CC BY
24
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Оригинальные исследования
УДК 617-022.1+615.37]-092.19 НЕСТЕРЕНКО А.Н.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ СЕПСИСЕ: ОСОЗНАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ
Резюме. В ходе нерандомизированного когортного контролируемого обсервационного клинического исследования 241 пациента 1100-коечного Донецкого областного территориального медицинского объединения (01.1995—04.2010) с хирургическим сепсисом выполнено параллельное нерандомизированное ретроспективное когортное аналитическое исследование 68 умерших вследствие тяжелого сепсиса и септического шока. Проведенный клинико-патоморфологический анализ танатогенеза хирургического сепсиса позволил объективно подтвердить существование трех фаз его течения и обосновать патогенетическую целесообразность проведения заместительной иммунокоррекции препаратами внутривенных иммуноглобулинов, рекомбинантными цитокинами — интерфероном-а-2Ь, интерлейкином-2 как компонента разработанного нами алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии (ЭЦОТ) сепсиса. Внедрение алгоритма ЭЦОТ позволило статистически значимо снизить в сравнении с контролем (без ЭЦОТ) риски и шансы летального исхода у 82 пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом (р = 0,038): отношение рисков (ЯЯ) = 1,76 [95% ДИ 1,06—2,92]; абсолютное снижение рисков (ЛЯЯ) = 15,74% [95% ДИ 2,0—28,7]; число больных, которых необходимо лечить (NN1), = 6,4 [95% ДИ 3,5-50,1]; отношение шансов (ОЯ) = 0,46[95% ДИ0,23-0,91], %2 = 5,28>%2к ит = 3,84(контроль: 85человек) и у 21 пациента с септическим шоком (р = 0,046): ЯЯ = 2,28[95% ДИГ1,08-4,81], ЛЯЯ = 36,43 % [95% ДИ 6,0-58,9]; NN1 = 2,7 [95% ДИ 1,7-16,8]; ОЯ = 0,23 [95% ДИ 0,06-0,81], р = 0,043; %2 = 4,10 > х2крит = 3,84 (контроль: 20 человек).
Ключевые слова: хирургический сепсис, клинико-патоморфологический анализ танатогенеза, стадии сепсиса, иммунный дистресс, заместительная иммунокоррекция.
Сепсис — глобальная проблема здравоохранения чрезвычайной важности, он входит в десятку ведущих причин смерти в цивилизованном мире. В структуре всех разновидностей сепсиса доминирует хирургический сепсис (ХС). Развитие тяжелого сепсиса — сепсис + синдром полиорганной недостаточности (СПОН), неудовлетворительные результаты его лечения даже в высокоразвитых странах предопределены не только ростом вирулентности микроорганизмов и продолжающейся селекцией устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий, но и очевидным ослаблением иммунологической резистентности человеческой популяции. В условиях «гонки антибиотикорезистент-ности» прогнозируется кризис антибактериальных препаратов — в ближайшем будущем не ожидается появления принципиально новых антимикробных препаратов, активных в отношении проблемных госпитальных грамотрицательных штаммов [1, 17, 23]. Это вызвало возрождение интереса к давно известным в медицине препаратам иммуноглобулинов для внутривенного введения (ГУЮ) [1, 2, 4, 8-10, 13, 14, 16-19, 22].
Немотивированная фобия и агрессивное неприятие подавляющим большинством отечественных врачей препаратов заместительной иммунокоррек-
ции: рекомбинантных цитокинов — интерферонов (ШК-а-2Ъ), интерлейкинов (1Ь-2) и, конечно же, донорского иммуноглобулина для внутривенного введения при тяжелых бактериальных инфекциях, сепсисе, септическом шоке (СШ) — препарата с безусловно доказанной высокой эффективностью рядом метаанализов, проведенных специалистами Кохрейновской группы [13, 14, 19, 21], опытом отечественных ученых [1, 2] побудили нас выполнить данное исследование.
Цель работы — клинико-морфологическое обоснование патогенетической целесообразности заместительной иммунокоррекции в интенсивной терапии (ИТ) пациентов с хирургическим сепсисом.
Материал и методы
В рамках нерандомизированного когортного контролируемого обсервационного клинического исследования 241 пациента, которые находились на лечении в отделениях хирургического профиля 1100-коечного Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения с января 1995 по апрель 2010 г. по поводу хирургического сепсиса, проведено параллельное нерандомизированное ретроспективное когортное аналитическое исследование 68 умерших пациентов (табл. 1).
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
р
Из 68 умерших перитонит отмечен у 43, гнойники брюшной полости — у 5, флегмона забрюшинного пространства — у 7, диабетическая флегмона/гангрена нижних конечностей — у 8, уросепсис — у 5 пациентов. Развитие органных дисфункций отмечено у всех, септический шок - у 19 из 68 умерших. Состояние шока определяли по шкале P.E. Spronk с соавт. (2005). Диагностика сепсиса, тяжелого сепсиса, септического шока проводилась согласно определениям и рекомендациям SCCM/ESICM/ ACCP/ATC/SIS ISDC [15]. Прогнозирование исхода проводили по шкале APACHE II, динамику органной дисфункции оценивали по SOFA. Всем пациентам (241 человеку) проводили инфузионно-трансфузионную, антибактериальную терапию; респираторную, вазопрессорную, инотропную поддержку, хирургическую санацию очага инфекции.
