CC BY
56
11. Mac-Gregor M., Varley J. Working with animal chromosomes [Me-tody raboty s khromosomami zhivotnykh]. Moscow: Mir; 1985.
12. Halimov Yu. Sh., Yazenok A.V., Ivanov M.B., Los' S.P., Zagorod-nikov G.G., Gorichnyy V.A. Morbidity of cardiovascular diseases in personnel of chemically hazardous objects. Vestnik Rossiyskoy Voenno-meditsinskoy akademii. 2013; 4: 195-9. (in Russian)
13. Sevan'kaev A.V., Khvostunov I.K., Snigireva G.P., Novitskaya N.N., Antoshchina M.M., Fesenko E.V. et al. Comparative analysis of cytogenetic examination of control groups of subjects carried out in different Russian laboratories. Radiatsionnaya bi-ologiya. Radioekologiya. 2013; 53 (1): 5-24. (in Russian)
14. Bonassi S., Norppa H., Ceppi M., Stromberg U., Vermeulen R., Znaor A. et al. Chromosomal aberration frequency in lymphocytes predicts the risk of cancer: results from a pooled cohort study of 22 358 subjects in 11 countries. Carcinogenesis. 2008; 29 (6): 1178-83.
15. Sumption N., Ainsbury L., Goodhead D., Hirama T., Akashi M.,
Monobe M. et al. High frequency of simple and complex chromosome aberrations detected in the Tokai-mura survivor four and five years after the 1999 criticality accident. J. Radiat. Res. 2011; 52 (3): 300-8.
16. Nazarenko S.A., Popova N.A., Nazarenko L.P., Puzyrev A.P. Nuclear chemical enterprises and genetic health [Yaderno-khimi-cheskoe proizvodstvo i geneticheskoe zdorov'e]. Tomsk: Pechat-naya manufaktura; 2004. (in Russian)
17. Norppa H., Bonassi S., Hansteen I..L., Hagmar L., Strömberg U., Rössner P. et al. Chromosomal aberrations and SCEs as biomarkers of cancer risk. Mutat. Res. 2006; 600 (1-2): 37-45.
18. Minina V.I., Druzhinin V.G., Glushkov A.N., Larin S.A., Mun S.A., Volkov A.N. et al. Quantitative characteristics of chromosomal aberration frequency in the residents of the regions with different levels of cancer incidences. Genetika. 2009;45 (2):239-46. (in Russian).
Поступила 13.02.14 Received 13.02.14.
Методы гигиенических исследований
© ЖОЛДАКОВА З.И., СИНИЦЫНА О.О., 2014 УдК 614.72:612.014.46.084
Жолдакова З.И., Синицына О.О.
закономерности развития токсического процесса в зависимости от стадий дезорганизации и адаптации
ФГБУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина Минздрава России, 119121, Москва
На основании понятий «дезорганизация» и «адаптация» изучено изменение количественного критерия токсического эффекта - пороговой дозы (ПД) - в течение эксперимента при энтеральном поступлении 222 химических веществ. Показано, что первое проявление эффекта может возникать уже на 5-е или 10-е либо 15-20-е сутки интоксикации. В кратковременных и хронических опытах установлено, что динамику развития токсического процесса на пороговом уровне эффекта во времени можно отразить в виде 4 моделей: нарастания эффекта (снижение пороговых доз) - 14% веществ; отсутствия изменений ПД - 46% веществ; видимого ослабления эффекта (повышение ПД) - 10% веществ; волнообразного характера изменения ПД (периодическое повышение и снижение) - 30% веществ. Проведен анализ этих различий с учетом стадий дезорганизации и адаптации. Даны рекомендации по уточнению условий проведения токсикологического эксперимента в зависимости от динамики развития токсического процесса на пороговом уровне.
Ключевые слова: токсический процесс; стадии дезорганизации и адаптации; критерии порогового действия;
пороговые дозы; Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР).
