CC BY
102
УДК 616-006.442:616-006.018.013.68
К.Н. Мелкова, Г.Д. Петрова, Т.З. Чернявская
ЗАГОТОВКА ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
У ПАЦИЕНТОВ С ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА
ФГБНУ "РОНЦим. Н.Н.Блохина"
Реферат
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является стандартом лечения пациентов с химиочувствительными рецидивами лимфомы Ходжкина. Также ее применяют в случаях первично-рефрактерного течения заболевания. Неудача заготовки гемопоэтических стволовых клеток до настоящего времени остается основным фактором, ограничивающим выполнение аутоТГСК. Цели настоящего исследования -оценить эффективность сбора ГСК у пациентов с неблагоприятным прогнозом ЛХ; выявить основные факторы, оказывающие негативное влияние на эффективность мобилизации стволовых клеток периферической крови. В 2007-2014 гг. в исследование были включены данные о 91 больном с рефрактерным течением/рецидивом ЛХ. В одном случае мобилизацию ГСК не проводили ввиду серьезного нарушения соматического статуса из-за про-грессирования заболевания. У одного больного для мобилизации СКПК использовалось сочетание Г-КСФ и плериксафора (Мозобаил) по стандартной схеме. У 23 человек группы исторического контроля (1 группа) мобилизация СКПК проводилась в стабильной фазе гемопоэза на фоне введения Г-КСФ. В случае неэффективности заготовки СКПК через месяц проводили операцию, эксфузию костного мозга. Во 2 группе (66 чел.) проведение эксфузии стимулированного костного мозга и последующий сбор СКПК были запланированы в рамках одного цикла стимуляции гемопоэза. Группы были сопоставимы по основным характеристикам. В обеих в абсолютном большинстве случаев (99%) было собрано количество ГСК, достаточное для проведения как минимум однократной аутоТГСК. Возможность проведения двойной аутоТГСК получили в целом 43% пациентов. Проведение эксфузии стКМ с последующим сбором СКПК в стабильной фазе гемопоэза оптимально сочетало эффективность, предсказуемый график сборов СКПК и приемлемый профиль токсичности, существенно повышая вероятность заготовки материала на 2 аутоТГСК (с 39 до 57%, p=0,00165). Факторы риска неудачи заготовки СКПК: наличие в анамнезе множественных циклов (>6) разнообразной ХТ у 95% и ЛТ у 61%, химиорефрак-терный статус ЛХ у 65% больных - присутствовали у большинства пациентов. При анализе влияния различных факторов на эффективность мобилизации СКПК выявлено значимое негативное влияние многочисленных циклов (>23) разнообразной ХТ в анамнезе. Эффективность мобилизации также существенно ухудшалась с увеличением возраста. Плериксафор сегодня может быть с успехом применен для активной профилактики неудачи мобилизации СКПК. Однако значительно более важным представляется сознательное ограничение числа циклов ХТ, предшествующих заготовке СКПК.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, мобилизация гемопоэтических стволовых клеток, режимы мобилизации гемопоэтических стволовых клеток.
Melkova K.N., Petrova G.D., Chernyavskaya T. Z.
HEMOPOIETIC STEM CELLSPURVEYANCEFORAUTOLOGOUS TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH HODGKIN'S DISEASE WITH UNFOURABLE PROGNOSIS
Summary
Autologous transplantation of hemopoietic stem cells is a treatment standard of patients with chemo sensible recurrences of the Hodgkin's disease. It is also used in case of the primary refractory course of the disease.Purveyance failure has remained the main factor that limits implementation of autoHSCT now. The aim of the study was to estimate the efficacy of collecting HSC from patients with unfavorable prognosis Hodgkin's disease; to reveal the main factors that impact negatively on the efficacy of mobilization of peripheral blood stem cells.
The trial included data on 91 patients with a refractory course/relapse of the HD in 2007-2014. In 1 case mobilization of HSC was not performed due to severe somatic disorder caused by the disease progression. Combination of G-CSF and plerixsafor (Mosobail) by a standard scheme was used for PBSC mobilization in 1 patient. In 23 subjects from the historical control group (1 group) PBSC mobilization was performed in the stable phase of hemopoiesis against the background of G-CSF administration. In case of inefficiency of PBSC purveyance the surgical treatment, bone marrow exfusion were performed in a month. In the second group (66 patients), exfusion of stimulated bone marrow and the following collection of PBSC were planned within 1 cycle of hemopoiesis stimulation. Groups were comparable by the main characteristics. In both groups, in the absolute majority of cases (99%) collected quantity of HSC was enough for at least a single autoHSCT. 43% of patients received a chance for a double auto HSCT. Exfusion of stimulated bone marrow with the following collection of PBSC in the stable phase of hemopoiesis combined the efficacy, predictable schedule of PBSC collection and acceptable toxicity profile in the optimum way what significantly increased chances to
purvey material for 2 autoHSCT (from 39 to 57%, p=0,00165). Risk factors of PBSC purveyance failure: multiple chemotherapy cycles (>6) of different types in 95% and radiotherapy in 61% patients in anamnesis and chemo refractory status in 65% patients were present in most cases. Multiplecycles (>23) of different types of chemotherapy in anamnesis showed significantnegative impactonthe efficacy of mobilization of PBSC during analysis of the different factors.The mobilization efficacy significantly decreased with the age increase also. Plerixafor may effectively be used for active prophylaxis of PBSC mobilization failure. However, conscious limitation of chemotherapy cycles quantitypreceding to PBSC purveyance is more important.