У 122 пациентов контрольной группы (подгрупп ХСК, ТХСК, СШК) отмечены те или иные
несоответствия принципам ИТ сепсиса, изложенным в Руководстве SSC [11]. 119 пациентам группы «опыт» (подгрупп ХСО, ТХСО, СШО) проводили лечебный комплекс по протоколу MUST [20] с позиций разработанного нами алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии — ЭЦОТ (рис. 1), включавшего не только раннюю диагностику сепсиса, определение его фазы, предполагаемых осложнений, хирургическую санацию очага инфекции, проведение ранней целенаправленной (EGDT) инфузионно-трансфузионной, ранней антибактериальной, вазопрессорной, ино-тропной, метаболической, детоксикационной, ну-тритивной ИТ [3—8], но и в зависимости от стадии сепсиса выполнение ранней заместительной имму-нокоррекции отечественными препаратами IVIG (Биовен-моно®), рекомбинантными цитокинами: IFN-a-2b (Лаферобион®), IL-2 (Биолейкин®). На этапах лечения проводили: мониторинг витальных
Таблица 1. Некоторые демографические и клинические [Me ± m (QI-QШ)] характеристики обследованных пациентов, распределенных на группы/когорты в зависимости от диагноза и особенностей
терапии с указанием источника сепсиса
Демографические/ клинические характеристики в когортах Хирургический сепсис Тяжелый ХС (ТХС) -сепсис + СПОН Септический шок
Контроль (ХСК) Опыт (ХСО) Контроль (ТХСК) Опыт (ТХСО) Контроль (СШК) Опыт (СШО)
Число пациентов 17 16 85 82 20 21
Возраст, лет 50,00 ± 5,24 (38-65) 44,0 ± 6,2 (23-59,5) 51,0 ± 2,34 (40-64) 50,0 ± 2,4 (35-64) 59,5 ± 4,34 (45,5-65) 54,0 ± 3,7 (47-67)
Мужчин/женщин, количество человек (% в группе) 9/8 (52,9/47,2) 9/7 (56,3/43,8) 41/44 (48,2/51,8) 40/42 (48,8/51,2) 11/9 (55/45) 12/9 (57,1/42,9)
APACHE II1, баллы 4,00 ± 0,874 (2-7) 5,00 ± 0,84 (2,5-5,5) 20,00 ± 0,264 (19-21) 20,00 ± 0,29 (19-21) 22,00 ± 0,514 (20-23) 23,00 ± 0,57 (21-24)
Прогнозируемая летальность по APACHE II1, % до 7,5 до 7,5 24-30 24-30 до 30 до 30
SOFA2, баллы 1,0 ± 0,24 (0-1) 1,0 ± 0,24 (0-1) 6,0 ± 0,24 (5-7) 6,00 ± 0,18 (5-7) 10,00 ± 0,354 (9-11) 10,00 ± 0,29 (9-10)
Прогнозируемая летальность по SOFA, % до 9 до 9 до 38 до 38 до 69 до 69
P. Spronk-Scale2, баллы 1,00 ± 0,184 (0-1) 1,00 ± 0,19 (0-1) 5,00 ± 0,164 (4-5) 5,00 ± 0,15 (4-6) 6,00 ± 0,244 (6-7) 7,00 ± 0,24 (6-7)
Умерло3, количество человек (% в группе) 1 (5,88) 0 31 (36,47) 17 (23,73) 13 (65) 6 (28,57)
Выжило3, количество человек 16 16 54 65 7 15
Источник сепсиса, количество человек (% в группе)
Брюшная полость 10 (58,8) 11 (68,75) 67 (78,82) 58 (70,73) 11 (55) 14 (66,67)
Мягкие ткани 7(41,2) 5(31,25) 16 (18,82) 21 (25,61) 4 (20) 4 (19,05)
Мочевой тракт - - 2 (2,35) 3 (3,66) 5 (25) 3 (14,29)
Примечания: всего в исследовании — 241 человек: контроль — 122, опыт — 119 человек. Выживших — 173, умерших — 68 человек. Контроль — пациенты, получавшие лечение до внедрения алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии (ЭЦОТ). Опыт — пациенты, получавшие лечение по алгоритму ЭЦОТ;1 — в первые сутки после установления диагноза «сепсис/тяжелый сепсис»; 2 — максимальный балл за 28-дневный период наблюдения;3 — в течение 28 дней наблюдения;4 — различия между группами «контроль/опыт» статистически не значимы.
«
Оригинальные исследования
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
функций — определение показателей гемодинамики, температуры тела, частоты дыханий, темпа диуреза; изучение клинических, биохимических, иммунологических показателей, микробиологический контроль гемокультур, отделяемого ран, дренажей. Выполнены патоморфологические исследования внутренних органов 68 умерших (патологи — доцент кафедры патоморфологии ДонНМУ Б.Б. Брук, ассистент Ю.К. Гульков).
Статистическая обработка результатов исследований выполнена в лицензионных пакетах: MedStat v. 4. MS 000070-06.07.2009 (Ю.Е. Лях, В.Г. Гурьянов, 2009) и Microsoft Office (X15-74884) for Windows® 7 Home Basic OA CIS & GE (BA 68-05421 A 00346-0EM-8992752-50013). Характер распределения цифровых данных (по закону нормального распределения или по закону распределения, который отличается от нормального) определяли с помощью критерия хи-квадрат (х2) и теста Шапиро — Уилка. Поскольку распределение большинства оцениваемых количественных клинико-лаборатор-ных показателей происходило по закону, который отличался от нормального, для описания этих показателей были использованы следующие оценки: объема выборок, медианы выборок, ошибки медианы, I и III квартилей [Me ± m (QI-QIII)]; левых и правых границ 95% доверительного интервала (ДИ) оценки медианы, минимального и максимального значений по выборкам. Использованы непараметрические критерии доказательства статистически
значимых отличий сравниваемых совокупностей величин. Парные сравнения центральных тенденций независимых выборок проводили с использованием '-критерия Вилкоксона, а двух связанных выборок — с использованием Т-критерия Вилкоксона. Множественные сравнения, когда количество совокупностей для сравнения было более двух, проводили путем рангового однофакторного анализа Крускала — Уоллиса и при наличии статистически значимого различия между группами проводили парное сравнение с использованием критерия Данна.
