, пенщилш i полiрезистентний S. Pneumoniae) [22, 40]. Ттки 2-9% штaмiв S. aureus (MSSA), зберпають чутливiсть до Метицилiн/Оксaциллину, з них частка чутливих штaмiв наприклад до фторхшолошв ста-новить 86,7-96,7% (МПК < 4 мг/л), к цефалоспоринам III генеращ! - 21,5-41,3% (МПК > 32 мг/л) [26, 40].

На сучасному етат клiнiчних дослщжень встанов-лено основнi критерй' резистентносп бaктерiaльних пато-генiв, aсоцiйовaних з епiдемiчними хворобами, як1 еволю-щонували в МЛР-форми (мультирезистентнi), серед них, в першу чергу, збудники нозокомiaльних iнфекцiй (ES-KAPE): Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis (VRE -вaнкомiцин-резистентнi штами), S. aureus, S. еpidermidis (MSSA - Метицилш/Оксацилш-резктентш штами), Klebsiella pneumonia (штами, что продукують ESBL - ß-лактамази розширеного спектру дй', штам з гiперпродукцieю хромосомних ß-лактамаз i ß-лактамних iнгiбiторiв - резистентних тумор-ендотелiaльних мaркерiв), карбапене-мрезютентш штами Acinetobacter baumannii (Carbapenem-hydrolyzing oxacillinases lactamases), карбапенем- i хшо-лон-резiстентнi штами Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. (хромосомш ß-лактамази i ESBL, продукщя яких була тдтверджена дiско-дифузийним методом iз за-стосуванням Цефтазидим/Цефтазидим клавуланат i Цефо-таксим/Цефотаксим клавуланат); а також, штами: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Cam-pylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Burkholderia cepacia, Clostridium difficile, Salmonella spp., Serratia spp., Stenot-rophomonas maltophilia, Streptococcus pneumoniae та M. tuberculosis [60]. Неферментуючи бактерй' (НФБ): полiре-зистентнi P. aerugenosa i Acinetobacter baumannii склада-ють основний шфекцшний спектр у ВРИТ в Роси [3, 16, 17]. При цьому, у 91% штaмiв Acinetobacter baumannii ви-явлений ген, що кодуе продукцiю ОХА-40 подiбних кар-бапенемаз i у 100% штaмiв - видоспецифiчний ген, що кодуе продукцш ОХА-51, як одн з найбшьш важливих причин резистентносп штaмiв-продуцентiв ß-лактамаз класу D. Продуценпв метало-ß-лактамаз не було виявлено [8].

За даними Американського товариства шфекцш-них хвороб (Infectious Diseases Society of America - IDSA; англ.), VRE (уах видiв) були видшеш у пaцiентiв ста-цiонaрних вщдшень приблизно в 30%, серед яких Enterococcus faecium складае 77%, Enterococcus faecalis - 9% [27]. За частотою внутршньолшарняних шфекцш (майже 12%) Enterococcus spp. займають трете мiсце в лiкaрнях Шмеччини [43]. Нaйбiльш типовою для Enterococcus spp. е розвиток шфекцп сечовиввдних шляхiв переважно у лiтнiх пащенпв, пов'язане з частотою кaтетеризaцii сечо-вого мiхурa i оперaцiй на органах черевноi' порожнини. При чому встановлено, що в явищi супершфшування в умовах зaгaльнохiрургiчного стaцiонaру велика роль киш-ково! флори, зокрема роду Enterobacter складае в середнь-ому 53% [4]. Обумовлена щм ранова iнфекцiя становить до 75% вах випaдкiв в структурi причин шсляоперацшно! летaльностi [61]. Питома вага штaмiв VRE та карбапене-мрезютентш штами роду Enterobacter (CRE) е, поряд з MSSA, iндикaтором глобального поширення мультирези-стентних збудникiв нозокомiaльних iнфекцiй в популяцй' aдмiнiстрaтивного регюну [46].

Наприклад, нещодавно було встановлено, що штами MSSA та MRSA вийшли за межi лшарень, перетворившись на головний патоген навколишнього середовища з пiдвищеною вiрулентнiстю i трaнсмiсивними характери-

стиками (CA-MRSA). Останнш зберiг гени MRSA i прид-бав ряд нових, наприклад, ген, що кодуе цитотоксический лейкоцiдiн - PVL (Panton-Valentine leucocidin). Поши-ренiсть S.aureus (MRSA), яш продукують PVL, досягае 85% у позалшарняних штaмiв, якi входять в структуру преморбггного фону, нaрiвнi з: гемолггичним стрептоко-ком серогрупи A (Streptococcus pyogenes), H.influenzae i S.pneumoniae, як причина постгрипозних пневмонiй. При-сутнiсть гена PVL, призводить до некробютичних змiн м'яких тканин i пaренхiми легень [57]. При вщсутносп ефекту вiд проведено! АБ-терапп рекомендовано шдо-зрювати нaявнiсть PVL S.aureus (PVL-SA) i лiкувaння по-чинати з комбшаци лiнезолiду i мндамщину, осшльки вони знижують продукцiю екзотоксишв i суттево при-гнiчують продукцш PVL вже на початку лшування. Однак, емпiрично, дану комбшацш призначати не можна у зв'язку з потенцшною можливiстю нaявностi резистентносп по так званому макролщ-лшкозамщи-стрептограмш В (MLSB)-iндуцiбельному типу [37].

В результат aкронiм MRSA зараз розшифровуеться як multiantibiotic-resistant S. aureus [48]. Незалежно сфор-мувалися в рiзних геогрaфiчних регiонaх, на рiзних гене-тичних основах лiнi! MRSA, що вiдрiзняються тдвище-ною вiрулентнiстю, наприклад, у США за рахунок вмюту бiлкa-вiрулентностi ST8, в Зaхiднiй £врош - ST80, в Тай-ваш - ST 59, в Австралл - ST 93. У Роси з'являються по-одинокi випадки CA-MRSA, в тому числi PVL-штaмiв, при чому, подальша динaмiкa поширення непередбачу-вана [28].

Резюме остaннiх даних про резистентшсть к ан-тибютикам в Gвропi, (за даними: EARS-Net - Свропейсь-ко! мережi з нагляду за стiйкiстю до антимшробних за-собiв) вказуе на те, що з 2009 по 2012 рш збтшилася резистентнiсть до цефалоспоришв III поколiння у K. pneumoniae i E. Coli, також збтшилася комбiновaнa ре-зистентнiсть K. pneumoniae до кaрбaпенемiв, фторхино-лонiв та aмiноглiкозидiв. Британський iнститут стaндaртiв (BSIs; англ.), визначив причини смертностi, захво-рювaнiсть i число лiжко-днiв та лшарняш економiчнi вит-рати, яки викликаш methicillin-resistant S. aureus (MRSA) i стшким до цефaлоспоринiв III поколшня E. coli (G3CREC) в 31 кра!ш, як! брали участь у Свропейський системi нагляду протимшробно! резистентносп (EARSS). Встановлено, що к 2015 року шфекцп кровообпу, що пов'язаш з! штамами G3CREC, можливо встановлять основний по-казник летальносп з причин НК1 в лшарняно! мережi та великi економiчнi витрати (див. рис. за автором) [34, 53].

Високий рiвень резистентностi Acinetobacter spp. до кaрбaпенемiв зaфiксовaний бшьш шж в 50% кра!н Свропи. Резистентнiсть до метицилiну у S.aureus 6!льш шж у 25% видшених !золяпв, вiдзнaченa майже в 25% кра!н, в основному в Швденно! та Схщно! Свропи [44]. Клшчно-зна-чим! карбапенемази (class A - KPC(GES), class B - MBLs, class D - OXA) продукують р!зш бактерй', в першу чергу: роду Pseudomonas (Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter, а также Enterobacter (Escherichia coli, Klebsiella pneumonia). Останш представники роду Enterobacter (Citrobacter freundii, Enterobacter spp. та rnmi) в основному продукуют карбапенемази класу A та B [1, 55]. Наприклад, поширешсть карбапенемаз-продукуючих штaмiв роду Enterobacter в Велшобритани склала: изолята геному blaNDM-1 - 32%, других изолятов - 75% [47].