Zholdakova Z.I., Sinitsyna O.O. - REGULARITIES IN THE DEVELOPMENT OF THE TOXIC PROCESS IN DEPENDENCE on THE STAGES of DISoRGANIZATIoN AND ADAPTATIoN
A. N. Sysin Research Institute of Human Ecology and Environmental Health of the Ministry of Health of the Russian Federation, 119121, Moscow, Russian Federation
At the based of the terms "disorganization" and "adaptation" there was studied the variation of the quantitative criterion of toxic effect - the threshold dose during the experiment with 222 chemicals with the oral toxicity. It is shown that the first manifestation of the effect may occur already in the 5 th or 10th or 15th-20th day of intoxication. In the short-term and chronic experiments the dynamics of the toxic process on threshold effect level in time was established to be characterized by four types of models: the growth of the effect (reduction of the threshold doses) -14% of the substances, the absence of the changes in threshold doses - 46% of the substances, the apparent weakening of the effect (increase of the threshold dose) - 10% of the substances, undulating nature of the threshold doses changes (periodic rise and fall) - 30 % of the substances. The analysis of these differences with regard to the stage of disorganization and adaptation is carried out. The recommendations for clarifying the procedure of toxicological experiment depending on the dynamics of the toxic process at the threshold level are developed.
Key words: toxic process; stages of disorganization and adaptation; criteria for threshold effects; threshold doses; Organization for Economic Co-operation and Development (OECD).
для корреспонденции: Жолдакова Зоя Ильинична; [email protected]; For correspondence: Zholdakova Zoya Il'inichna; [email protected];
Количество химических веществ, не изученных в токсикологическом плане, значительно преобладает над теми, для которых установлены безопасные уровни воздействия. В связи с присоединением России к Всемирной торговой организации необходимо соблюдать решения и рекомендации Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), в частности Решение С(82)196 Совета ОЭСР, касающееся минимальной предпродажной базы данных при оценке химических веществ [1], согласно которому о каждом новом соединении, поступающем на рынок или уже присутствующем на рынке, должны быть представлены данные о спектре его свойств, в том числе токсикологических, а его тестирование должно проводиться в соответствии с едиными методиками.
В течение 2012-2013 гг. сотрудники ФГБУ «НИИ ЭЧиГОС им. А.Н. Сысина» Минздрава России осуществили квалифицированный перевод на русский язык и подготовили к утверждению Руководство ОЭСР N° 61 по тестированию токсичности химических веществ, в том числе при их повторном поступлении в организм. В документах даны четкие рекомендации, касающиеся показателей для тестирования состояния животных, которые в целом принципиально не отличаются от принятых в отечественной токсикологии. Вместе с тем документы не предусматривают оценку результатов исследований с позиции понимания процессов дезорганизации и адаптации. Отсутствует разработанное в российской токсикологии понятие функциональной кумуляции. Что касается выбора сроков для исследования при повторном воздействии в кратковременном [2-4] и субхроническом опытах [5-7], то они в большей степени отданы на рассмотрение экспериментаторов, но первое исследование рекомендуется проводить через 28 дней. В хроническом опыте [8] в качестве обязательных сроков исследования указаны 3, 6 и 12-й месяцы.
В связи с этим необходимо проанализировать, насколько рекомендуемые сроки исследования могут репрезентативно отражать изменения состояния животных при воздействии химических веществ.
Еще в 1936 г. Г. Селье предложил понятие «стресс» как совокупность всех неспецифических изменений, возникающих под влиянием любых сильных воздействий и сопровождающихся перестройкой защитных систем организма [9]. Он выделил «реакцию тревоги» как первую стадию общего адаптационного синдрома.
Позже исследования И.В. Са-ноцкого [10] позволили выделить стадию первичной декомпенсации («первичных реакций») как первую стадию интоксикации. Понятие первичной дезорганизации принято рядом областей медицины. Например, Н.П. Бехтерева формулирует это понятие так: «Мозг человека как бы находится в поиске стабильных состояний, нормальных или патологических, после периода дестабилизации...» [11].