Для оценки влияния определенных факторов (характера лечения, изменений клинико-лабо-раторных параметров) на развитие клинических событий — смерти, полиорганных нарушений, дыхательной недостаточности, требовавшей протезирования функции дыхания, были использованы расчеты отношения рисков и шансов развития события, абсолютного и относительного риска развития события в пределах 95% доверительного интервала; для оценки эффективности лечения были использовали расчеты снижения абсолютного и относительного рисков развития события, а также вычисления количества больных, которых нужно лечить [20]. Во всех случаях статистически значимыми считали отличия при условии статистической погрешности, которая не превышает 5 % (р < 0,05). Группа здоровых — доноры-добровольцы.
Выявление пациента с сепсисом
Привлечение специалистов по лечению сепсиса
Ранняя деэскалационная антибактериальная терапия (внутривенно)
Быстрое обеспечение центрального венозного доступа для инфузий, мониторинга биохимических показателей, ЦВД, вр02 крови в центральной вене
ЭКСТРЕННАЯ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННАЯ ОРГАНОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
EGDT — ранняя целенаправленная терапия по протоколу MUST
Ранняя адекватная хи рургическая санация очага инфекции
Ранняя заместительная иммунокоррекция: иммуноглобулины в/в r-IFN-a-2b, r-IL-2
< 8-12 Болюсная инфузия 500 мл
кристаллоидов
Контроль темпа диуреза
< 65 w Подбор дозировки
вазопрессоров —
норадреналина, мезатона
Предпочтительное использование норадреналина в качестве стартового вазопрессора
< 70 %
Трансфузия эритро цитарной массы
Подбор дозировки добутамина —1
Ранняя адъювантная
терапия: метаболитотропная, эндотелийпротективная
Тест стимуляции корти-костероидами. Стероиды при соответствии ситуации критериям назначения
Интенсивная инсулинотерапия до достижения нормогликемии
Протективная ИВЛ пациентам с синдромом острого легочного повреждения СОЛП/РДСВ
Рисунок 1. Алгоритм экстренной целенаправленной органопротективной терапии на базе алгоритма EGDT — Early Goal-Directed Therapy, рекомендованного Surviving Sepsis Campaign [11], и протокола
MUST — Multiple Urgent Sepsis Therapies [20]
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Результаты и их обсуждение
Ретроспективно 68 умерших пациентов были разделены на 3 группы/когорты в зависимости от того, в какую фазу сепсиса наступил exitus letalis. В качестве эмпирических лабораторных критериев фаз сепсиса — провоспалительной (SIRS), иммунопара-лича (CARS) и переходной между SIRS и CARS фазы MARS использовали концентрации лейкоцитов и моноцитов (Мнц) периферической крови (табл. 2). Развитие ПОН отмечено у всех 68 умерших. Ведущими клиническими синдромами, определяющими тяжесть состояния всех пациентов, были: циркуля-торные нарушения — артериальная гипотония, тахикардия, увеличение времени наполнения капилляров кожи до 5—11 с; снижение темпа диуреза до 0,2—0,35 мл/кг/ч; инфекционно-воспалительный эндотоксикоз — увеличение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), концентрации молекул средней массы (в нм) — МСМ238, МСМ254, МСМ260, МСМ280, токсико-гипоксическая, дисциркулятор-ная энцефалопатия; гиперкатаболический синдром, нарушения энергетического обмена и трофического статуса — гипотрофия, вплоть до кахексии с гиперазотемией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией (табл. 2, 3).
У умерших в провоспалительную стадию SIRS отмечен гиперлейкоцитоз, абсолютный моноцитоз с увеличением экспрессии HLA-DR, отношения Нф/Мнц, нейтрофилез, лимфоцитоз; гиперсекреция фагоцитами и эндотелиоцитами провоспали-тельных цитокинов (IL-8, TNF-a), активных форм кислорода и азота — рост интенсивности хемилю-минесценции лейкоцитов (ХЛЛ), концентрации метаболитов NO (mNO) — субстратов, повреждающих эндотелий (табл. 2, 3).
Когорта умерших в стадию MARS была разделена на 3 подгруппы в зависимости от содержания циркулирующих Мнц. Их процент (Мнц%) и абсолютное (Мнцабс) количество достоверно отличалось как в сравнении с N, так и между тремя подгруппами MARS и группами SIRS и CARS. Выявлены статистически достоверные разнонаправленные тренды изменений интенсивности ХЛЛ, концентраций IL-8, TNF-a, и Мнц%, Мнцабс (табл. 2), что позволило нам квалифицировать этот феномен и эту стадию как «иммунодефект» [4—8].
У умерших в стадию CARS концентрации в крови лимфоцитов (Лфц%, Лфцабс), Мнц%, Мнцабс, HLA-DR6 , CD22 б , CD3° , CD25 б , CD16(NK)7,
абс' абс' абс' абс' х 'абс'
комплемента, IL-8, TNF-a, уровень интенсивности ХЛЛ были достоверно ниже групп N, SIRS и MARS (табл. 2, 3), что характеризует эту стадию как имму-нопаралич.
Во всех группах отмечено достоверное снижение в сравнении с N концентраций в крови CD16 (NK)^, комплемента, ОТ3абс, ОТ25абс, ОТ22абс, IgG, IgM°, IgA и повышение в сравнении с N концентрации в крови маркера апоптоза лимфоцитов CD95.6g, ЦИК, анафилотоксина С-3а комплемента, повреждающего эндотелий (табл. 2, 3).
Патоморфологически фаза SIRS характеризовалась повреждением эндотелия с нарушением микроциркуляции; системным воспалением по типу септицемического варианта с развитием негнойного межуточного воспаления; резко выраженными гиперпластическими процессами в костном мозге и селезенке. В лимфоузлах ни в одном случае не отмечено фолликулярной гиперплазии. Фолликулы были мелкими, без герментативных центров. Редко — плазматизация, гистиоцитоз синусов с нерезкой макрофагальной реакцией.
