CC BY
290
УДК 612.621.31:618.178
Заместительная гормональная терапия как метод сохранения здоровья женщины в пери- и постменопаузе
М.А. Репина
Санкт-Петербургская медицинская академии последипломного образования Росздрава
© М.А. Репина, 2009
Резюме. Статья посвящена заместительной гормональной терапии у женщин при выпадении функции яичников. Представлены сведения, касающиеся современных подходов к методу ЗГТ, обсуждены преимущества низкодозированной терапии, показания к назначению гормонального лечения, значение индивидуального подхода к подбору препарата и другие вопросы. Представлены данные о влиянии ЗГТ на метаболизм, дана характеристика эстрогенных и прогестагенных компонентов, используемых в ЗГТ. Обсуждены вероятные риски лечения и их профилактика.
Ключевые слова: заместительная гормональная терапия, менопауза
Hormone replacement therapy as the method of female health protection in the peri- and postmenopause
M.A. Repina
Summary. The estrogens have in influence on the reproductive system, but also have in effect on the non-reproductive tissues of the skeletal, cardiovascular and central nervous systems.
Hormone replacement therapy during the menopausal transition efficacy in preventing or diminishing the risk of heart diseases, fractures and the other complications of the climacteric.
The different types and regimens of hormone replacement therapy do not have the same tissue and metabolic effects and should not be grouped together as having a class effect.
Progestins are only required for protection of the endometrium. This benefit has to be balanced against effects on other tissues and metabolic effects.
Key words: hormone replacement therapy, menopause
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ), важнейший фактор поддержки женщины в перименопаузе и ранней постменопаузе, стала развиваться как самостоятельный метод лечения только во второй половине ХХ века. Суть метода—сокращение в жизни женщины периода дефицита эстрогенов, связанного с выпадением функции яичников. Как известно, основным источником биосинтеза эстрогенов у женщин является фолликулярный аппарат яичников. Запасы фолликулов (овариальный резерв) резко истощаются уже в возрасте 37-39 лет. Поэтому возраст старше 40 лет определяют как период пременопаузы и менопаузального перехода, один год от последней самостоятельной менструации в жизни женщины называют менопаузой, а последующие годы — ранней (первые 10 лет) и поздней менопаузой (остальная часть жизни).
Физиологический возраст для начала менопаузы — 52-54 года, но примерно у 10% женщин менопауза начинается в более молодом возрасте, а эстрогенный дефицит они начинают испытывать еще раньше в связи со значительным снижением биосинтеза эстрогенов уже во время менопаузального перехода. Таким образом, значительную часть своей жизни женщина оказывается лишенной очень важного для нее стероида — эстра-диола. К этому необходимо добавить большую группу женщин, подвергшихся хирургической или медикаментозной кастрации, а также — пациенток с синдромом раннего истощения функции яичников (гипергонадотроп-ная недостаточность яичников). Между тем эстрогены (эстрон и главный стероид этой группы — эстрадиол,
обладающий наиболее высокой потенцией) жизненно необходимы женскому организму. Доказано их участие не только в репродуктивной функции, но и в регуляции жизнедеятельности организма в целом.
Рецепторы к эстрадиолу (ERa и ERP) широко представлены в тканях всех мозговых структур. Эстрогены оказывают влияние на интеллект, вербальную память, активность мозжечка (координация движений и моторика), регулируют пути распространения боли, блокируют образование и действие нейротоксических агентов. Потеря эстрогенов сопровождается дегенерацией нейронов коры, гиппокампа, миндалевидного тела, нарушением неврологических циклов, нарушением биосинтеза и активности нейропептидов и другими нарушениями. Клинически это проявляется в изменении когнитивной функции вплоть до деменции. Потеря эстрогенов является главной причиной постменопаузального остеопороза. Особенно быстрая потеря костной ткани (4-5% ежегодно) происходит в первые пять лет менопаузы. Очевидно, что такая утрата костной ткани в дальнейшем уже не может быть восстановлена назначением любых современных лекарственных препаратов (бисфосфонаты, ранелат стронция и др.). Иными словами, высокая эффективность эстрогенов в отношении защиты костной массы у женщин несравнима с влиянием любых других средств (6).