В останне десятирiччя стала ввдзначатися гшер-вiрулентность у госпiтaльних штaмiв Гр(+) спорообразу-ющей бактерй' C. Difficile, яка легко передаеться м!ж пащ-ентами та персоналом, а також у вигляд! аерозолю. I! експан^ пов'язана з широким застосуванням в кшщ 20

сторiччя цефалоспоришв 3 поколшня i фторхiнолонiв, що призводить до пригнiчення Гр(-) кишково1 мшрофлори та сприяе колошзацп С. Difficile [52].

В останнi роки принципово нових препаратiв для пригничення Гр(-) бактерiй не знайдено. Використання карбапенемiв та цефалоспоринiв IV поколiння часто еко-номiчно невиправдано, а, ^м того, е тимчасовим ршен-ням через розвиток стшко1 i тривало! резистентностi. З метою посилення бактерицидного ефекту (% кiллiнга) i запобiгання розвитку резистентностi в процеа АБ-терапп потрiбен iндивiдуальний комбiнований шдхщ. У зв'язку з цим доцшьним видаеться проведения змiн у комбшовано! АБ-терапп iз рацiональним використанням наявних ан-тибiотикiв шляхом варiацil !х доз, тривалостi i часу вве-дення [6, 11]. Переход з комбшовано1 терапи на широкий спектр превентивное' емпiричноl терапи з подальшим своечасним застосуванням антибактерiальних препаратiв у ввдповщь на мiкробiологiчнi та клшчш результати по-трiбно розглядати, як застосування принципу iндивiдуаль-но! де-ескалацшно1 терапи (1ДТ). До теперiшнього часу, е тшьки окремi дослвдження, як вказують на високу потен-цшну можливiсть цього подходу до штенсивно1 терапи [2, 23, 33, 35, 63].

Таким чином, у вузькоспещатзованих ВР1Т з нала-годженою системою контролю мшробюлопчного пейзажу i визначення мiнiмальноí переважно1 концентраци дозволяе знизити зростання пол1резистентною нозокоми-альной мiкрофлори (MRSA, VRE, ESBL, ШР-К, СКЕ) та патогених збудник1в навколишнього середовища з тдви-щеною вiрулентнiстю, що формують преморбiтний фон (СА-MRSA, PVL-SA, MLSB-SA), поширенiсть яко1 зале-жить вiд характеру збудника, оргашзаци санiтарно -епiдемiологiчного режиму в ЛПУ i становить вiд 2,1 до 66,5% [36, 37, 38, 56]. Неввд'емною частиною 1ДТ е використання адекватно1 ресшраторно].', шотропно1 та гемоди-намiчноl пiдтримки, ктшко-лабораторного монiторингу, методiв активно1 та своечасно1 замiсноí терапи.

В ношьому дослiдженнi застосовано протокол «Ан-тимшробна профiлактика (АМП) в хирурги пошкоджень», затверджений на II з'1зд м1жрепонально1 асошаци гро-мадських об'еднань анестезюлопв i реанiматологiв Пiвнiчно-Захiдного регiону в 2010 рощ зi змiнами, ввдповщно до принципу 1ДТ з додатковим визначенням чутливосп до мультирезистентних ESKAPE форм збуд-ник1в НК1 та штаммiв преморбiтного фону й !х клiнiчних iзолятiв.

Унiфiкований протокол

_«Антимжробна профiлактика (АМП) в хiрургií пошкоджень»._

Профiлактичне застосування антибютишв (АМП) у хiрургií пошкоджень - !х периоперацiйне (до, пiд час та тсля операцií) введення з метою зниження ризику розвитку посттравматичних iнфекцiйних ускладнень, як початко-вий етап в структурi iндивiдуальноl де-ескалацшно1 терапií (1ДТ). АМП обов'язкова при наявносп високого ризику виникнення шфекцшних ускладнень, коли:

• тяжк1сть анатомiчних пошкоджень (iндекс тяжкостi травми) > 27 балiв за шкалою NISS;

• тяжк1сть стану постраждалого > 12 балiв (за дiнамiчною оцшкою) за шкалою АРАСНЕ-Н.

Перший варiант АМП - пацiент переводиться у ВР1Т в спецiалiзоване хiрургiчне ввддшення (вiддiлення пол1травми) через 48 годин тсля травми: препарати вибору - цефалоспорини III генерацil (Цефтрiаксон, Цефопера-зон) або iнгiбiторозахiщенi амiнопенiцилiни - (Амшцил1н/Сульбактам), якщо немае ознак пошкодження порожнистих органiв або iнших джерел Гр(-) та/або анаеробноí флори. У цьому випадку зазначенi антибiотики комбiнуються з амiноглiкозидами (Амикацин) та/або Метрошдазолом.

Другий варiант АМП - пащент потребуе продовження iнтенсивноl терапil у ВР1Т бiльше 48 годин тсля травми: препарати вибору - цефлоспорши Ш-ГУ генерацil - Цефотаксим, Роцефiн та iн., Цефiпiм (що дiе на змiшаний спектр мiкрофлори Гр(+) i Гр(-) або iнгiбiторозахiщенi пенщилши (Тикарциллин/Клавулонат, Пiперацилiн/Тазобак-там) у поеднанш з Метрон1дазолом.

Особливостi АМП при тяжких травмах:

- на раньому госттальному етапi застосовувати широкий спектр превентивно1 емпiричноí АМП продовж 48-72 годин до попереднього результату бак-дослщження;

- у ВР1Т обов'язковий мжробюлопчний монiторинг переважаючих штамiв НК1 та визначення мшмально1 пе-реважноí концентрацп; наприклад: цефалоспорини III поколiння, активш щодо Р. aeruginoza (Цефтазидим, Це-фоперазон); глiкопептиди i лiнкозамiди (Ванкомщин, Клiндамiцин) при висок1й частотi видшення MRSA; при наявностi VRE - цефалоспорини IV поколшня та/або карбапенеми; при наявносл СКЕ та шшо! резистентно1 Гр(-), Гр(+) та анаеробно1 флори - глiцiлциклiни (Тайгецикл1н).

- при тяжкш поеднанiй торако-/абдомiнальнiй травмi використовуеться тiльки де-ескалацiонний принцип АМП, починаючи з карбапенемiв; при ввдсутносп ефекту вiд проведеноí АМП вiрогiдна наявнiсть PVL S.aureus -лжування змшити або доповнити з комбшацп Лiнезолiду i Клiндамiцину;

- АБ вводяться внутрiшньовенно в терапевтичних або максимальних разових дозах._

Загальна характеристика Цефепi^. Цефепiм (пред-ставник цефалоспоришв IV поколшня) високостшкий до пдрол1зу бiльшiстю хромосомних та плазмщних Ь-лакта-маз i швидко проникае в Гр(-) бактерiальнi клiтини, тому вш вiдноситься к фармакотерапевтичнiй груш - р-лак-тамнi антибiотики [19, 54]. Для порiвняння, клiнiчно важ-ливим е факт зниження ктшчно1 ефективностi фторх1но-лонiв i амiноглiкозидiв при видiленнi штамiв-продуцентiв БЛРС [26].