В стадию MARS в костном мозге у 85 % — нерезко выраженная очаговая гиперплазия миелоидных клеток, в селезенке — резкая редукция лимфоидных фолликулов, мелкие очаги миелоидного кроветворения, уменьшение количества плазмоцитов в красной пульпе. В некоторых наблюдениях — увеличение количества бластов в красной пульпе и синусах селезенки — нарушение дифференцировки бластов. В лимфоузлах — выраженная редукция лимфоидных фолликулов без центров размножения, уменьшение количества лимфоцитов в корковой зоне, синусовый гистиоцитоз. Макрофагальная реакция более выражена по сравнению со стадией SIRS. Набухание, де-сквамация, пролиферация эндотелия выявлены менее чем у 25 % умерших по сравнению с 80 % в группе SIRS. У половины — септикопиемия, очаги гнойного воспаления с абсцедированием в легких, печени, реже — в почках и миокарде; у других 50 % — негнойное интерстициальное воспаление. У умерших в стадию MARS выявлена большая распространенность и интенсивность некробиотических процессов в паренхиме органов в сравнении со стадией SIRS.
«Поздняя» стадия сепсиса (иммунопаралич) клинически проявлялась выраженной иммуносупрес-сией, патоморфологически — слабо выраженными гиперпластическими процессами в кроветворных органах. В 1/3 наблюдений гиперпластическая реакция костного мозга полностью отсутствовала, в 2/3 — проявлялась единичными очажками гиперплазии миелоидных клеток. В селезенке — резкая редукция миелоидных фолликулов, вплоть до полной атрофии. Только в 40 % случаев в красной пульпе встречались немногочисленные мелкие скопления кроветворных клеток лимфоидного ряда без явлений миелоидной метаплазии. В 60 % наблюдений CARS гиперпластические процессы в селезенке полностью отсутствовали. В лимфоузлах выявлено истощение лимфоидной ткани, редко — синусовый гистиоцитоз. Макрофагальная реакция минимальна, в единичных наблюдениях в лимфоузлах и селезенке, в легких — практически отсутствовала. У умерших в стадию CARS не отмечалось существенных изменений со стороны эндотелия сосудов. Значительно чаще (75 %), чем в стадиях SIRS и MARS, системная воспалительная реакция протекала по септико-пиемическому типу с развитием гнойного миокардита, перикардита, острых абсцессов печени, почек; гнойной пневмонии с абсцедированием, что, вероятно, обусловлено вторичной микробной инвазией на фоне несостоятельности иммунного ответа.
Таблица 2. Некоторые кпинико-лабораторные характеристики [Ме ± т (01-0111)] врожденного иммунитета у умерших пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом в зависимости от фазы течения сепсиса на момент смерти в сравнении по фазам и со здоровыми лицами
Показатели Здоровые лица — N (п = 30) Провоспалительная фаза - SIRS (S) (n = 25) Переходная фаза (иммунодефект) — MARS (n = 27) Иммунопаралич CARS - (C) (n = 16)
ГипоМнц — Мч1 (n = 9) НормоМнц— Mn (n = 9) ГиперМнц— MÎ (n = 9)
Лейкоциты, Г/л 4,90 ±0,27 (4,3-6,0) 18,5 ± 1,2 (15,3-23,9) N1; МИ ; Mn1 ; MÎ1 ; C1 9,6 ±1,2 (7,9-14,7) N1 ; S1 ; Mn1 ; MÎ5; C1 7,25 ±0,97 (6,05-9,25) S1 ; МчИ ; C5 7,35 ±0,83 (6,6-10,5) N5; S1; Мч15; C1 5,60 ±0,59 (3,4-8,2) N1 ; S1 ; МчИ ; Mn5; MÎ1
Моноциты, % 6,00 ±0,51 (6-8) 6,00 ±0,55 (4,0-9,0) МИ ; MÎ1 ; C1 3,0 ±0,3 (2-5) N1; S1; Mn1 ; MÎ1 6,50 ±0,16 (6-7) C1 ; МП; MÎ1 10,00 ±0,59 (8-12) N5; S1 ; Mn1; C1 2,00 ±0,26 (2-4) N1 ; S1 ; Mn1 ; MÎ1
Моноциты, Г/л 0,28 ±0,04 (0,26-0,4) 1,21 ±0,12(0,74-1,72) N1 ; МИ ; Mn1 ; MÎ1 ; C1 0,31 ±0,03(0,24-0,38) S1 ; Mn1 ; MÎ1 ; C5 0,48 ±0,07 (0,38-0,58) N1; S1; МИ; MÎ1; C1 0,87 ±0,09 (0,61-0,97) N1 ; S1 ; МчИ ; C1 0,13 ±0,02 (0,09-0,22) N5; S1; Мч11; Mn5; MÎ1