Наши эксперименты показали, что при однократном введении ацетонциангидрина уже в течение
120 110 к 100
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30
о о о"
V
о.
И
1-го часа ингибируется цитохромоксидаза, а затем накапливается оксигемоглобин [12]. Как видно из рис. 1, проявления интоксикации в результате внутрижелудоч-ного поступления н-бутанола в дозах 5, 1 и 0,2 мг/кг наблюдались в ранние сроки в зависимости от уровня воздействия. Например, первая достоверная активация алкогольдегидрогеназы отмечалась на 12-е сутки, а на 30-е сутки ее активность не отличалась от контроля. Вместе с тем индукция каталазы как резервного фермента в процессе биотрансформации спиртов [13] на 20-е и 30-е сутки свидетельствует о недостаточности основного пути детоксикации спирта и возникновении компенсаторных реакций. Эти исследования и изучение других веществ (фенол, гидрохинон, 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин, профлавина ацетат и др.) показали, что уже в первые дни, т.е. в более ранние сроки, чем указано в рекомендациях ОЭСР, химические вещества даже в низких дозах могут вызывать неблагоприятные эффекты. При этом в более поздние сроки эксперимента такие изменения уже не всегда фиксировались. Это подчеркивает важность выявления первой стадии хронической интоксикации - стадии дезорганзации.
В связи с этим первое исследование токсического действия веществ следует проводить не позднее 5-х суток эксперимента, а далее - в зависимости от процессов токсикокинетики и биотрансформации изучаемого вещества - на 10-е или 15-е либо 20-е сутки.
Выявление закономерностей развития токсического эффекта при воздействии химических веществ во времени осуществлялось с начала формирования профилактической токсикологии (Н.С. Правдин, 1934; Н.В. Лазарев, 1938). Согласно И.В. Саноцкому [10], вслед за стадией первичной декомпенсации («первичных реакций») наступает стадия адаптации, за которой могут последовать стадии компенсации и вторичной декомпенсации, что соответствует выделенным Г. Селье [9] фазам сопротивления и истощения общего адаптационного синдрома.
Рис. 1 служит примером того, как динамика развития процессов дезорганизации и адаптации зависит от уровня воздействующих доз. Вместе с тем с гигиенических позиций наибольшее значение имеет изучение за-
ем о о о"
V
о.
И
Уровень контроля
1
ю о о"
V
а
га
Ш
5-е
12-е 20-е 5 мг/кг
30-е 5-е
12-е 20-е 1 мг/кг
30-е 5-е
12-е 20-е 0,2 мг/кг
30-е сутки
Алкогольдегидрогеназа
Каталаза
Рис. 1. Динамика изменения активности алкогольдегидрогеназы и каталазы при внутрижелудоч-ном введении н-бутанола белым крысам в 30-суточном эксперименте.
ПД, мг/кг 10%
I . - ' '
\ 30%
<* У
V
Сроки эксперимента
Рис. 2. Модели изменения ПД в течение эксперимента (222 вещества).
кономерностей процессов дезорганизации, адаптации и дезадаптации при низких уровнях воздействия веществ во времени [14-16]. Количественными показателями минимального уровня воздействия являются пороговые дозы (ПД) и концентрации. Отечественная и зарубежная токсикология располагает обширной теоретической и методической базой для обоснования пороговых уровней воздействия химических веществ. Однако существующие подходы и показатели были в определенной степени разрозненными, а иногда и разноречивыми.
В 1987 г. нами были обобщены критерии для определения пороговых уровней (преимущественно диагностические), принятые в гигиене окружающей среды [15, 17], а затем они были усовершенствованы и дополнены. В результате создана система обоснования ПД и концентраций веществ, включающая комплекс диагностических, токсико-кинетических и расчетных методов, основанных на количественной оценке системных изменений при действии широкого диапазона доз с учетом взаимозависимости измеряемых специфических и неспецифических признаков интоксикации [18].