Також, Цефепiм дiе бактерицидно, що пов'язано з ацетилюванням мембранних транспептидаз клiтинноl стiнки бактерií. Це обумовлено особливютю бiполярноl

хiмiчноí структури Цефетму, у якого - одночасне на-явтсть в молекулi цвiттерiону двох заряда: позитивного (четвертинний азот цiклопентапiрiдiновоí групи або амiнотiазолiн-метокси-iмiногрупи) i негативного (цефе-мового ядра). Позитивний заряд служить провщником мо-лекули Цефетму для знаходження сприятливо! позицil в поршових каналах зовнiшньоí мембрани бактерiальноí клiтини. Амiнотiазолiн-метокси-iмiногрупи, прикрiплена в 7-му положенш цефемового ядра, надае стшшсть до Р-лактамаз, сприяе бшьш швидко^ проникненню i зв'я-зування з мiшенню - пенiцилiнзв'язуючими бшками (пе-реважно 3 типу) в клггш Гр(-) флори, де накопичуеться в

пеpиплaзмaтичномy пpостоpi. Пенiцилiнзв'язyючи бшки бaктеpiй, яи виконують pоль феpментiв нa зaвеpшaль-ному етaпi синтезy пептидоглiкaнy, e основним компонентом клггинно1' стiнки бaктеpiй, тому блокyвaння синтезу пептидоглiкaнy пpизводить до ïx зaгибелi [42, 5G, 59].

У Цефешму низький aфiнiтет до бетa-лaктaмaз rp(-) бaктеpiй, яки ^одукують плaзмiднi ß-лaктaмaзи pозши-pеного спектpy дiï - БЛРС, нaпpиклaд: до 75% нозоко-мiaльниx штaмiв Klebsiella spp., меншою мipою - E. coli i Proteus mirabilis, пpедстaвники сiмействa Enterobacteri-aceae стaиовлять 32%, a тaкож деяи нефеpментyючи rp(-) пaлички, включaючи P. aeruginosa, чaстотa pезистентниx штaмiв y яко1' стaиовить 27%, a чутливють до цефепiмy -43,2%. ^и чому, тiльки до Полiмiксинy-В пpоявляeться 100% чyтливiсть pезистентниx штaмiв P. aeruginosa, що чaстково пpодyкyють метaло-ß-лaктaмaзи (клaсa AmpC), як основний меxaиiзм стiйкостi тa володiючи ефлюкс-тасосши, що видaляють aнтибiотики з бaктеpiaльноï клiтки [9, 16].

3a дaними вiтчизияного пiлотного дослiджения Це-фетм xapaктеpизyвaвся помipною aктивнiстю пpоти клiнiчниx штaмiв E.coli в дослiджyвaиий œp^ (20082010 pp.). Резистентнiсть до цього пpепapaтy в окpемиx pегiонax Укpaïни вapiювaлa в межax ввд 5,0 до 100,0%. В цшому, до Цефепiмy pезистентними були чвеpть дослщ-жениx штaмiв [18].

Ha дaиий чaс встaновленa ефективнiсть Цефепiмa нa де яки пpоблемнi мiкpооpгaиiзми: [5, 18, 21, 22, 39, 40, 41, 46]:

• високою aктивнiстю щодо P. aerugiinosa тa iншиx нефеpментyючиx мiкpооpгaнiзмiв pодy Acinetobacter, aле iстотно, постyпaeться штацину;

• мiкpооpгaнiзмiв pодy Enterobacter, у склaдi Klebsiella spp., E. coli тa Citrobacter spp. (БЛРС - ^оду-центи i кapбaпенемaзо - пpодyценти) в тому чи^ стiйкиx до цефaлоспоpинiв III поколшня зa paxyнок меxaнiзмiв нaбyтоï pезистентностi в кiнцi 20 столiття i aктивнiстю щодо мiкpооpгaнiзмiв ri^p-пpодyцентiв xpомосомниx b-лaктaмaз pозшиpеного спектpy клaсy AmpС, тaкиx як: Enterobacter spp. (CPRE), Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella marganii, Providencia stuartii, Proteus vulgaris et rettgeri;

• MRSA тa VRSA - pезистентнi S. Aureus, aле бшь-шiсть штaмiв стiйкi до Цефешму;

• Candida spp., що pезистентнi до флyконaзолy;

• Enterococcus faеcalis et faеcium, якi pезистентнi до Вaикомiцинy (VRE), Лiнезолiдy, Кубщду, aле бшь-шiсть штaмiв стши до Цефепiмy.

Однaк слiд пiдкpеслити, що цефaлоспоpини IV поколшня не володiють aнтiaнaеpобной aктивнiстю, що ви-мaгae одночaсного зaстосyвaния з вщповщними пpепapa-тaми, зокpемa групи iмiдaзолy [30, 32]. Пpи оцшщ бaктеpiологiчноï ефективностi пpи лiкyвaинi Цефешму в комбат!' з метpонiдaзолом елiмiнaцiя збyдникa бyлa встaновленa у 84,2% xropm [7].

Цефепiм погaно всмоктуеться з шлунково-кишко-вого тpaктy i тому зaстосовyються тiльки пapентеpaльно-внyтpiшньовенно (в/в) aбо внyтpiшньом'язово (в/м). ^и в/м введеннi обидвa пpепapaти xapaктеpизyються високою бiодостyпнiстю. Пpи в/в введенш в кpовi швидко досяга-ються висои концентpaцiï (Cmax, 67-82 мг/л), яи потiм знижуються бiекспоненцiaльно, з пеpiодом нaпiвpоз-подiлy близько 0,3 години. Пеpiод нaпiввиведения цефешму не зaлежить вiд дози i тpивaлостi зaстосyвaиия i стaиовить близько 2 годин (T1/2, 1,3-2,3 ч). Зв'язyвaния з бшкши плaзми стaновить менше 16-19% i не зaлежить вiд

концентрацii Цефепiму в сироватщ KpoBi. Цефепiм вияв-ляеться в кров! в терапевтичних концентрацiях протягом 12 годин, що е обгрунтуванням для його застосування 2 рази на добу. При введенш Цефешму в дoзi 50 мг/кг кожш 12 год кумуляцiя не вщзначаеться, а при введеннi в цш же дoзi кoжнi 8 год в piвнoважнoму станi - Cmax и T1/2 збшь-шуеться приблизно на 15%. 85% Цефепiму в незмшеному виглядi виводиться з сечею, головним чином за рахунок клубoчкoвoi фiльтpацii' [25, 29, 62].

Для пopiвняння, все бета-лактамнi АБ, а також мак-poлiди (кpiм азалщв - азитpoмiцину) - е «часозалежними антибютиками», тобто максимальний ефект досягаеться при шдтримщ кoнцентpацii в сироватщ в 2-4 рази вище максимально! концентрацп в плазмi (Cmax) або мшмум в протягом 50% часу мгж дозами. Тому, особливу увагу слiд звертати на разову дозу, кратшсть введення препарату та його токсичшсть.

МЕТА РОБОТИ

Провести оцшку poзпoвсюдженoстi патoлoгii по-в'язано! зi збудниками нoзoкoмiальнoi iнфекцii (ESKAPE) у постраждалих з тяжкою поеднаною абдомшальною травмою та oцiнити вплив тяжкoстi пoеднанoi травми i строив лшування постраждалих у ВР1Т на ризик розвитку нозоком!ально! шфекцп.

МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ

Проведено одночасне багатофакторне проспек-тивне дoслiдження 41 постраждалих з тяжкою поеднаною абдомшальною травмою (ПАТ) в перюд з 2013 по 2014, що знаходились на лшуванш у Ки!всько! мюько!' клшчно! лiкаpнi швидко! медичнoi допомоги, вщдшеш пoлiтpавми з лгжками штенавно! терапии (м. Ки!в). Рандoмiзoванний масив постраждалих сформовано на дослщженш ефектив-нoстi iндивiдуальнoi де-ескалацiйнoi антибактеpiальнo!' терапп iз застосуванням цефалoспopiну IV поколшня -Цефешму (Позшег™, виробник: Ауробвдо Фарма ЛТД, Iндiя). Пoзiнег® - внесено наказом Мшстерства охорони здоров'я Укра!ни от 22.03.2013 № 230 до «Перелшу за-реестрованих лшарських засoбiв, як! вносяться до державного реестру лшарських засoбiв Укра!ни» (UA/12820/01/02).

Оцшку iндексу тяжкосл травми проводили на ранньому гoспiтальнoму етат за шкалою NISS (на основ! анатoмiчнoi оцшки пошкоджень за шкалою AIS-90).

За характеристику шдгруп дослщжень для ознак, з розподшом, що не ввдповщае закону Гауса, визначали: медiану (Ме), нижнш (Q1) i веpхнiй (Q3) кваpтилi (для 25-й та 75-й пpoцентилi). З метою оцшки poспoвсюдженнoстi патологи, повязано! з НК1, визначали показник ввдно-шення шансiв та дов!рчий штервал (odds ratio - OR, 95%CI) (методом Клoппеpа-Пipсoна) розвитку НК1 в тд-групах постраждалих в залежносп в!д веpифiкацi!' штамiв мшрофлори в сеч!, мокрот! та раньово! поверхш або вм!сту дpенажiв.

Оцшку ступеш взаемозв'язку м!ж показниками: илькосп шташв видового складу мшрофлори НК1, тяж-косп травми постраждалого та строив лшування в ВР1Т проводили шляхом обчислення коефщента лшшно! коре-ляцп за Шрсоном (rp-Pearson test). На основ! чого, за до-помогою метода бшарно!' лопстично!' регресп ощнювали вплив цих фактор!в на ризик розвитку НК1, який представлено у вигляд! показника p(InR) та дов!рчого !нтервалу (Д195%). Для створення модел! прогнозування (зокрема -об'ективно! екстраполяц!!) нами було застосовано метод експоненцшного згладжування залежност! вар!ац!й зна-чень м!ж показниками: строив лшування у ВР1Т та ште-грального ризику розвитку НК1 у постраждалих з тяжкою

ПАТ. Значения постшно! згладжування (a=2/N+1), слiд приймати в межах вщ 0,01 до 0,3.

Отриман данi nepeBipeHO з застосуванням пакета прикладних програм STATISTICA 8.0 (StatSoft Inc., USA, 2007 р.).

ОТРИМАН1 РЕЗУЛЬТАТЫ ТА IX ОБГОВО-РЕННЯ

Рандомiзацiя загального масиву постраждалих на тдгрупи проводилась за ктшко-нозолопчною характеристикою, в залежностi вщ тяжкостi поеднано! травми, а саме: кранiо-торако-абдомiно-скелетну (КТАС) травму отримали 22 особи, що складае 53,7%, ввд загального масиву постраждалих, КТА - 6(14,6%), ТА - (14,6%), ТАС -3 (7,3%), КАС - 2 (4,9%), АС - 2 (4,9%) (див. табл. 1). Серед постраждалих середнш показник iндексу тяжкосп травми за шкалою NISS складае 26 (23-29) балiв. При чому, постраждалих з показником до 27 балiв було

21(51,2%) оаб, де середнш строк лшування у ВР1Т складае 8 (5-10) дiб та лiжко-дiб - 25 (15-24). Постраждалих з показником бтш 27 балiв було 20(48,8%) оаб, де середнш строк лшування у ВР1Т - 15 (11-18) дiб та л1жко-дiб - 39 (16-51).

За сошально-епвдемюлопчною характеристикою, бiльшу частину постраждалих складае населення нав-чально-працездатного вiку - 16 (39,0%) та активно-праце-здатного в^ - 17 (41,5%). Предпенсшного та пенсшного вiку було 8 (19,5%) оаб. Серед загального масиву до-слщження: чоловiкiв було 34 (82,0%) та жшок - 7 (17,0%) (див. табл. 1).

Встановленно, що в першу чергу, розповсюд-жешсть патологй' пов'язано! з НК1, обумовлено за рахунок P. aeruginoza, що складае 58,5%, при чому шанс розвитку НК1 - 1,41(95%DI 0,78-2,01) (див. табл. 2). Токож, 56,1% випадкiв НК1, пов'язана з K. pneumoniae, що складае шанс розвитку НК1 - 1,28 (95%DI 0,65-1,91).

Таблиця 1

Соцiально-епiдемiологiчна та клiнiко-нозологiчна характеристика за вiком та статтю постраждалих з тяжкою

Всього: n, (%) За статтю: n, (%) За вшом: n, (%)

Чоловши Жшки 18-30 31-50 51 та бшьш

КТАС 22 (53,7) 17 (41,5) 5 (12,2) 11 (26,9) 7 (17,0) 4 (9,8)

КТА 6 (14,6) 5 (12,2) 1 (2,4) 1 (2,4) 4 (9,8) 1 (2,4)

КАС 2 (4,9) 2 (4,9) 0 0 1 (2,4) 1 (2,4)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ТАС 3 (7,3) 3 (7,3) 0 1 (2,4) 2 (4,9) 0

ТА 6 (14,6) 5 (12,2) 1 (2,4) 2 (4,9) 2 (4,9) 2 (4,9)

АС 2 (4,9) 2 (4,9) 0 1 (2,4) 1 (2,4) 0

Всього: 41 34 (82,0) 7 (17,0) 16 (39,0) 17 (41,5) 8 (19,5)

Таблиця 2

1нфекцшно-ешдемюлопчна характеристика постраждалих з тяжкою поеднаною абдомшальною травмою (n=41) та _вiдношення шанив розвитку нозокомiальноí iнфекцií._

Патогенш мшрооргашзми Наявшсть мшрофлори, (%) Ввдсутшсть мшро-флори n, (%) Ввдношення шанав OR, (95%DI)

в сечi в мокрот в ран

Е. coli 29,3 7,3 12,2 21 (51,2) 0,95 (0,33-1,58)

Р. aeruginoza 17,1 19,5 21,9 17 (41,5) 1,41 (0,78-2,01)

Klebsiella spp. 12,2 29,3 14,6 18 (43,9) 1,28 (0,65-1,91)

Enterobacter spp. (у тому чи^ СPR) 9,8 12,2 14,6 26 (63,4) 0,63 (0,02-1,23)

Proteus spp. 19,5 7,3 24,4 20 (48,8) 1,05 (0,43-1,68)

S. aureus (MR et MS, у тому чи^ PVL) 7,3 9,8 22,0 25 (60,9) 0,69 (0,07-1,32)

Enterococcus (VR) faecium et faecalis 24,4 14,6 4,9 23 (56,1) 0,78 (0,15-1,41)

Candida spp. 22,0 19,5 12,2 19 (46,3) 1,16 (0,53-1,78)

о

oli ГР(-)

Р. aeruginoza Klebsiella spp. Enterobacter spp. Proteus spp.

reu MR Гр(+) MS)

Enterococcus (VR) faecium et faecalis

Candida spp.

0,2 0,4 0,6 0,

1,2 1,4

95%DIor

Рисунок 1. Порiвняння показника ввдношення шансiв (OR, 95%DI), пов'язаного зi збудниками нозокомiальноí' шфекцн (ESKAPE) у постраждалих з тяжкою поеднаною абдомшальною травмою (n=41).

Треба зауважити, що резистентш штами: Е. Coli, Proteus mirabilis та гриби роду Candida зустрiчаються майже у 50% бактерюлопчних дослiджень, що складають шанси розвитку НК1 за ïx рахунок - 0,95, 1,05 та 1,16 вщповщно (див. рис. 1).