От действия эстрогенов зависима функция эндотелия: они влияют на сосудистый тонус и спектр липопротеинов, ограничивают влияние на сосудистую ткань провоспа-лительных белков и цитокинов, замедляют процессы
гипертрофии мышечного слоя коронарных артерий.
Критическое снижение концентрации эстрадиола в менопаузе неизбежно сопровождается нарушением эластичности сосудистой стенки, нарушением биосинтеза и активности оксида азота, усилением окислительного стресса, активацией симпатической нервной системы и повышением АД. Дефицит эстрогенов вносит свой вклад в развитие метаболического синдрома с исходом в тяжелую сердечно-сосудистую патологию. Не случайно в разработке программ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, получивших широкое развитие во всем мире в последние годы, обязательно участвуют специалисты-гинекологи (5).
Метаболический синдром в пери- и постменопаузе неизбежно сопровождается выраженной инсулинорезис-тентностью с нередким исходом в диабет II типа. В то же время показатели гликемии у женщин в перимено-паузе, как правило, мало изменяются, и традиционного определения содержания глюкозы в сыворотке крови недостаточно для суждения о состоянии углеводного обмена. Собственный опыт свидетельствует о высокой информативности определения не только гликозилиро-ванного гемоглобина, но также инсулина и С-пептида. С-пептид, концевой аминокислотный компонент молекулы незрелого инсулина (норма 0.76-1.89 нг/мл) является наиболее информативным критерием резистентности тканей к инсулину: его концентрация у большинства женщин в менопаузе выше нормы (2.8-3.2 нг/мл и более), тогда как уровень инсулина дольше удерживается в нормальных пределах.
Как известно, инсулин подавляет распад жиров, что приводит к усиленному липогенезу и, следовательно, прогрессивному ожирению. Период наиболее интенсивной прибавки массы тела у женщин — 50-60 лет. Ожирение связано с активацией симпатической нервной системы и, следовательно, способствует повышению АД. У пациенток с артериальной гипертензией одно только уменьшение объема висцерального жира способствует снижению АД (1,4).
Дефицит эстрогенов оказывает неблагоприятное влияние на уродинамику, коллагеновые структуры, связочный аппарат, способствует развитию атрофических процессов в органах гениталий, нарушению сексуальной функции и др. Для большинства женщин достаточно тяжелыми являются ранние симптомы снижения биосинтеза эстрогенов, которые принято объединять в понятие «климактерический синдром». Поэтому своевременное назначение заместительного лечения эстрогенами служит хорошей помощью в период снижения (выпадения) функции яичников, а также профилактикой более серьезных проблем, возникающих в процессе старения.
Учитывая значение эстрогенов для женского организма, необходимость их применения давно не вызывает сомнений, особенно в случаях раннего прекращения функции яичников и появления тяжелых вегетососудистых, психоэмоциональных симптомов недостаточности.
Однако на протяжении более 40 лет в качестве единственных эстрогенных компонентов заместительной терапии в основном использовали конъюгированные эквинные
эстрогены (КЭЭ). Предложенные в США, КЭЭ представляют собой метаболиты стероидных гормонов, получаемые из мочи беременных кобыл. Их относят к «условным эстрогенам». Помимо метаболитов эстрогенов, пул КЭЭ содержит метаболиты и других стероидов, в том числе андрогенов, что вызывает опасения по поводу возможных нежелательных побочных эффектов. Неудачной добавкой к КЭЭ является синтезированный в 40-е годы ХХ века медроксипрогестерона ацетат, прогестаген со многими отрицательными свойствами, полностью блокирующий положительное действие эстрадиола на сердечно-сосудистую систему и функцию мозга. Он влияет на активность тромбина (глюкокортикоидный эффект), что в два раза повышает риск тромбоэмболических осложнений.
Лишь в начале 1990-х годов, благодаря усилиям европейской фарминдустрии, были получены препараты натурального эстрадиола и современный класс препаратов прогестагенов. Это обстоятельство явилось новым этапом в развитии направления ЗГТ и позволило признать метод в качестве высоко безопасного и эффективного способа поддержки женщины в пери- и ранней постменопаузе. Вместе с тем заместительная терапия эстрогенами представляет собой достаточно сложную задачу и требует определенных знаний.