Key words: Hodgkin'sdisease, hemopoietic stem cells mobilization, regimenof hemopoietic stem cells mobilization.
Введение
Выполнение аутоТГСК в настоящее время стало стандартом лечения химиочувствительного рецидива ЛХ. Также аутоТГСК широко используется и в случае первично-рефрактерного течения заболевания в рамках клинических исследований. Расширение доказательной базы роли двойной ау-тоТГСК в преодолении рефрактерности ЛХ вывело на первый план получение достаточного количества гемопоэтического материала ^Шоп 2013]. Ввиду более быстрого приживления мобилизованных СКПК по сравнению с ГСК костного мозга в абсолютном большинстве случаев у взрослых пациентов с лимфомами для аутоТГСК используют собственно СКПК или сочетание СКПК+КМ [Passweg2013].
В настоящее время мобилизация ГСК осуществляют двумя основным способами - в стабильной фазе гемопоэза с применением только Г-КСФ и после миелосупрессивной ХТ с последующим применением Г-КСФ. В ряде исследований показано отсутствие значимой разницы частоты неудачи заготовки ГСК при использовании этих двух способов, при этом выполнение мобилизации ХТ+Г-КСФ сопровождается существенно большей токсичностью и стоимостью по сравнению с результатами использования только Г-КСФ [Ршю, 2008]. Применение дополнительной ХТ повышает риски развития злокачественных опухолей, нарушений фертильности, кардиальной токсичности, сопровождается всеми рисками цитопении, такими как инфекции и кровоточивость, непредсказуемостью сроков восстановления и, соответственно, непредсказуемым графиком заготовки СКПК. Это приводит ко все более редкому использованию указанной стратегии, особенно - с учетом появления нового эффективного препарата для мобилизации СКПК в стабильной фазе гемопоэза - антагониста CXCR4/CXCL12 - плериксафора (Мозобаил) [Di Регею2012].
Вне зависимости от выбранного режима мобилизации частота неудачи заготовки ГСК варьирует от 5% до 30% [Dreger, Ршк].
В прошлом многочисленные исследования были посвящены изучению различных факторов, которые оказывают влияние на эффективность мобилизации и могут быть использованы для прогнозирования ее результатов [Ве^^ег 1995, Mosko-witz 1998]. Некоторые авторы показали неблагоприятный мобилизационный потенциал у пациентов с ЛХ по сравнению с другими лимфопролифе-ративными заболеваниями [Ршю, 2008]. Этот факт,
вероятно, связан с проведением многочисленных циклов химиолучевой терапии, истощающих резервы костномозгового кроветворения на этапе до заготовки ГСК [Dreger, 1995].
По данным различных исследований к факторам риска неудачи мобилизации относят:
♦ химиорефрактерный статус заболевания,
♦ поражение КМ,
♦ возраст >60 лет,
♦ ЛТ,
♦ предшествующую заготовке ГСК, продолжительность лечения свыше 12 мес.,
♦ использование в лечении миелотоксиче-ских препаратов (мелфалан, лейкеран, прокарбазин, BCNU) [Dreger 1995, Weaver 1998; Nickenig 2007; Perez-Calvo, 2004; Kobbe, 1999; Moskowitz, 1998].
Целями нашего исследования стали анализ эффективности режимов мобилизации ГСК в стабильной фазе гемопоэза, а также - оценка влияния различных факторов на эффективность заготовки ГСК у пациентов с рефрактерным течением или рецидивом ЛХ.