С использованием единых критериев уточнялись ПД веществ, для которых установлены предельно допустимые концентрации (ПДК) и проведены кратковременные и хронические опыты. Источником информации служили архивные материалы секции Проблемной комиссии «Научные основы гигиены окружающей среды» РАМН. Условиями включения вещества в выборку служили наличие данных о токсическом действии относительно невысоких доз и концентраций в динамике; адекватность использованных в исследовании показателей состояния животных механизму действия ксенобиотика. ПД устанавливали отдельно для каждого срока наблюдения.
Анализ изменения ПД во времени более 220 веществ показал, что динамику развития токсического процесса во времени можно отразить в виде 4 моделей (рис. 2). Нарастание токсичности, т. е. уменьшение ПД, характерно для 14% веществ, отличающихся высокой стабильностью и кумулятивностью. Среди этих веществ можно назвать полихлорированные бифенилы, ртуть, кадмий, оловоорганические соединения, которым свойственны явления не только функциональной, но и материальной кумуляции. Нарастание токсического эффекта во времени выражалось как в повышении достоверности отклонений, так и в изменении дополнительных тестов, относящихся к более высоким уровням гомеостаза.
В 46% случаев уровень ПД не изменялся. К этой группе относились малотоксичные, легкобиотрансфор-мируемые вещества, быстро выводимые из организма,
например амины жирного ряда, кислоты. Действие 10% веществ привело к ослаблению эффектов, т. е. к повышению ПД, что позволяет предположить преобладание процессов адаптации над процессами декомпенсации в течение всего периода исследований. В 30% случаев изменения ПД носили волнообразный характер, когда их снижение чередовалось с подъемом.
Результаты изучения закономерностей изменения ПД во времени дают основание сформулировать следующие рекомендации.
1. Если данные кратковременных опытов позволяют отнести вещество к высококумулятивным [15, 19], следует планировать длительный эксперимент продолжительностью не менее 12 мес.
2. В случае отсутствия изменений ПД во времени для выявления состояния адаптации, которое может привести к ее дезорганизации, целесообразно через 6 мес эксперимента изучить состояние животных после функциональной нагрузки или нагрузки изучаемым веществом в повышенной дозе [20, 21].
3. Увеличение ПД во времени обусловливает необходимость учитывать наиболее ранние изменения при обосновании безопасной дозы.
4. Наибольшего внимания при оценке степени токсичности веществ заслуживает волнообразный характер изменения ПД. В этом случае, если в сроки, когда происходили наибольшие изменения показателей, наблюдения за животными не проводились, итоговая пороговая, а соответственно и недействующая дозы могут быть установлены ошибочно. Наши исследования изменений ПД во времени еще раз подтвердили важность и необходимость выявления стадии первичной дезорганизации («реакции тревоги» по Г. Селье [9] или стадии «первичной декомпенсации» по И.В. Саноцкому [10]).
С позиций охраны здоровья человека, наступление стадии адаптации нельзя рассматривать как критерий безопасности, так как, во-первых, она связана с напряжением систем защиты организма, за которой рано или поздно последует стадия декомпенсации. Время наступления декомпенсации зависит от свойств воздействующего вещества и генетически обусловленной сопротивляемости организма.
Поскольку, согласно руководствам ОЭСР, условия проведения эксперимента при адекватном обосновании могут быть изменены, в отечественных методических документах должны быть сохранены требования о необходимости токсикологических исследований состояния животных в кратковременных и субхронических экспериментах, начиная с 5-х суток, а в хронических опытах - не реже 1 раза в месяц.
Литер атура
1. C(82)196/FINAL - Decision of the Council concerning the Minimum Pre-Marketing Set of Data in the Assessment of Chemicals. 8 December 1982. Available at: http://acts.oecd.org/Instruments/ ShowInstrumentView.aspx?InstrumentID=62&Lang=en&Book =False (accessed 21 February 2014).
2. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N. 407: Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents. OECD; 2009. Available at: http// www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-407-repeated-dose-28-day-oral-toxicity-study-in-rodents_9789264070684-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
3. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 410: Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day
Study. OECD; 1981. Available at: http://www.oecd-ilibrary.org/ environment/test-no-410-repeated-dose-dermal-toxicity-21-28-day-study_9789264070745-en;jsessionid= 48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
4. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 412: Subacute Inhalation Toxicity: 28-Day Study. OECD; 2009. Available at: http://www.oecd-ilibrary.org/ environment/test-no-412-subacute-inhalation-toxicity-28-day-study_9789264070783-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
5. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 408: Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents. OECD; 1998. Available at: http:// www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-408-repeated-dose-90-day-oral-toxicity-study-in-rodents_9789264070707-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
6. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 411: Subchronic Dermal Toxicity: 90-day Study. OECD; 1981. Available at: http://www.oecd-ilibrary.org/ environment/test-no-411-subchronic-dermal-toxicity-90-day-study_9789264070769-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
7. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 413: Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study. OECD; 2009. Available at: http://www.oecd-ilibrary. org/environment/test-no-413-subchronic-inhalation-toxicity-90-day-study_9789264070806-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
8. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 452: Chronic Toxicity Studies. OECD; 2009. Available at: http://www.oecd-ilibrary.org/environ-ment/test-no-452-chronic-toxicity-studies_9789264071209-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
9. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс; 1982.
10. Саноцкий И.В. Вопросы возрастной токсикологии (Некоторые рекомендации по проведению экспериментальных исследований в области возрастной токсикологии). В кн.: Материалы Всесоюзного симпозиума по изучению влияния токсических веществ на молодой организм и вопросы возрастной токсикологии. М.; 1969:32-7.
11. Бехтерева Н.П. Магия мозга и лабиринты жизни. М.; СПб.: Сова; 2007.
12. Синицына О.О. Сравнительная токсичность ацетонцианги-дрина и продуктов его трансформации в кратковременных опытах. Гигиена и санитария. 1993; 1: 28-30.
13. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина; 1986.
14. Красовский Г.Н., Шиган С.А. К оценке механизма кумулятивного действия токсических веществ. Гигиена и санитария. 1970; 7: 17-21.
15. Жолдакова З.И. Обоснование условий перехода от пороговых к максимальным недействующим дозам. Гигиена и санитария. 1987; 3: 61-3.
16. Жолдакова З.И., Синицына О.О., Харчевникова Н.В., Журков В.С. К обоснованию безвредных уровней для единого гигиенического нормирования веществ. Гигиена и санитария. 2000; 6: 51-4.
17. Жолдакова З.И. Методические основы ускоренного гигиенического нормирования веществ в воде: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 1988.
18. Синицына О.О., Красовский Г.Н., Жолдакова З.И. Критерии порогового действия веществ, загрязняющих различные объекты окружающей среды. Вестник Российской академии медицинских наук. 2003; 3: 17-23.
19. Методические указания. МУ 2.1.5.720-98. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового во-
допользования. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава РФ; 1999.
20. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина; 1975.
21. Курляндский Б.А., Филов В.А., ред. Общая токсикология. М.: Медицина; 2002.
References
1. C(82)196/FINAL - Decision of the Council concerning the Minimum Pre-Marketing Set of Data in the Assessment of Chemicals. 8 December 1982. Available at: http://acts.oecd.org/Instruments/ ShowInstrumentView.aspx?InstrumentID=62&Lang=en&Book =False (accessed 21 February 2014).
2. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test No. 407: Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents. OECD; 2009. Available at: http:// www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-407-repeated-dose-28-day-oral-toxicity-study-in-rodents_9789264070684-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
3. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 410: Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study. OECD; 1981. Available at: http://www.oecd-ilibrary.org/ environment/test-no-410-repeated-dose-dermal-toxicity-21 -28-day-study_9789264070745-en;jsessionid= 48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (Accessed 21 February 2014).
4. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 412: Subacute Inhalation Toxicity: 28-Day Study. OECD; 2009. Available at: http://www.oecd-ilibrary.org/ environment/test-no-412-subacute-inhalation-toxicity-28-day-study_9789264070783-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
5. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 408: Repeated Dose 90-Day Oral Tox-icity Study in Rodents. OECD; 1998. Available at: http:// www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-408-repeated-dose-90-day-oral-toxicity-study-in-rodents_9789264070707-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (Accessed 21 February 2014).
6. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 411: Subchronic Dermal Toxicity: 90-day Study. OECD; 1981. Available at: http://www.oecd-ilibrary.org/ environment/test-no-411-subchronic-dermal-toxicity-90-day-study_9789264070769-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
7. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Health Effects. Test N 413: Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study. OECD; 2009. Available at: http://www.oecd-ilibrary. org/environment/test-no-413-subchronic-inhalation-toxicity-90-day-study_9789264070806-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
8. OECD Guidelines for the Testing ofChemicals, Section 4. Health Effects. Test N 452: Chronic Toxicity Studies. OECD; 2009. Available at: http://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-452-chronic-toxicity-studies_9789264071209-en;jsessionid=48ed8ain5fsql.x-oecd-live-02 (accessed 21 February 2014).
9. Selye H. Stress without distress [Stress bez distressa]. Мoscow: Progress; 1982. (in Russian)
10. Sanotskiy I.V. Issues of the age toxicology (Some recommendations for conducting of experimental studies in the field of the age toxicology). In: Study of the toxic substances effects on young body and issues of age toxicology: Proc. All-Union Symp. Moscow; 1969: 32-7. (in Russian)
11. Bekhtereva N.P. Magic of brain and labyrinths of life [Magiya mozga i labirinty zhizni]. Moscow; St. Petersburg: Sova; 2007. (in Russian)
12. Sinitsyna O.O. Comparative toxicity of acetonecyanohyrine and
its transformation products in short-term studies. Gigiena i sanitariya. 1993; 1: 28-30. (in Russian)
13. Golikov S.N., Sanotskiy I.V., Tiunov L.A. General mechanisms of toxicity [Obshchie mekhanizmy toksicheskogo deystviya]. Leningrad: Meditsina; 1986. (in Russian)
14. Krasovskiy G.N., Shigan S.A. On the evaluation of the cumulative effects mechanism of toxic substances. Gigiena i sanitariya. 1970; 7: 17-21. (in Russian)
15. Zholdakova Z.I. Justification of the terms for extrapolation from the threshold to the maximum non-effective doses. Gigiena i sanitariya. 1987; 3: 61-3. (in Russian)
16. Zholdakova Z.I., Sinitsyna O.O., Kharchevnikova N.V, Zhurkov VS. Justification of the safety levels for unified hygienic standardization of chemicals. Gigiena i sanitariya. 2000; 6: 51-4. (in Russian)
17. Zholdakova Z.I. Methodological bases of accelerated hygienic regulation of substances in water. Diss. Moscow; 1988. (in Russian)
18. Sinitsyna O.O., Krasovskiy G.N., Zholdakova Z.I. The criteria for threshold effects of environmental pollutants. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2003; 3: 17-23. (in Russian)
19. Methodical guidelines. MU 2.1.5.720-98. Justification of the hygienic standards of chemicals in water bodies used for drinking supply and recreational purposes. Moscow: Federal Centre of State Sanitarian and Epidemiological Surveillance; 1999. (in Russian)
20. Sanotskiy I.V., Ulanova I.P. Criteria of harmfulness in hygiene and toxicology in mark of danger chemical compounds [Kriterii vrednosti v gigiene i toksikologii pri otsenki opasnosti khimi-cheskikh soedineniy]. Moscow: Meditsina; 1975. (in Russian)
21. Kurlyandskiy B.A., Filov V.A., ed. General toxicology [Obsh-chaya toksikologiya]. Moscow: Meditsina; 2002. (in Russian)
Поступила 20.02.14 Received 20.02.14
© ЖУРБА O.M., АЛЕКСЕЕНКО А.Н., 2014 УдК 613.632-074
Журба О.М., Алексеенко А.Н.