Принципы заместительной гормональной терапии (ЗГТ) включают:
1) индивидуальный подход к подбору препарата;
2) своевременное начало лечения;
3) оптимальное дозирование эстрадиола (низкодо-зированная терапия);
4) обследование перед назначением лечения;
5) обязательный учет противопоказани;
6) диспансерное наблюдение.
Первое, казалось бы, простое, правило: нет одного лекарства для всех, необходим индивидуальный подбор препарата с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Невозможно назначение ЗГТ без оценки возраста женщины, стадии менопаузального перехода, сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний, вредных привычек, образа жизни. Менопауза, являясь естественным и неизбежным событием, протекает у всех по-разному.
Клиническими вариантами пери- и постменопаузы могут быть: выраженный климактерический синдром, раннее развитие нарушений функции мозга с достаточно быстрым исходом в деменцию, быстро прогрессирующий остеопороз, тяжелый метаболический синдром с поражением сердечно-сосудистой системы и другая патология. На течение менопаузального перехода влияют многие фоновые факторы, от наследственной отягощенности до социального статуса женщины, ее образования, семейного положения, окружения.
Между тем именно эти простые правила абсолютно не были учтены при проведении в 1996-2002 гг. в США самого масштабного многоцентрового исследования, посвященного ЗГТ (Womens Health Initiative, или WHI). Так, в исследовании, независимо от возраста и сопутствующей патологии, использован один эстрогенсодержащий препарат для всех, а именно КЭЭ в стандартной дозе
0.625мг/сут. Для защиты эндометрия у женщин, имеющих матку, в качестве прогестагенного компонента применен медроксипрогестерон ацетат (МПА), в стандартной дозе 10мг/сут (17).
Цель исследования: определить пользу и риск принятых в США режимов ЗГТ у исходно здоровых женщин. Однако в группу исследования включены преимущественно очень нездоровые женщины, которым ЗГТ была противопоказана. Гипертонической болезнью, включая тяжелые степени, страдали 36% женщин, ожирением — 70%. У части пациенток имелся сахарный диабет, у большинства отмечены выраженные нарушения в липидограмме (включая триглицеридемию 5-11 ммоль/л у каждой пятой пациентки). Инфаркт миокарда, эпизоды тромбоэмболии в анамнезе отмечены более чем у 7% женщин, рак молочной железы в семейном анамнезе — более чем у 16%. У значительного числа женщин противопоказанием для назначения ЗГТ были старый и очень старый возраст (более 60-79 лет у 66.6%) и большая длительность постменопаузы. Такой возрастной сдвиг вместе с результатами липидограмм, ожирением и другими признаками метаболического синдрома свидетельствовал о наличии у большинства пациенток серьезных сердечнососудистых заболеваний, включая распространенный атеросклероз (17).
В то же время целесообразность назначения ЗГТ прямо связана с возрастом и фазой менопаузального перехода: своевременное начало терапии эстрогенами, то есть замещение возникающего дефицита уже на ранних стадиях перименопаузы или в начале постменопаузы (что хуже) обеспечивает снижение риска раннего повреждения сердечно-сосудистой системы и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, тромбоз). Эндотелий, вовлеченный в распространенный атеросклероз и, следовательно, не обеспеченный достаточным количеством рецепторов к эстрогенам в силу нарушения их экспрессии — запоздалая ситуация для назначения заместительной гормональной терапии.
В последние годы стало очевидно, что для поддержания функционального состояния сосудистой системы, костного турновера, воздействия на урогенитальные и другие структуры, устранения (смягчения) проявлений климактерического синдрома, вполне достаточно назначения небольших доз эстрогенов.