Значною мiрою НК1, обумовлена присутнiстю у по-страждалих: Enterobacter spp. у 36,6%, S. aureus (MR et MS, у тому чи^ PVL) - 39,1% та Enterococcus faecium et faecalis (VRE) - 43,9%, що складае шанси розвитку НК1 за ïx рахунок - 0,63, 0,69 та 0,78 вщповщно.

З метою встановлення признаку-предиктора ро-звитку НК1 проведено кореляцшний аналiз залежностi по-казника кiлькостi штамiв НК1 ввд строкiв лiкування по-страждалих у ВР1Т (див. рис. 2). За отриманими даними,

вiдповiдно до формули лiнiйного тренду сильно! (гР=0,848) кореляцшно! залежностi, встановлено, що по-казник штегрального ризику розвитку НК1 (1пЯ) може бути розрахований як (див. формулу 1):

_ ехр(-1,759 + 0,189 х X)

Р ~ 1 + ехр(-1,759 + 0,189 х X) (1)

де, р - показник штегрального ризику розвитку назоко-мiальноi iнфекцii; Х - строки л^вання в ВР1Т (дiб).

На основi унiфiкованоi формули (1), проведено ро-зрахунки 1пЯ в залежностi ввд тяжкостi поеднано! травми та строкiв лiкування у ВР1Т, та представлено у виглядi мо-делi бiнарноi' логiстичноi' регресп (див. табл. 3 та рис. 3).

Рисунок 2. Кореляцшна залежнють показника кiлькостi штамiв мiкрофлори НК1 вiд ctpokíb лiкування в ВР1Т у постраждалих з важкою поеднаною абдомiнальною травмою (полiномiальний тренд).

Таблиця 3

1нтегральний ризик розвитку назокомiальноï iнфекцiï у постраждалих з тяжкою поеднаною абдомшальною травмою _за клшшо-нозолопчною характеристикою._

Лiжко-дiб: Строки лшування в 1нтегральний ризик розвитку НК1:

Me (Q1-Q3) ОР1Т (даб): Me (Q1-Q3) InR, (Д195%)

КТАС 33 (22-48) 14 (7-19) 0,73 (0,40-0,88)

КТА 18 (12,5-27,5) 8 (5,25-13,5) 0,45 (0,32-0,71)

КАС 14 (10,5-17,5) 4,5 (3,75-5,25) 0,29 (0,26-0,32)

ТАС 26 (19-32) 12 (8-16) 0,65 (0,45-0,80)

ТА 12 (9,25-18,5) 3 (1,5-6,75) 0,23 (0,18-0,39)

АС 39 (30-50) 16 (9-20) 0,80 (0,50-0,90)

Взагалг 25 (16-43) 9 (3-16) 0,50 (0,23-0,80)

Доведено, що у постраждалих з вкрай тяжкою КТАС травмою показник строив л^вання у ВР1Т вста-новив 17-19 (Q1-Q3) дiб, при загальному термшу лшу-вання 22-48 (Q1-Q3) лiжко-дiб. Це обумовлюе високий показник InR, який складае 0,73 (Д195% 0,40-0,88) або 73% в груш постраждалих з вкрай тяжкою КТАС травмою. Та-кож, високий показник InR, отримано в груш постраждалих з тяжкою ТАС - 0,65 (Д195% 0,45-0,80) та АС - 0,80

(Д195% 0,50-0,90) травмою, з середшм показником строку лшування у ВР1Т - 12(8-16) дiб та 16(9-20) дiб вiдповiдно.

Таким чином, за даними проведеного клшшо-епiдемiологiчного монiторингу та верифшацп штамiв мiкрофлори у постраждалих з тяжкою поеднаною абдомшальною травмою, яки знаходились на лшуванш у ВР1Т вщдшення полiтравми, встановлено предиктори розвитку НК1, а саме, в першу чергу: строки лiкуваннi у ВР1Т та тяжкiсть поеднано! травми.

Рисунок 3. Експоненцшне згладжування варiацiй показника штегрального ризику розвитку НК1 в залежностi ввд строк1в лiкування в ВР1Т у постраждалих з важкою поеднаною абдомшальною травмою (а=0,048).

ВИСНОВКИ ТА ПРОПОЗИЦП.

1. Встановлено, що показник строку лшування в ВР1Т являе собою предиктор розвитку НК1. При чому, межа 50% ризику розвитку НК1 ввдповвдае 9-о1 та 10-о1 доби лшування у ВР1Т. Цд показники обумов-лено, в першу чергу, лшуванням постраждалих з тяжкою КТАС травмою, в середньому продовж 719 даб, що складае 53,7%, вщ загального масиву до-слвдження.

2. Розповсюдженiсть патологiï пов'язано! з нозоко-мiальною iнфекцiею, в першу чергу, обумовлено за рахунок Pseudomonas aeruginoza, що складае 58,5% та Klebsielia pneumoniae - 56,1%, при чому шанс розвитку нозокомiальноï шфекцп складае 1,41 та 1,28 вщповвдно. Також, майже у 50% бактерюлопчних дослвджень зустрiчалися iзоляти: Е. Coli, Proteus mirabilis та гриби роду Candida.

3. Лггературний огляд розповсюдженостi патологiï пов'язано1 зi збудниками нозокомiальноï iнфекцiï (ESKAPE) та власне дослщження iнтегрального ризику розвитку нозокомiальноï iнфекцiï при лшу-ваннi постраждалих з тяжкою поеднаною травмою вказуе на ефектившсть емтрично1' iндивiдуальноï де-ескалацiйноï антибактерiальноï терапiï iз за-стосуванням цефалоспорiну IV поколшня - Цефешму (Позшег™).

4. Застосування методологи розрахунку штеграль-ного ризику розвитку нозокомiальноï iнфекцiï по-требуе впровадження в рекомендацiï по локальному мониторингу антибiотикорезистентностi та клшчно1' ефективностi антимiкробних засобiв.

Список лггератури

1. Агеевец В.А., Партина И.В., Лисицына Е.С., Батыр-шин И.М., Попенко Л.Н., Шляпников С.А., Ильина Е.Н., Сидоренко С.В. Чувствительность грамотри-цательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, к антибиотикам различных групп // Антибиотики и химиотерапия, 2013. - N3. - С.10-13.

2. Белобородов В.Б. Деэскалационная антибактериальная терапия - концепция повышения эффективности лечения тяжелых инфекций. //Русский медицинский журнал. 2004. - Том 12. - №5. - С.297-302.

3. Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б., Попов Т.В., Карабак В.И., Краснов В.Г. Проблемные госпитальные микроорганизмы. Acinetobacter spp. - возбудитель или свидетель? // Инфекции в хирургии. - 2008 (6); 1 - С. 12-18.

4. Бесчастнов В.В., Измайлов С.Г., Рябков М.Г., Ку-дыкин М.Н. Хирургические способы профилактики нозокомиальной инфекции при лечении инфицированных ран мягких тканей // раны и раневые инфекции. Материалы I Международного конгресса. М:, 11-13 октября 2012 г. - С.42-43

5. Биркун А.А., Криворутченко Ю.Л., Постникова О.Н., Коняева Е.И., Бабанин А.А., Загорулько А.К. Оценка влияния экзогенного сурфактанта на антибактериальные свойства препаратов, активных в отношении полирезистентных возбудителей госпитальной пневмонии. // Украшський бюфармацев-тичний журнал, № 1-2(18-19) 2012. - С. 96-102

6. Галимзянов Ф.В. Лечение инфицированных ран и раневой инфекции. Учебное пособие. Екатеринбург: УГМА, 2012. - 88 с.