НУШЯ, Г/л 0,21 ±0,03 (0,17-0,35) 0,22 ±0,05 (0,2-0,3) C5 0,190 ± 0,108 (0,13-0,32) MÎ1 0,14± 0,05 (0,13-0,25) 0,29 ±0,03 (0,22-0,32) МчИ 0,13 ± 0,01 (0,11-0,14) N5; S5; MÎ5
Нейтрофилы/моно-циты 10,59 ±0,95 (8-11,33) 13,83 ± 1,51 (8,3-21) N1; МИ; МИ; C1 28,0 ±5,4 (16,6-47) N1 ; S1 ; Mn1 ; MÎ1 ; C1 11,75 ±0,69 (9,43-13,26) МП ; MÎ1 ; C1 7,70 ±0,54 (5,65-8,81) N1; S1; Mn1 ; C1 44,25 ± 5,10 (22,8-47,5) N1 ; S1 ; МчИ ; Mn1 ; MÎ1
Нейтрофилы, Г/л 3,08 ± 0,18 (2,75-3,59) 15,5 ±1,1 (12,5-21,3) N1 ; МИ ; Mn1 ; MÎ1 ; C1 7,9 ±1,1 (5,9-13,4) N1 ; S1 ; Mn1 ; MÎ1 ; C5 4,1 ±0,9(2,2-5,9) N1; S1; МИ; MÎ1; C5 5,6 ±0,7 (4,1-7,6) N1 ; S1 ; МИ ; Mn1 ; C1 4,60 ±0,57 (2,7-7,6) N1; S1; МчИ; Mn1 ; MÎ1
Хемилюминесцен-ция лейкоцитов, ед. 512,30 ±41,52 (357,8-687) 932,0 ±239,5 (680-1026) N1; МчИ ; Mn5; MÎ1 ; C1 1071,5 ±211,8 (831-1246) N1; S1; MÎ1; C1 545,02 ±82,94 (368,5-799) S5; MÎ5; C5 223,00 ±32,38 (173-297) N1; S1; МчИ; Mn5 211,0 ± 37,1 (173-319) N1 ; S1 ; Мч11 ; Mn5
11_-8, пг/мл 5,01 ±1,99 (3,69-9,51) 105,90 ±88,34 (49,21-185) N1; MÎ1 ; Mn1 ; MÎ1 ; C1 59,3 ±44,6 (47,2-156) N1 ; S1 ; Mn5; C1 38,14 ±8,38 (36,5-47,5) N1; S1; Мч15; MÎ1 ; C1 22,52 ±2,20 (14,2-25,9) N1; S1; М>И; Mn1; C1 4,30 ±0,22 (3,7-4,8) N1; S1; МчИ; Mn1 ; MÎ1
ТЫР-а, пг/мл 76,60 ±2,78 (70,6-83,6) 209,30 ±83,75 (146,4-311,6) N1 ; Mn1 ; MÎ1 ; C1 146,4 ±34,2 (90-32) N1; Mn5; MÎ1 ; C1 89,4 ±4,5 (82-92,5) N1; S1; Мч15; MÎ1 ; C1 40,00 ±3,64 (38-62) N1; S1; МИ; Mn1; C1 35,00 ±2,24 (25-40) N1; S1; МчИ ; MÎ1
т1М0, мкмоль/л 4,62 ±0,04 (4,54-4,71) 5,18 ±0,03 (5,02-5,23) N1; C1 5,09 ±0,06 (5-5,2) N1 5,03 ±0,05 (4,99-5,16) N1 5,06 ±0,08 (5-5,24) N1 4,93 ±0,04 (4,86-5,0) N1; S1
Комплемент, ед. 49,00 ±2,33 (41-53) 29,00 ± 1,61 (29,0-31,0) N1 29,00 ±3,49 (26-31) N1 29,00 ±2,79 (26-34) N1 30,0 ±5,2 (24,5-40,5) N1 29 ±3,84 (26-36) N1;
С-За комплемент, нг/мл 93,90 ±7,73 (69,3-109,7) 214,00 ±42,05 (175,0-276,0) N1 175,00 ±50,49 (102-214) N5 162 ±29,95 (141-196) N5 185,00 ±30,02 (116,95-225) N5 161,00 ± 40,83 (98,7-214) N5
С016(1ЧК), Г/л 0,22 ±0,06 (0,13-0,33) 0,14 ± 0,03 (0,1-0,25) N5 0,12±0,03(0,09-0,17) N5 0,11 ±0,03(0,05-0,14) N5 0,15±0,03(0,12-0,22) N1 0,09 ±0,02 (0,08-0,14) N5
О и
л
Q
>
сг I
ÇT ф
s О
О >
Ф >
0 го Q
1
Зт
о
ю -4
Примечания: статистически значимые различия показателей по каждой группе в сравнении со здоровыми маркированы как N; с фазами сепсиса: SIRS — как S; MARS: ГипоМнц — Mi, НормоМнц — Мп; ГиперМнц — Ml; CARS — как С. Значения р<0,01 маркированы как 1; р <0,05 как 5.
К) 00
Таблица 3. Некоторые характеристики [Ме ± т (0-0ш)] клеточного, гуморального иммунитета и маркеров эндогенной интоксикации у умерших пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом в зависимости от фазы его течения (стадии иммунного дистресса) на момент смерти в сравнении по
фазам и со здоровыми
Показатели Здоровые лица — N (п = 30) Провоспалительная фаза - SIRS (S) (n = 25) Переходная < >аза (иммунодефект) — MARS (n = 27) Иммунопаралич CARS - (C) (n = 16)
ГипоМнц— Ml (n = 9) НормоМнц — Mn (n = 9) ГиперМнц— MÎ (n = 9)
Лимфоциты, % 27,50 ±0,88 (25,0-30,0) 7,00 ±0,99 (4,0-12,0) N1; Mil ; Mn1 ; MÎ1 9,00 ± 1,89(5-19) N1 ; S1 ; Mn5; MÎ5 19,0 ± 3,1 (10-26) N5; S1; Ml5; C1 14,50 ±2,83 (11-26) N5; S1; Ml5; C1 6,50 ±1,55 (4,0-9,0) N1; Mn1; MÎ1
Лимфоциты, Г/л 1,41 ±0,09 (1,16-1,69) 1,51 ±0,15(0,91-2,11) N1 ; Mil ; Mn1 ; C1 1,00 ±0,15 (0,62-1,54) N5; S1 ; C1 1,09 ±0,36 (0,97-1,66) N5; S1 ; C1 1,12 ±0,28 (0,78-1,98) N1 ; C1 0,40 ±0,06 (0,16-0,68) N1 ; S1 ; Mil ; Mn1 ; MÎ1