Не случайно в настоящее время широко обсуждаются вопросы терапевтической концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин разных возрастных групп, или так называемое «окно терапевтического воздействия», которое находится в пределах 20-60 пг/мл. При концентрации ниже 20 пг/мл резко возрастает потеря костной массы, недостаточно положительное влияние эстрадиола на метаболические и другие процессы. Концентрация выше 70-80 пг/мл представляет риск активации эндометриоза, роста миомы матки, риск развития тромбозов и опухоли молочной железы. С возрастом «окно терапевтического воздействия» сужается, то есть поддерживающие дозы эстрадиола снижаются.
Женщинам старше 65-70 лет назначение гормональ-
ной терапии не только не целесообразно, но и опасно в связи с возможным увеличением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений. Время для гормональной терапии как фактора защиты от нарушений, связанных с дефицитом эстрогенов, ограничивают 10летним периодом постменопаузы.
Таким образом, назначение препаратов эстрогенов должно быть подчинено одному важному правилу: во все периоды менопаузального перехода показан минимум эффективной дозы эстрогенного продукта, чтобы концентрация эстрадиола в сыворотке крови сохранялась в пределах возрастного терапевтического окна.
Следует отметить, что европейские производители обеспечили потребности заместительной терапии очень качественными биоидентичными эстрогенами. Это эфирные соединения эстрадиола (эстрадиола валерат, эстрадиола гемигидрат), эстриол и эстрадиол в микро-низированной форме.
Еще один важнейший аспект гормональной терапии в менопаузе включает подбор прогестагенного компонента, обязательный у женщин с интактной маткой или эндометриозом в анамнезе. К сожалению, большинство прогестагенов, обеспечивая защиту эндометрия, оказывает неблагоприятное влияние на метаболический профиль и значительно, если не полностью снижает положительное действие эстрадиола. Объяснение этому лежит в истории химического синтеза прогестагенов, первоначальное создание которых (1940-1960-е годы) преследовало только цели контрацепции (блокада пика лютеинизирующего гормона для предотвращения овуляции).
Позже (1960-70-е годы) эти же прогестагены были перенесены в программы ЗГТ в качестве средств защиты эндометрия. Лишь достаточно длительный опыт гормональной терапии окончательно прояснил вклад про-гестагенов в эффекты лечения эстрогенами и позволил понять необходимость использования для заместительного лечения только метаболически нейтральных, «прозрачных» агонистов прогестерона, которые либо не влияют на метаболические процессы, либо оказывают содружественное с эстрогенами действие.
В настоящее время фактически сформулированы требования к прогестагенам, пригодным для целей ЗГТ:
1) защита эндометрия;
2) сохранение положительного влияния эстрогенов на сосудистый эндотелий, метаболизм, функцию мозга и другие функции;
3) отсутствие свойств, присущих другим гормонам;
4) нейтральность в отношении метаболических процессов, протекающих в организме.
Прогестагенов, отвечающих указанным требованиям, пока очень мало. К ним можно отнести дроспиренон, полученный из спиронолактона (антагонист альдосте-рона), и дидрогестерон, прогестаген с подобной прогестерону структурой: очень небольшие изменения в формуле обеспечили его высокую биодоступность при приеме внутрь.
Дроспиренон улучшает функцию эндотелия и состояние периферического кровообращения, повышает эластичность сосудистой стенки, улучшает функцию миокарда (7, 15).
У пациенток с метаболическим синдромом дроспиренон снижает содержание липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и степень инсулинорезистентности, о чем свидетельствует уменьшение концентрации инсулина и С-пептида в сыворотке крови (2, 3).
Влияние дроспиренона на состояние инсулинорезис-тентности прямо противоположно таковому у медрок-сипрогестерона ацетата, то есть, прогестагена, использованного в наблюдении WHI, о чем свидетельствуют результаты рандомизированного исследования, выполненного при назначении двух непрерывных режимов ЗГТ(З). Один режим (15 пациенток) включал КЭЭ 0,625 мг/сут плюс медроксипрогестерона ацетат 10 мг/сут (препарат «Премелла плюс», Апджон Кампани, США, использован в исследовании WHI), второй (25 пациенток) включал назначение эстрадиола валерата 2 мг/сут плюс дроспиренон 2 мг/сут (препарат «Анжелик», фирма Бауэр-Шеринг, Германия). Кроме того, отдельную группу составили пациентки, получившие заместительную терапию КЭЭ без добавления МПА (препарат «Премелла»).