7. Гельфанд Е.Б., Белоцерковский Б.З., Алексеева Е.А., Цеденжапов Е.Ц., Карабак В.И., Гельфанд Б.Р.. Эффективность цефепима (максипима) в лечении абдоминального сепсиса у хирургических больных. // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. -№11. - С. 17-22.

8. Гординская Н.А., Сабирова Е.В., Абрамова Н.В., ДудареваЕ.В., Савочкина Ю.А. Особенности нозо-комиальных штаммов Acinetobacter spp. в травматологической клинике // Клин. Микробиол. антимикроб. химиотер. 2013, Том 15, № 2 С.143-146.

9. Дьяченко А.Г. Устойчивость бактерий к антибиотикам и ее эволюция // Клшчна iмунологiя. Алерго-лопя. 1нфектолопя. № 4 (53) 2012. - С.5-11.

10. Картавенко В.И., Меньшикова Е.Д., Свирская Л.М., Шабанов А.К., Креймер В.Д., Писарницкая В.Л.,

Миронов А.В., Меньшиков Д.Д. Микрофлора дыхательных путей у больных с политравмой в период реанимации и интенсивной терапии и ее значение в этиологии нозокомиальной пневмонии // Медицина критических состояний. - 2004. - №6. - С. 11-16.

11. Козлов Р.С., Дехнича А. В. Справочник по антимикробной терапии. Вып. 2 // под ред. Р. С. Козлова, А. В. Дехнича. - МАКМАХ: Смоленск, 2010.

- 416 с.

12. Козлов Р.С. Селекция резистентных микроорганизмов при использовании антимикробных препаратов: концепция «параллельного ущерба» // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - 12. - (4). - С.284-294.

13. Миронов А.Ю. Харсеева Г.Г., Клюкина Т.В. Основы клинической микробиологии и иммунологии // Учебное пособие под ред. проф. А. Ю. Миронова.

- ГОУ ВПО РостГМУ: Ростов-на-Дону, 2011. -248 с.

14. Никитин А.В. Методические подходы к изучению действия антибиотиков на иммунную систему. // Антибитики и химиотерапия. - 1990. - Т.35, №8. -С. 45-48.

15. Рубцов М.Л., Трещалш Г.О., Заруцький Я.Л. та шш. Профшактика та л^вання гншно-септичних ускладнень у хворих, яш перебувають на лшуванш в л^вальних закладах МО Украши (метод. рекомендаций // Кшв, 2005.- 32 с.

16. Руднов В.А., Бельский Д.В., Дехнич А.В., исследовательская группа РИОРИТа. Инфекции в ОРИТ России: результаты национального многоцентрового исследования // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011; 13(4): 294303.

17. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., коллектив авторов. Российские Национальные Рекомендации «Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России». - М.:, 2012. - 92 с.

18. Салманов А.Г., Толстанов А.К., Мариевский В.Ф. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli в хирургических стационарах Украины // Клин. инфектология и паразитология. №1 (04), 2013. - С.35-50.

19. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: практическое руководство / Под ред. В.С. Савельева, Б.Р.Гельфанда. - 3-е изд., доп. и перераб. - М:. ООО «Издательство - Медицинское информационное агентство», 2013. - 360с.

20. Сипливый В. А., Цыганенко А. Я., Конь Е.В., Евтушенко Д. В. Этиологическая структура и чувствительность к антибиотикам возбудителей инфекционных процессов в общехирургическом стационаре // Клшчна х1руроя. - 2009. - № 10. - С. 29-32.

21. Страчунский Л.С. Р-лактамазы расширенного спектра - быстро растущая и плохо осознаваемая угроза // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2005. Том 7, № 1. С. 92-96.

22. Шляпников С.А., Сидоренко С.В. Резистентные штаммы Staphylococcus aureus -растущая проблема в лечении инфекций мягких тканей // Инфекции в хирургии, 2010. - Т.8, № 3. - С. 40-46.

23. Черний В.И. Антибактериальная терапия в медицине критических состояний: монография / В. И. Черний, А. Н. Колесников, И. В. Кузнецова; под ред. Р. И. Новиковой. - 2-е изд., исправл. и доп. -Д.: Издатель Заславский А. Ю., 2010. - 392 c.

24. Хижняк А.А., Волкова Ю.В. Дифференцированный подход к антибиотикотерапии в комплексе интенсивной терапии больных с травматической болезнью // Укр. хiмiо-терапевтичний журнал. - №1-2 (23) - 2010. - С.102-106.

25. Яковлев С.В. Современное значение цефалоспори-нов в стационаре. // Рос. Мед. Журн., Антибиотики.

- 2005, Т.13, №10, С.25-29

26. Allahverdiyev A.M, Kon K.V, Abamor E.S et al. Coping with antibiotic resistance: combination of nanoparticles with antibiotics and other antimicrobial agents.// Expert Rev. Anti-Infect. Ther. - 2011. - Vol. 9, N 11. - P. 1035-1052.

27. Antibiotic resistance threats in the United States. U. S. Department of Health Human Services Centers for Disease Control and Prevention. - 2013, - P.67

28. Baranovich T, Potapov V, Yamamoto T. The first isolation of Panton-Valentine leukocidin (PVL) positive community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) in Russia // Euro Surveill. 2007;12(11): P.31-57.

29. Barradell L.B, Bryson HM. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1994;47:471-505.

30. Beaucaire G. Clinical activity of cefepime in severe infections. // Clin. Microbiol. Infect. 1999; 5: 6-14.

31. Bhavnani S.M., Ambrose P.G., Craig W.A. et al. Outcomes evaluation of patients with ESBL- and non-ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella species as defined by CLSI reference methods: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2006; 54 (3): 231-236.

32. Carlet J. Fourth generation cephalosporins: new hopes and new duties. // Ibid 1999; 5: 35-36.

33. De-escalation of antimicrobial treatment for adults with sepsis shock (Review) // This is a reprint of a Cochrane review, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Coch, 2010, Issue 12.

34. De Kraker MEA, Wolkewitz M, Davey PG, Koller W, Berger J, et al. Burden of antimicrobial resistance in European hospitals: excess mortality and length of hospital stay associated with bloodstream infections due to Escherichia coli resistant to third-generation cephalosporins. // J. Antimicrob Chemother 66: 2011, 398-407.

35. Dellinger R. P., Mitchell M. Levy, Rhodes A., Annane D., Gerlach H., Opal S. M. et all. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock // Intensive Care Med. - 2013. Vol. 39. - P. 165 - 228.

36. Diaz-Martin et all. Antibiotic prescription patterns in the empiric therapy of severe sepsis: combination of antimicrobials with different mechanisms of action reduces mortality / Diaz-Martin et all. // Critical Care.

- 2012. - N. 16:R223

37. Durmaz S., Kiraz A., Toka Ozer T., Percin D. Macrolide-Lincosamide-Streptogramin B Resistance Phenotypes in Staphylococcus Aureus // Eur J Gen Med 2014; 11(4):217-220 doi: 10.15197/sabad.1.11.75

38. Ferrer R., Artigas A., Suarez D., Palencia E., Levy M. M. Effectiveness of treatments for severe sepsis: a prospective, multicenter, observational study / R. Ferrer, A. Artigas, D. Suarez, E. Palencia, M. M. Levy // Am J RespirCrit Care Med. - 2009. - Vol. 180. - P. 861 - 866. doi: 10.1164/rccm.200812-1912OC.