С022 (В), Г/л 0,23 ±0,03 (0,14-0,34) 0,15 ± 0,04 (0,14-0,2) N5; C5 0,12 ±0,05 (0,09-0,19) N5; MÎ5 0,12 ± 0,03 (0,09-0,2) N5; S5 0,21 ±0,02(0,17-0,24) C5; Ml5 0,10 + 0,01 (0,09-0,14) N1; MÎ5; S5
г/л 12,80 ±0,58 (11,1-13,7) 8,30 ±1,04 (4,9-8,7) N1 6,90 ±1,41 (3,4-8,3) N1 7,90 ± 1,29 (3,4-8,3) N1 7,45 ±2,08 (5,45-12,15) N1 7,40 ± 1,54(3,4-9,7) N1
1дА, г/л 1,85 ±0,14 (1,37-2,28) 1,61 ±0,16(1,43-1,8) N5; C5 1,57 ±0,28 (1,02-1,99) 1,31 ±0,25(0,95-1,8) N1 1,56 ±0,39 (1,09-2,46) 1,34 ±0,33 (1,02-2,33) N1; S5
1дМ, г/л 1,22 ±0,05 (0,99-1,3) 0,86 ±0,12 (0,66-0,97) N1 0,81 ±0,25(0,62-1,23) N1 0,62 ±0,15 (0,51-0,94) N1 0,95 ±0,22 (0,56-1,44) 0,66 ±0,25 (0,62-1,42) N1
ЦИК 56,0 ±2,9 (47-67) 140,00 ±35,94 (65-145) N1; Mn1 115,0 ±32,3 (55-145) N1; Mn5 65,0 ± 17,6 (50-115) N5; S1; Ml5; MÎ1 147,5± 16,5 (112,5-167,5) N1; Mn1; 05 90,0 ±17,6 (55-140) N5; MÎ5
С025, Г/л 0,24 ±0,03 (0,18-0,34) 0,12± 0,06 (0,12-0,42) N5; Ml5; MÎ1 0,08 ±0,04 (0,07-0,12) N1; S5; MÎ5 0,10 ±0,06 (0,07-0,27) N1 0,16±0,04(0,12-0,24) Ml5; 01 0,09 ± 0,01 (0,08-0,12) N1; MÎ1; S5
С095, Г/л 0,03 ±0,01 (0,01-0,08) 0,296 ±0,040 (0,16-0,34) N1; MÎ5 0,16 ±0,09 (0,13-0,22) N1 0,16 ±0,07 (0,09-0,27) N1 0,12 ±0,05 (0,07-0,23) N1; S5 0,16 ± 0,03 (0,11 -0,19) N5
ЛИИ (по А.Л. Ко-стюченко) 1,71 ±0,11 (1,33-2,06) 18,04 ±2,49 (10,56-31,89) N1; Mn1; MÎ1 11,39 ±7,14 (5,78-46,6) N1; Mn5; MÎ1 5,44+ 1,8 (3,12-9,89) N5; S1 ; C1 5,37 ± 1,22 (2,93-8,9) N5; S1; Mil; 01 21,54±4,09 (13,06-33,12) N1; Mn1; MÎ1
мсм238 0,79 ±0,02 (0,78-0,85) 1,35 ±0,08 (1,3-1,48) N1; Mn5; MÎ5; C5 1,25 ±0,06 (1,14-1,43) N1 1,15 ± 0,11 (1,11-1,44) N1; S5 1,15 ± 0,07(1,01-1,28) N1; S5 1,27 ±0,09 (1,07-1,48) N1; S5
мсм254 0,27 ±0,01 (0,24-0,3) 0,61 ±0,12(0,46-0,77) N1 ; MÎ1 ; C5 0,49 ±0,05 (0,34-0,63) N1 0,46 ±0,06 (0,39-0,59) N1 0,40 ±0,06 (0,26-0,54) N1 ; S1 0,46 ±0,08 (0,31-0,59) N1; S5
мсм260 0,24 ±0,01 (0,21-0,27) 0,65 ±0,12 (0,43-0,79) N1 ; MÎ1 ; C5 0,46 ±0,05 (0,29-0,61) N1 0,44 ±0,06 (0,35-0,55) N1 0,36 ±0,07 (0,22-0,49) N1 ; S1 0,37 ±0,08 (0,27-0,54) N1; S5
мсм280 0,35 ±0,02 (0,29-0,41) 0,79 ±0,12 (0,71-1,1) N1; Mil; Mn1 ; MÎ1 ; C1 0,53 ±0,05 (0,4-0,67) N1; S1 0,54 ±0,06 (0,42-0,67) N1; S1 0,42 ±0,10(0,3-0,53) S1 0,42 ±0,09 (0,31-0,65) S1
im
m
о
и
л
Q
>
сг I
ÇT ф
s О
О >
Ф >
0 го Q
1
Примечания: статистически значимые различия показателей по каждой группе в сравнении со здоровыми маркированы как SIRS — как S; MARS: ГипоМнц — Mi, НормоМнц — Мп; ГиперМнц — Ml; CARS — как С. Значения р<0,01 маркированы как 1; р<0
N; с фазами сепсиса: ', 05 — как 5.
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Таким образом, выявленные нами особенности клинической картины течения заболевания, изменений лабораторных показателей иммунитета, морфологической картины иммунокомпетентных органов у 68 умерших в различные стадии течения сепсиса позволили нам квалифицировать состояние иммунитета при сепсисе как иммунный дистресс — неспецифический клинический синдром нарушения механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с дисфункцией как иммуноком-петентных органов, так и клеток иммунного реагирования — фагоцитов, антигенпрезентирующих клеток, лимфоцитов, расстройством их межклеточных взаимодействий, дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, в субпопуляционном составе лимфоцитов и изменением окислительного метаболизма фагоцитов. Выявленные клинико-патоморфологиче-ские особенности изучаемой патологии позволяют считать правомочным выделение трех фаз течения сепсиса (трех стадий иммунного дистресса при сепсисе): про-воспалительную фазу — иммунотоксикоз, переходную фазу — иммунодефект и фазу иммунопаралича [3—8].