У женщин, получавших «Анжелик», наблюдалось снижение концентрации инсулина и С-пептида, тогда как в группе женщин, принимавших препарат «Премелла плюс, отмечена выраженная тенденция к нарастанию концентрации этих компонентов. Та же тенденция отмечена при назначении только КЭЭ (табл. 1).
Другой прогестаген, дидрогестерон, также проявляет нейтральность и/или содружественность эстрадиолу в отношении влияния на метаболические процессы (9). Он блокирует действие эстрогенов на структуры эндометрия (подавление пролиферации), но в остальном метаболически нейтрален (отсутствуют андрогенный антиандрогенный, эстрогенный, глюкокортикоидный и анаболический эффекты). Вместе с микронизирован-ным эстрадиолом дидрогестерон входит в состав препаратов для заместительной гормональной терапии под общим названием «Фемостон» (фирма «Солвей Фарма», Германия).
Таким образом, низкие дозы эстрадиола вполне эффективно влияют на метаболические процессы, улучшают функцию эндотелия, регулируют сосудистый тонус, поддерживают удовлетворительное состояние костного турновера, когнитивной функции, обеспечивают про-
филактику урогенитальных проблем, снимают тяжелые проявления климактерического синдрома.
Низкодозированная терапия предполагает ежедневный прием внутрь не более 0,5-1,0 мг эстрадиола (доза снижается с возрастом) или 0,25-0,5 мг трансдермально. Транс-дермальный путь введения эстрадиола (гели, пластыри) становится приоритетным, так как исключает пассаж стероида через печень с нежелательным последствием в виде стимуляции биосинтеза белков (прокоагулянтов) и, следовательно, риском повышения тромботических (тромбоэмболических) осложнений. Защите от тромбоза способствует и низкодозированная терапия.
Необходимо отметить, что профилактика тромботических осложнений в процессе проведения ЗГТ диктуется не столько опасностью терапии, сколько повышением гемостатического потенциала с исходом в увеличение частоты тромбоза у пациенток старшего возраста. Так, частота нефатальных тромбозов соответственно составляет 0.4 и 1.0 случай на 10.000 в пери- и постменопаузе. В возрасте от 45 до 60 лет летальность от тромбозов у женщин увеличивается в 10 раз, составляя соответственно один случай на 10000 и 100000 (8, 10). Помимо возраста, факторами усиления коагуляционного потенциала являются многие сопутствующие заболевания, триглицеридемия и, особенно, гиперинсулинемия (12). Нельзя исключать и наследственные формы тромбофи-лии: полиморфизм (мутации) генов факторов системы гемостаза в виде одиночной формы носительства или в разных сочетаниях имеются у каждой 5-6-й пациентки. Часто встречающиеся генетические нарушения: мутация гена метилентетрагидрофолат редуктазы (риск развития гипергомоцистеинемии), мутация гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РА1-1), мутация гена гликопротеина Ша, входящего в состав тромбоцитарной мембраны. Реже встречаются мутация Лейден-фактора V, мутации G20210A гена протромбина и G455A гена фибриногена (4).
Что же касается влияния эстрогенов на риск развития тромбозов, то их частота значительно выше у женщин, получавших комбинированные оральные контрацептивы (КОК), по сравнению с таковой у получавших ЗГТ. Разница в частоте тромбозов при использовании КОК и ЗГТ объясняется более выраженным влиянием на печень
Таблица 1
Концентрация инсулина и С-пептида у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом на фоне разных режимов ЗГТ
Показатели Норма Анжелик, исходно Анжелик, через 3 мес КЭЭ, Исходно КЭЭ, через 3 мес КЭЭ + МПА, через 3 мес
Инсулин, мЕ/л С-пептид, нг/мл Глюкоза, ммоль/л 3-17 0.8-1.9 4.8-6.0 8.9±1.2 1.8±0.2 5.4±0.2 3.2±0.6* 0.8±0.1* 5.1±0.3 9.6±1.0 1.3±0.3 4.5±0.3 19.6±2.0* 1.7±0.5 4.9±0.4 19.0±1.9* 3.7±1.0* 5.1±0.2
Примечание * — р<0.01 по сравнению с исходной концентрацией
синтетических эстрогенов, (этинилэстрадиол), входящих в состав контрацептивов. Не случайно повышение безопасности препаратов КОК направлено не только на включение в их состав прогестагенов нового поколения, но и на снижение дозы этинилэстрадиола при условии сохранения достаточного контрацептивного эффекта.