к вопросу оптимизации методик определения винилхлорида и 1,2-дихлорэтана и их метаболитов в биологических средах у работающих в производстве поливинилхлорида
ФГБУ Восточно-Сибирский научный центр экологии человека СО PAMH, 665827, Ангарск
С целью совершенствования методических подходов к газохроматографическим методам определения содержания винилхлорида (ВХ) и 1,2-дихлорэтана (1,2-ДХЭ) и их метаболитов хлорэтанола (ХЭ) и монохлор-уксусной кислоты (МХУК) в биологических средах оценены метрологические характеристики методик: повторяемость, внутрилабораторная прецизионность, правильность и точность. Значение относительной расширенной неопределенности не превышает 30%. Приведены оптимальные режимы газохроматографи-ческого анализа, условия пробоподготовки. Представлены результаты определения содержания данных химических соединений и их метаболитов в биосредах у работающих лиц, контактирующих с хлорированными углеводородами. Эти методики могут применяться для выявления воздействия токсичных веществ, оценки уровня экспозиции и биомониторинга.
Ключевые слова: винилхлорид; 1,2-дихлорэтан; производство поливинилхлорида; метаболиты в биосредах;
газохроматографический метод; жидкостно-жидкостная микроэкстракция.
Zhurba O. M., AlekseenkoA. N. - TO THE QUESTION OF THE OPTIMIZATION OF METHODS FOR DETECTION OF VINYL CHLORIDE AND 1,2-DICHLOROETHANE, AND THEIR METABOLITES IN BIOLOGICAL FLUIDS IN WORKERS INVOLVED IN PRODUCTION OF POLYVINYL CHLORIDE
Angarsk Branch of East-Siberian Scientific Center of Human Ecology, 665827, Angarsk, Russian Federation
There is considered the improvement of methodological approaches to the gas chromatographic methods of the detection of vinyl chloride and 1,2-dichloroethane and their metabolites - chloroethanol and monochloroacetic acid in biological fluids. There were evaluated such metrological characteristics of methods, as repeatability, interlaboratoty precision, relevance and accuracy. The value of relative expanded uncertainty does not exceed 30%. There are reported optimal regimes of gas chromatographic analysis, conditions for sample preparation. The results of the contents of these chemical compounds and their metabolites in biological fluids from persons working in contact with chlorinated hydrocarbons are presented. These techniques can be usedfor the detection of the fact of exposure to toxic substances, assessment of the level of exposure and biomonitoring.
Key words: vinyl chloride; 1,2-dichloroethane; the production ofpolyvinyl chloride metabolites in biological fluids; gas chromatographic method; liquid-liquid microextraction.
Контроль и изучение изменения состава биосред под влиянием токсикантов позволяют осуществить раннюю диагностику заболеваний, выявить профессиональные интоксикации [1]. Обнаружение новых маркеров заболеваний сопровождается созданием методов их обнару-
для корреспонденции: Журба Ольга Михайловна; labchem99 @gmail.com.
For correspondence: Zhurba Olga; [email protected].
жения и количественного определения [2]. Как показали исследования, основными химическими соединениями, загрязняющими воздух рабочей зоны в производстве поливинилхлорида (ПВХ), являются винилхлорид (ВХ) 1-го класса опасности (максимально разовая предельно допустимая конценирация (ПДК = 5,0 мг/м3), 1,2-дихлорэтан (1,2-ДХЭ) 2-го класса опасности (ПДК = 30 мг/м3) [3]. Указанные поллютанты оказывают наркотическое, гепатотропное, нейротропное действие. Изу-