Микроциркуляторно-митохондриальный, метаболический и иммунный дистрессы, эндотоксикоз при сепсисе делают невозможной адекватную организацию иммунной защиты — презентации антигена; межклеточной кооперации; гуморального иммунного ответа в условиях гипопротеинемии и снижения количества клеток, синтезирующих антитела-иммуноглобулины. Очевидна потребность в применении готовых, донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения, а в зависимости от фазы сепсиса и рекомбинантных цитокинов: №К-а-2Ъ, 1Ь-2 [4—8]. То есть необходимо проведение заместительной иммунокоррекции! О какой «иммуности-муляции» в этой ситуации вообще может идти речь?
Ранняя заместительная иммунокоррекция отечественными препаратами иммуноглобулинов: для внутривенного введения (Биовен-моно®), рекомбинант-ными цитокинами — №К-а-2Ъ (Лаферобион®), 1Ь-2 (Биолейкин®) в рамках разработанного нами алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии (ЭЦОТ) позволила статистически значимо снизить в основной группе (ЭЦОТ, 103 пациента) в сравнении с контрольной группой (без ЭЦОТ, 105 пациентов) риски и шансы летального исхода. Так, в группах пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом — в основной (с ЭЦОТ, 82 пациента) в сравнении с контрольной группой (без ЭЦОТ, 85 пациентов) отношение рисков составило 1,76 [95% ДИ 1,06-2,92], р = 0,038; снижение абсолютного риска — 15,74 % [95% ДИ 2,0-28,7], р = 0,038; число больных, которых необходимо лечить — 6,4 [95% ДИ 3,5-50,1], р = 0,038; отношение шансов — 0,46 [95% ДИ 0,23-0,91], р = 0,038, х2 = 5,28 > х2крит = 3,84. В группах пациентов с септическим шоком — основной (с ЭЦОТ, 21 пациент) и контрольной (без ЭЦОТ, 22 пациента) отношение рисков составило 2,28 [95% ДИ 1,08-4,81], р = 0,046; снижение абсолютного риска — 36,43 % [95% ДИ 6,0-58,9], р = 0,046; число больных, которых необходимо лечить, — 2,7 [95% ДИ 1,7-16,8], р = 0,046; отношение шансов = 0,23 [95% ДИ 0,06-0,81], р = 0,043; х2 = 4,10 > х2 = 3,84.
Выводы
Использование заместительной иммунокоррекции в комплексе интенсивной терапии тяжелого хирургического сепсиса и септического шока патогенетически целесообразно и показано в качестве компонента экстренной целенаправленной органопротективной терапии сепсиса.
Список литературы
1. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при бактериальных инфекциях // Анестезиология и реаниматология. — 2006. — № 6. — С. 72-76.
2. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность//Клжчна iмунологiя. Алерголо-гiя. Iнфектологiя. — 2009. — № 10. — С. 30-38 (http://immuno. health-ua.com/article/390.html).
3. Нестеренко А.Н. Апоптоз циркулирующих нейтрофилов при хирургическом сепсисе: патогенетическое значение и прогностические возможности // Укратський журнал хiрургii. — 2010. — № 1. — С. 122-131 (http://www.nbuv.gov.ua/portal/chem_ biol/ ujkh/2010_1/27_2010-01.pdf).
4. Нестеренко А.Н. Внутривенные иммуноглобулины в неотложной терапии септического шока: клинико-патоморфологи-ческое обоснование целесообразности применения // Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2010. — № 4. — С. 57-71 (http://www.biofarma.ua/ru/articles/vnutryvennye-ymmu-nohlobulyny-v-neotlozhnoy-tera pyy-septycheskoho-shoka-klynyko-patomorfolohycheskoe.html).
5. Пат. UA 56789 А УкраГна, МПК6 G 01 N 33/48. Споаб дiагностики фази iмунного дистрес-синдрому / [Чернш В.1., Шано В.П., Нестеренко О.М., Земляний 1.В.]; заявник i патен-товласник Донецький держ. мед. утверситет т. М. Горького. — № 2002097440; заявл. 13.09.2002; опубл. 15.05.2003. Бюл. № 5.
6. Принципы диагностики и интенсивной терапии полиорганных нарушений при тяжелом хирургическом сепсисе / В.И. Черний, А.Н. Нестеренко, Б.Б. Брук, др. // Методические рекомендации МЗ Украины. — Киев, 2010. — 95 с.
7. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики // Внутренняя медицина. — 2007. — № 2. — С. 12-23 (http://internal. mif-ua.com/archive/issue-500/article-516/)
8. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Иммунокоррекция в комплексе интенсивной терапии хирургического сепсиса: Методические рекомендации МЗ Украины. — Киев, 2010. — 76 с.
9. Berlot G, Bacer B., Piva M. et al. Immunoglobulins in Sepsis// Advances in sepsis. — 2007. — Vol. 6, № 2. — P. 41-46.
10. Cavazzuti I.C., Rinaldi L.R., Donno L.D. et al. Early use of immunoglobulin in septic shock // Critical Care. — 2010. — № 14 (Suppl. 1). — P. 25(http://ccforum.com/content/ 14/S1/P25).
11. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008// Intensive Care Med. — 2008. — Vol. 34, № 1. — P. 17-60.
12. Kantari C., Pederzoli-Ribeil M, Witko-Sarsat V. The role of neutrophils and monocytes in innate immunity// Contrib Microbiol. — 2008. — Vol. 15. — P. 118-146.
13. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A., Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock // Crit Care Med. — 2007. — Vol. 35. — № 12. — P. 26772685.
14. Laupland K.B., Kirkpatrick A. W., Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and metaanalysis //Crit Care Med. — 2007. — Vol. 35, № 12. —P. 2686-92.
15. Levy M.M., Marshall J.C., Fink M.P. et al. 2001 SCCM/ ESICM/ ACCP/ ATC/ SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, № 4. — P. 1250-1256.
16. Liumbruno G, Bennardello F, Lattanzio A. et al. Recommendations for the use of albumin and immunoglobulins // Blood Trans-fus. — 2009. — № 7. — P. 216-34.