Многочисленные исследования показали, что риск развития тромботических осложнений в процессе ЗГТ чрезвычайно мал при соблюдении указанных выше требований к ее назначению и использовании современных препаратов ведущих европейских производителей
(14).
В исследованиях WHI и HERS, выполненных с использованием КЭЭ и МПА преимущественно у старых женщин с сердечно-сосудистой патологией, описан эффект «раннего повреждения» (“early harm”). Этот эффект означает увеличение частоты тромботических осложнений в первый год ЗГТ с последующим снижением их частоты ниже контрольного уровня.
В то же время пересмотр результатов WHI в выделенной группе более молодых женщин (50-59 лет), получавших только КЭЭ без добавления МПА, продемонстрировал ежегодное снижение сосудистых осложнений и смертности в целом по сравнению с плацебо (соответственно 13 и 10 случаев на 10000). В этом же анализе данных WHI было показано снижение частоты развития рака молочной железы у получавших КЭЭ (8 случаев на 10000) ежегодно по сравнению с плацебо (14).
Тем не менее, определенные меры профилактики тромбозов при назначении ЗГТ необходимы. Они включают оценку факторов риска тромбозов (возраст, ожирение, варикозная болезнь и др.); обследование перед назначением и в процессе проведения ЗГТ: анамнез, соматический статус, критерии метаболического синдрома (ИМТ, липидограмма, инсулинорезистентность, АД), по показаниям — состояние гемостаза. Для оценки состояния гемостаза недостаточно информативны общепринятые тесты коагулограммы. Необходимо учитывать степень активации гемостаза. Для этой цели пригодны следующие тесты: концентрация комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ-комплексы), концентрация фрагментов протромбина F1+2, концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов, концентрация Д-димера, внутрисосудистая активация тромбоцитов и их агрегационная функция. Профилактику тромботических осложнений обеспечивает назначение дезагрегантов (вобэнзим, дипиридамол), особенно в первый год лечения.
Показаниями к назначению ЗГТ являютсяб климактерический синдром, метаболический синдром, профилактика сердечно-сосудистой патологии, профилактика (лечение) остеопороза, профилактика (лечение) урогенитальных нарушений, возраст 40-50 лет и желание
сохранить «менструацию».
В период менопаузального перехода и перименопаузы назначают циклический режим ЗГТ, который имитирует нормальный менструальный цикл. В возрасте 55-60 лет, а также у более молодых женщин с миомой матки, эндометриозом показан непрерывный режим, который включает постоянную комбинацию эстрадиола и про-гестагенного компонента с целью атрофии эндометрия и прекращения менструации.
Основными причинами отказа от ЗГТ являются боязнь развития рака молочной железы и длительные мажущие кровоотделения (от 2-3 месяцев до 1 года), встречающиеся у части пациенток при назначении комбинированного непрерывного режима. Длительные кровоотделения не связаны с патологией эндометрия и являются реакцией на прогестагенный компонент ЗГТ. Переход на низко-дозированную терапию эстрадиолом с одновременным снижением дозы прогестагена фактически решает эту проблему(13, 16).
Нет доказательных данных об увеличении частоты рака молочной железы на фоне ЗГТ. Выше приведены обратные результаты. В женской популяции частота рака молочной железы повышается в возрасте после 65-70 лет, когда очень сложно связать развитие опухоли с функцией яичников. Выше отмечено, что концентрация эстрадиола в сыворотке крови при ЗГТ составляет всего 20-60 пг/мл, что ничтожно мало по сравнению с 350-750 пг/мл в репродуктивном возрасте. Это также свидетельствует против мнения о влиянии ЗГТ на молочную железу. В последние годы все большее значение в патогенезе рака молочной железы придают инсулинорезистентности, хотя тесная связь развития опухоли с ожирением известна давно (1). Несомненна необходимость своевременного выявления опухоли (УЗИ молочных желез, маммография, молекулярно-генетический анализ).