39. Ghafourian S, Sadeghifard N, Soheili S, Sekawi Z. Extended Spectrum Betalactamases: Definition, Classification and Epidemiology. Curr Issues Mol Biol. 2014 May 12;17:11-22.PMID:24821872.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

40. Goff D.A., Dowzicky M.J. Prevalence and regional variation in meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the USA and comparative in vitro activity of tigecycline, a glycylcycline antimicrobial // J. Med. Microbiol. 2007; 56 (9): 1189-1195. doi:10. 1099 /jmm.0.46710-0

41. Grover S.S., Sharma M., Chattopadhya D., Kapoor H., Pasha S.T, Singh G. Phenotypic and genotypic detection of ESBL mediated cephalosporin resistance in Klebsiella pneumoniae: emergence of high resistance against cefepime, the fourth generation cephalosporin // J. Infect. 2006; 53:279-88.

42. Endimiani A., Perez F., Robert A.. Cefepime: a reappraisal in an era of increasing antimicrobial resistance. // Expert Review in Anti-Infective Therapy, 6 (6):805-24, 2008.

43. Enterokokken mit Vancomycin-resistenz in deutschen Krankenhaeusern 2008-2009 // RKI. Epid. Bull. -2010. - 44. - P.428-36.

44. European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm. Summary of the latest data on antibiotic resistance in the European Union, November 2013. http://www.ecdc.europa.eu/en/eaad/Documents/EARS -Net-summary.pdf

45. José L. Martinez. Natural Antibiotic Resistance and Contamination by Antibiotic Resistance Determinants: The Two Ages in the Evolution of Resistance to Antimicrobials // Front Microbiol. v.3; 2012. PMC3257838

46. Kallen A, Guh A. United States Centers for Disease Control and Prevention issue updated guidance for tackling carbapenem-resistant enterobacteriaceae. Euro Surveill. 2012 Jun 28;17(26).PMID:22790535

47. Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, Bagaria J, Butt F, Balakrishnan R, et all. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study // Lancet Infect Dis. 2010 Sep;10(9):597-602. doi: 10.1016/S1473-3099(10)70143-2

48. Katayama Y., Matsuo M., Sasaki T., Morimoto Y., Sekiguchi A., Baba T. Multi-drug-resistant Staphy-lococcus aureus and future chemotherapy // J. of Infect. and Chemother. V. 20, 2014, - P. 593-601. doi: http://dx.doi.org/10.1016/jjiac.2014.08.001

49. Labro M.T. Antibacterial agents - phagocytes: new concepts for old in immunomodulation. // Int. J. Antimicrob Agent 1998; 10:11-21.

50. Laws A., Page M. The chemistry and structure-activity relationships of C3-quaternary ammonium cephem antibiotics. // J. Chemother 1996; 8: Suppl 2: 7-22.

51. Lee S.Y., Kotapati S., Kuti J.L. et al. Impact of extended-spectrum ß-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species on clinical outcomes and hospital costs: a matched cohort study // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2006; 27 (11): 1226-1232.

52. Leekha S, Aronhalt KC, Sloan LM, Patel R, Orenstein R. Asymptomatic Clostridium difficile colonization in a tertiary care hospital: admission prevalence and risk factors.// Am J Infect Control. 2013 May;41(5):390-3. doi: 10.1016/j.ajic.2012.09.023.

53. Marlieke E. A. de Kraker, Peter G. Davey, Hajo Grundmann, on behalf of the BURDEN study group. Mortality and Hospital Stay Associated with Resistant

Staphylococcus aureus and Escherichia coli Bacteremia: Estimating the Burden of Antibiotic Resistance in Europe // Journal. pmed. October 11, 2011, 1001104.

54. Methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. EUCAST Definitive document // Clin. Microbiol. Infect.- 1998.- V.4.-P.291-296.

55. Miriagou V., Cornaglia G., Edelstein M., Galani I., Giske C. G., Gniadkowski M., Malamou-Lada E.. Acquired carbapenemases in Gram-negative bacterial pathogens: detection and surveillance issues // Clinical Microbiology and Infection. 2010 Feb.; Volume 16, Issue 2,: 112-122.

56. Morel J., Casoetto J., Jospe R. et all. De-escalation as part of a global strategy of empiric antibiotherapy management. A retrospective study in a medico-surgical intensive care unit. / J. Morel, J. Casoetto, R. Jospe et all. // Critical Care. - 2010. N. - 14:R225 doi:10.1186/ cc9373.

57. Nathwani D, Morgan M, Masterton RG, Dryden M, Cookson BD, French G, Lewis D; British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party on Community-onset MRSA Infections. Guidelines for UK practice for the diagnosis and management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections presenting in the community. // J Antimicrob Chemother. 2008 May;61(5):976-94. doi: 10.1093/jac/dkn096.

58. New approaches to the treatment of serious bacterial infections: Cefepime in pediatric practice. Proceedings of the satellite symposium in the framework of the annual meeting of German Society for pediatric infection diseases, 3 Jun 2004, Mainz, Germany // J. Chemother 2004; 13 (Suppl.27): 1-4.

59. Njoroge J. & Sperandio V. Jamming bacterial communication: New approaches for the treatment of infectious diseases. // EMBO Mol. Med.- 2009. - V.1, 201-210.

60. Sandiumenge A., Lisboa T., Gomez F. et al. Effect of Antibiotic Diversity on Ventilator-Associated Pneumonia Caused by ESKAPE Organisms. 2011. CHEST; 140 (3): 643 -651

61. Solomkin J. S., Mazuski J E, Bradley J S. et al. Diagnosis and management of complicated intraabdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2010; 50(2):133-164.

62. Van der Auwera P., Santella P.J. Pharmacokinetics of cefepime: a review. // J. Antimicrob Chemother 1993; 32: Suppl B: 103-116.

63. Zarychanski R., Kumar A. Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis // Crit Care Med. - 2010. - Vol. 38. - P. 1773 - 1785. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181eb3ccd

References

1. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna Ye.S., Batyrshin I.M., Popenko L.N., Shlyapnikov S.A., Ilina Ye.N., Sidorenko S.V. (2013) Chuvstvitelnost gramot-ritsatelnykh bakteriy, produtsentov karbapenemaz, k antibiotikam razlichnykh grupp [Sensitivity Gr(-) bacterias, producers of carbapenemases to antibiotics of different group]. Antibiotics and Chemotherapy, no.3, pp.10-13.

2. Beloborodov V.B. (2004) De-eskalatsionnaya antibak-terialnaya terapiya - kontseptsiya povysheniya effek-tivnosti lecheniya tyazhelykh infektsiy [De-escalation antibacterial therapy -Concept improve the efficiency of the treatment of severe infections]. Russian Medical Journal, Vol. 12, no.5, pp.297-302.

3. Belotserkovskiy B.Z., Gelfand Ye.B., Popov T.V., Karabak V.I., Krasnov V.G. Problemnye gospitalnye mikroorganizmy. Acinetobacter spp. - vozbuditel ili svidetel? [Problematic hospital microorganisms. Acinetobacter spp. - Pathogen or witness? ] // Infektsii v khirurgii. - 2008 (6); 1 - S. 12-18.

4. Beschastnov V.V., Izmaylov S.G., Ryabkov M.G., Kudykin M.N. (2012) Khirurgicheskie sposoby profil-aktiki nozokomialnoy infektsii pri lechenii infitsiro-vannykh ran myagkikh tkaney [Surgical methods for the prevention of nosocomial infection in the treatment of infected wounds of soft tissues]. Proceedings of the Rany i ranevye infektsii. Materialy I Mezhdunarod-nogo kongressa (Russia, Moscow, October 11-13, 2012) Moscow: Rany i ranevye infektsii, pp.42-43.

5. Birkun A.A., Krivorutchenko Yu.L., Postnikova O.N., Konyaeva Ye.I., Babanin A.A., Zagorulko A.K. (2012) Otsenka vliyaniya ekzogennogo surfaktanta na antibak-terialnye svoystva preparatov, aktivnykh v otnoshenii polirezistentnykh vozbuditeley gospitalnoy pnevmonii [Assessing the impact of exogenous surfactant on the antibacterial properties of drugs active against multi-drug-resistant pathogens nosocomial pneumonia]. Ukrainian biopharmaceutical Journal, Vol.18-19, no.1-2, pp. 96-102.