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
р
17. Marshall J.C. Sepsis: rethinking the approach to clinical research // J. Leukoc. Biol. — 2008. — Vol. 83. — P. 471-482 (http:// www.jleukbio.org).
18. Schefold J.C., Hasper D., Volk H.D., Reinke P. Sepsis: Time has come to focus on the later stages // Med. Hypotheses. — 2008. — Vol. 71. - P. 203-208.
19. Shapiro N.I., Howell M., Talmor D. et al. Implementation and Outcomes of the Mutliple Urgent Sepsis Therapies (MUST) Protocol // Crit Care Med. — 2006. — Vol. 34. — № 4. — P. 1025-1032.
20. Spitalnic S. Risk Assessment II: Odds Ratio / S. Spitalnic // Hospital Physician. — 2006. — № 1. — P. 23-26.
21. Turgeon A.F., Hutton B, Fergusson D.A. et al. Metaanalysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis // Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 146, № 3. — P. 193-203.
22. Werdan K., Pilz G, Bujdoso O. et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITSstudy // Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 35, № 12. — P. 2693-2701.
23. Xiao H., Siddiqui J., RemickD.G. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis//Infection And Immunity. — 2006. — Vol. 74, № 9. — P. 5227-5235.
Получено 05.09.11 □
Нестеренко О.М.
Донецький нацюнальний медичний уиверситет ¡м. М. Горького
ЗАМЮНА ¡МУНОКОРЕКЦЯ ПРИ ЖРУРПЧНОМУ СЕПСИС УСВ1ДОМЛЕННЯ ПАТОГЕНЕТИЧНО1' ДОЩЛЬНОСТ
Резюме. Пщ час неравдомзованого когортного контрольо-ваного обсервацшного кшшчного дослщження 241 пащента 1100-лшкового Донецького обласного територ1ального ме-дичного об'еднання (01.1995—04.2010), хворих на ирурпчний сепсис, виконано паралельне нерандом1зоване ретроспектив-не когортне аналтичне дослщження 68 померлих унаслщок тяжкого сепсису 1 септичного шоку. Проведений кштко-па-томорфолопчний аналз танатогенезу ирурпчного сепсису дозволив об'ективно щдтвердити юнування трьох фаз його перебцу та обГрунтувати патогенетичну доцшьтсть прове-дення замюно! шунокорекцй препаратами внутршньовенних шуноглобушшв, рекомбшантними цитоынами — штерферо-ном-а-2Ъ, штерлейкшом-2 як компонента розробленого нами алгоритму екстрено! цшеспрямовано! органопротективно! те-рапй (ЕЦОТ) сепсису. Впровадження алгоритму ЕЦОТ дозволило статистично значимо поршняно з контролем (без ЕЦОТ) знизити ризики 1 шанси летального результату у 82 хворих на тяжкий ирурпчний сепсис (р = 0,038): вщношення ризикiв (ЯЯ) = 1,76 [95% Д1 1,06—2,92]; зниження абсолютного ризи-ку (АЯЯ) = 15,74 % [95% Д1 2,0-28,7]; кiлькiсть хворих, яких необх1дно л1кувати (NN7), = 6,4 [95% Д1 3,5-50,1]; вщношення шанав (ОЯ) = 0,46 [95% Д1 0,23-0,91], х2 = 5,28 > х2кри1= = 3,84 (контроль: 85 ошб) i у 21 пащента з септичним шоком (р = 0,046): ЯЯ = 2,28 [95% Д1 1,08-4,81], АЯЯ = 36,43 % [95% Д1 6,0-58,9]; NN7 = 2,7 [95% Д1 1,7-16,8]; ОЯ = 0,23 [95% Д1 0,06-0,81], р = 0,043; х2=4,10 > х2крит = 3,84 (контроль: 20 ошб).
Ключовi слова: хiрургiчний сепсис, клшжо-патоморфоло-гiчний аналiз танатогенезу, стад! сепсису, iмунний дистрес, замiсна шунокорекщя.
Nesterenko A.N.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Ukraine
REPLACEMENT IMMUNOCORRECTION IN SURGICAL SEPSIS:
THE COMPREHENSION OF THE PATHOGENETIC RATINALE
Summary. During the non-randomized cohort controlled observational clinical trial of 241 patients of the 1100-bed Donetsk regional territorial medical association (01.1995— 04.2010) with surgical sepsis a parallel nonrandomized retrospective cohort analytical investigation of 68 deads due to severe sepsis and septic shock had been performed. The results of clinical and pathomorphological analysis of the thanatogenesis of surgical sepsis suggested 3 phases of sepsis course and grounded pathogenetic rationale of replacement immunocorrection with intravenous immunoglobulins, recombinant cytokines — interferon-a-2b, interleukin-2 as a component of the algorithm of Urgent Goal-directed Organ-protective Therapy (UGDOT) of sepsis developed by us. Implementation of the UGDOT algorithm allowed statistically significantly decrease risks and odds of death in 82 patients with severe surgical sepsis compared to control (without UGDOT) (p = 0,038): RR = 1.76 [95% CI 1.062.92]; ARR = 15.74 % [95% CI 2.0-28.7 %]; NNT = 6.4 [95% CI 3.5-50.1]; OR = 0.46 [95% CI 0.23-0.91], X2 = 5.028 > x2clit = 3.84 (control: 85 persons) and in 21 patients with sepcrtiit.c shock (p = 0.046): RR = 2.28 [95% CI
1.08-4.81], ARR = 36.43 % [95% CI 6.0-58.9 %]; NNT = 2.7 [95% CI 1.7-16.8]; OR = 0.23 [95% CI 0.060,81], p = 0.043; x2 = 4.10 > x2crit = 3.84 (control: 20 persons).
Key words: surgical sepsis; clinical and pathomorphological analysis of thanatogenesis; phases of sepsis; immune distress; replacement immunocorrection.