Заместительная гормональная терапия является очень значимым достижением медицины последних десятилетий. Этот метод не только устраняет ранние проявления эстрогенной недостаточности (климактерический синдром и урогенитальные нарушения), но и обеспечивает профилактику более поздних осложнений, связанных с выпадением функции яичников (сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, деменция). Наблюдается быстрое совершенствование метода ЗГТ, внедряются новые (топические) пути введения эстрадиола и прогестагенов, клиническая практика постоянно обогащается новыми препаратами. Это делает метод ЗГТ все более эффективным и безопасным и есть надежда, что заместительная гормональная терапия станет по-настоящему востребованным методом поддержки женщин в период менопаузального перехода и ранней постменопаузы.
Литература
1. РепинаМ.А. Менопаузальный метаболический синдром и ожирение. Клиническая лекция. Журнал акушерства и женских болезней, 2003, №3: 75-84
2. РепинаМ.А., Кузьмина-Крутецкая С.Р., Зинина Т.А. ЗГТ препаратом «Анжелик»: состояние углеводного обмена и гемостаз. Журнал акушерства и женских болезней, 2006, 40, №1: 70-75
3. Репина М.А. Гормональная терапия препаратом «Анжелик» у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом Журнал акушерства и женских болезней, 2007, 41, №3: 44-49.
4. Репина М.А., Сумская Г.Ф., Лапина Е.Н. Наследственные нарушения системы гемостаза и беременность. Методические рекомендации, СПб, Изд-во «Н-Л», 2008
5. Чазова И.Е., Сметник В.П., Балан В.Е. и др. Ведение женщин с сердечнососудистым риском в пери- и в постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов, Consilium Medicum, 2008, 10: 1-19
6. Al-Azzawi F. Prevention of postmenopausal osteoporosis and associated fractures: clinical evaluation of the choice between estrogen and bisphosphonates. Gynecol Endocr, 2008, 24: 601-609
7. Archer D., Thorneycroft I.H., Foegh M. et al. Long-term safety of drospirenone - estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial. Menopause, 2005, 12: 716-727
8. Daly E., Vessey V.P., Hawkins M.M. et al. Risk of venous thromboembolism in users of postmenopausal estrogens. Lancet, 1996, 348: 977-980
9. GodslandI.F., Manassiev N.A., Felton C.V. et al. Effects of low and high dose estradiol and didrogesterone therapy on insulin and lipoprotein metabolism in healthy postmenopausal women. Clin Endocrinol, 2004, 60: 541-549
10. Jick H., Derby L.T., MyersM. W. et al. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal estrogens. Lancet, 1996, 348: 981-983
11. Kanai H., Tokunaga K., Fujioka S. et al. Decrease in intra-abdominal visceral fat may reduce blood pressure in obese hypertensive women. Hypertension, 1996, 27: 125-129
12. Meigs J.B., Mittleman M.A., Nathan D.M. et al. Hyperinsulinemia, hyperglycemia and impaired hemostasis. JAMA, 2000, 283: 221-228.
13. Panay N., Ylikorkala O., Archer D.F et al. Ultra-low dose estradiol and norethisterone acetate: effective menopausal symptom relief. Climacteric, 2007, 10: 120-131
14. Pines A., Sturdee D., Birkhauser M. et al. Recommendations International Menopause Society on postmenopausal hormone therapy. Climacteric, 2007, 10:195- 196
15. Schurmann R., Holler T., Benda N. Estradiol and drospirenone for climacteric symptoms in postmenopausal women. Climacteric, 2004, 7: 181-196
16. SturdeeD.W., ArcherD.F., Rakov V., LangE. Ultra-low dose continuous combined estradiol and norethisterone acetate: improved bleeding profile in postmenopausal women. Climacteric, 2008, 11: 63-73
17. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators: Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women, JAMA, 2002, 288:321- 333