6. Galimzyanov F.V. (2012) Lechenie infitsirovannykh ran i ranevoy infektsii. Uchebnoe posobie [Treatment of infected wounds and wound infections. Textbook.]. Yekaterinburg: UGMA. (in Russian)

7. Gelfand Ye.B., Belotserkovskiy B.Z., Alekseeva Ye.A., Tsedenzhapov Ye.Ts., Karabak V.I., Gelfand B.R. (1999) Effektivnost tsefepima (maksipima) v lechenii abdominalnogo sepsisa u khirurgicheskikh bolnykh [Efficacy of cefepime (maxipime) in the treatment of abdominal sepsis in surgical patients]. Antibiotics and chemotherapy, Vol.44, no.11, pp. 17-22.

8. Gordinskaya N.A., Sabirova Ye.V., Abramova N.V., DudarevaYe.V., Savochkina Yu.A. Osobennosti nozo-komialnykh shtammov Acinetobacter spp. v travmato-logicheskoy klinike [Features of nosocomial strains of Acinetobacter spp. in the trauma clinic] // Klin. Mikro-biol. antimikrob. khimioter. 2013, T. 15, № 2 S.143-146.

9. Dyachenko A.G. (2012) Ustoychivost bakteriy k anti-biotikam i ee evolyutsiya [Bacterial resistance to antibiotics and its evolution]. Clinical Immunology. Allergology. Infectology. Vol. 53, no.4, pp.5-11.

10. Kartavenko V.I., Menshikova Ye.D., Svirskaya L.M., Shabanov A.K., Kreymer V.D., Pisarnitskaya V.L., Mironov A.V., Menshikov D.D. (2004) Mikroflora dykhatelnykh putey u bolnykh s politravmoy v period reanimatsii i intensivnoy terapii i ee znachenie v eti-ologii nozokomialnoy pnevmonii [The microflora of the respiratory tract in patients with multiple injuries during intensive care and its importance in the etiology of nosocomial pneumonia]. Critical Care Medicine, no.6, pp. 11-16.

11. Kozlov R.S., Dekhnich A.V. (2010) Spravochnik po antimikrobnoy terapii. Vyp. 2 [Guide to antimicrobial therapy. Issue 2]. Smolensk: MAKMAKh. (in Russian).

12. Kozlov R.S. (2010) Selektsiya rezistentnykh mikroor-ganizmov pri ispolzovanii antimikrobnykh preparatov: kontseptsiya «parallelnogo ushcherba» [Selection of resistant organisms using antimicrobials: the concept of "parallel damage"]. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. Vol. 12, no. 4, pp.284-294.

13. Mironov A.Yu. Kharseeva G.G., Klyukina T.V. (2011) Osnovy klinicheskoy mikrobiologii i immunologii [Fundamentals of Clinical Microbiology and Immunology. Textbook]. Rostov-on-Don: GOU VPO RostGMU. (in Russian).

14. Nikitin A.V. (1990) Metodicheskie podkhody k izucheniyu deystviya antibiotikov na immunnuyu sis-temu [Methodological approaches to the study of the effect of antibiotics on the immune system]. Antibiotics and chemotherapy, Vol.35, no.8, pp. 45-48.

15. Rubtsov M.L., Treshchalin G.O., Zarutskiy Ya.L. ta insh. Profilaktika ta likuvannya gniyno-septichnikh uskladnen u khvorikh, yaki perebuvayut na likuvanni v likuvalnikh zakladakh MO Ukrai'ni (metod. rek-omendatsii) [Prevention and treatment of septic complications in patients who are treated in hospitals Department of Defense Ukraine (guidelines)] // Kiiv, (in Ukraine), 2005.- 32 s.

16. Rudnov V.A., Belskiy D.V., Dekhnich A.V., issle-dovatelskaya gruppa RIORITa (2011) Infektsii v ORIT Rossii: rezultaty natsionalnogo mnogotsentrovogo is-sledovaniya [Infections in the ICU Russia: results of a national multicenter study]. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 13, no. 4, pp. 294303.

17. Savelev V.S., Gelfand B.R., Yakovlev S.V. (2012) Rossiyskie Natsionalnye Rekomendatsii «Strategiya i taktika primeneniya antimikrobnykh sredstv v lechebnykh uchrezhdeniyakh Rossii» [Russian National Recommendations "Strategy and tactics of antimicrobial agents in hospitals of Russia."]. Moscow. (in Russian).

18. Salmanov A.G., Tolstanov A.K., Marievskiy V.F. (2013) Antibiotikorezistentnost nozokomialnykh shtammov Escherichia coli v khirurgicheskikh statsionarakh Ukrainy [Antibiotic resistance of nosocomial strains of Escherichia coli in surgical hospitals Ukraine]. Klin. infectology and parasitology, Vol.4, no.1, pp.35-50.

19. Savelev V.S., Gelfand B.R. (2013) Sepsis: klassi-fikatsiya, kliniko-diagnosticheskaya kontseptsiya i lechenie: prakticheskoe rukovodstvo [Sepsis: classification, clinical and diagnostic concept and treatment: a practical guide]. Moscow: OOO «Izdatelstvo - Med-itsinskoe informatsionnoe agentstvo». (in Russian).

20. Siplivyy V.A., Tsyganenko A.Ya., Kon Ye.V., Yevtu-shenko D.V. (2009) Etiologicheskaya struktura i chu-vstvitelnost k antibiotikam vozbuditeley infektsion-nykh protsessov v obshchekhirurgicheskom statsionare [Etiological structure and antibiotic susceptibility of pathogens of infectious processes in general surgical hospital]. Clinical Surgery, no. 10, pp. 29-32.

21. Strachunskiy L.S. (2005) ß-laktamazy rasshirennogo spektra - bystro rastushchaya i plokho osoznavaemaya ugroza [ß-lactamase extended spectrum - fast growing and poorly recognized threat]. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 7, no. 1, pp. 9296.

22. Shlyapnikov S.A., Sidorenko S.V. (2010) Rezistentnye shtammy Staphylococcus aureus - rastushchaya problema v lechenii infektsiy myagkikh tkaney [Resistant

strains of Staphylococcus aureus - rastuschaya problem in the treatment of soft tissue infections]. Infections in Surgery, Vol.8, no.3, pp. 40-46.

23. Cherniy V.I., Kolesnikov A.N., Kuznetsova I.V., Novikova R.I. (2010) Antibakterialnaya terapiya v meditsine kriticheskikh sostoyaniy [Antibiotic therapy in critical care medicine]. Donetsk: Izdatel Zaslavskiy A. Yu. (in Ukrainian).

24. Khizhnyak A.A., Volkova Yu.V. Differentsirovannyy podkhod k antibiotikoterapii v komplekse intensivnoy terapii bolnykh s travmaticheskoy boleznyu (2010) [Differentiated approach to antibiotic therapy in complex intensive therapy in patients with traumatic disease] Ukrainian chemotherapeutic Journal, Vol. 23, no. 1-2, pp.102-106.

25. Yakovlev S.V. Sovremennoe znachenie tsefalospori-nov v statsionare (2005) [Modern significance cephalo-sporins in statsyonare]. Russian Medical Journal, Antibiotics, Vol.13, no. 10, pp.25-29.

26. Allahverdiyev A.M, Kon K.V, Abamor E.S et al. Coping with antibiotic resistance: combination of nanopar-ticles with antibiotics and other antimicrobial agents.// Expert Rev. Anti-Infect. Ther. - 2011. - Vol. 9, N 11.

- P. 1035-1052.