Материалы и методы
В 2007-2014 гг. в исследование был последовательно включен 91 больной с гистологически подтвержденным диагнозом «классическая ЛХ» в возрасте 16±52 лет (медиана 27 лет), из них 55 женщин (60%). У большинства пациентов заболевание имело первично-рефрактерное течение (68%), у 32% был рецидив ЛХ. В дебюте заболевания в большинстве случаев выявлялись В-симптомы (68%), III-IV стадия болезни (55%). Большой объем опухоли (bulky mass) присутствовал в 18% случаев. В рамках индукционной ХТ обычно использовались схемы BEACOPP или ABVD (90%), 2 больным лечение проводилось по протоколу DAL/GPOH-HD. В 62% случаев по завершении индукционной ХТ выполнялась ЛТ на остаточные опухолевые образования в дозе 22-40 Гр, из них трети пациентов (29%) ЛТ проводили на области ниже диафрагмы. Перед заготовкой ГСК всем пациентам проводили стандартную ПХТ II линии (ПХТ-II) согласно рекомендациям группы экспертов NCCN для определения химиочувствительно-сти опухоли и с циторедуктивной целью. В качестве ПХТ-II чаще использовались схемы ICE, DHAP или IGEV (81%), 5 больных перед заготовкой ГСК был проведен режим LABO (блеомицин, CCNU,
доксорубицин, винкристин), 1 больному - mini-BEAM, еще 1 - Dexa-BEAM. Оценку эффективности ПХТ-II выполнялиб после 2 циклов, тогда же решался вопрос о заготовке ГСК для проведения одной или двух аутоТГСК. Медиана количества различных циклов и режимов ХТ, предшествующих мобилизации, составила 10 (6-30) и 3 (1-8), соответственно. На момент заготовки ГСК более половины пациентов (67%) имели химиорефрак-терный статус ЛХ, в том числе - стабилизацию заболевания- 37 чел., ПЗ - 23 чел. У 31 больного хи-миочувствительность была сохранена, ПР достигнута у одного пациента, ЧР - у 30. На момент заготовки ГСК поражения КМ не было ни в одном случае. Интервал между диагностикой заболевания и заготовкой ГСК и составил 597 дней (диапазон 128-6503 дней).
Сбор СКПК осуществлялся с помощью специальной программы для сбора мононуклеаров на сепараторе клеток крови Amicus (Baxter). В течение одной процедуры обрабатывалось 18-20 л крови. Сосудистый доступ осуществляли путем постановки перфузионного центрального венозного катетера непосредственно перед началом лейкаферезов. Эффективность мобилизации оценивали лабораторно по количеству полученных CD34+ клеток и ЯСК, и клинически - по срокам и стабильности приживления ГСК после аутоТГСК. Целевое значение ГСК, достаточное для проведения одной аутоТГСК, определяли для СКПК как не менее CD34+ 2х106/кг м.т., для КМ - ЯСК - не менее 1х 108/кг. Приживление нейтрофилов и тромбоцитов определяли в первый из трех последовательных дней, в который значения нейтрофилов достигало >500 кл/мкл, а тромбоцитов - >20 000/мкл и было стабильным без необходимости в заместительной терапии.
Режимы мобилизации
В 1 группе мобилизацию проводили в стабильной фазе гемопоэза с применением Г-КСФ в дозе 10-24 мкг/кг/сут п/к, с началом цитаферезов на 4 сутки введения Г-КСФ. Введение Г-КСФ продолжалось до завершения лейкаферезов. В случае неэффективности заготовки СКПК проводилась эксфузия стКМ по классической методике [E. Thomas]. Костномозговая взвесь забиралась из расчета 15-20 мл/кг массы тела больного.
Для пациентов 2 группы использовали вновь разработанный режим заготовки ГСК, внедрение которого было вызвано необходимостью повышения эффективности сбора для пациентов с факторами плохой мобилизации.
Проведение эксфузии стКМ и последующего сбора СКПК было запланировано в рамках одного цикла стимуляции гемопоэза Г-КСФ. Также это позволяло существенно сократить временной интервал до аутоТГСК и имело экономическую целесообразность.
В одном случае для мобилизации СКПК к подкожному введению Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг/сут, начиная с 4 дня стимуляции был добавлен плерик-сафор в дозе 240 мкг/кг п/к. Лейкаферезы начинали
с 5 дня мобилизации и продолжали до момента заготовки необходимого количества СКПК. [Di Persio]. Решение об использовании плериксафора было принято на основании клинико-анамнес-тических данных, свидетельствующих в пользу высокого риска неудачи мобилизации СКПК: специфическое поражение КМ и костей таза, проведение ЛТ ниже диафрагмы и многочисленных циклов и режимов разнообразной ХТ в анамнезе, рефрактерное течение заболевания.
Статистический анализ
Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Microsoft Excel, STATISTICA 10.0. Числовые данные сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни и Н-критерия Краскала-Уоллеса. Сравнение номинативных данных было выполнено с помощью точного критерия Фишера и метода х2. Оценка зависимости признаков производилась с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия при значениях р<0,05. Определение влияния предшествующих заготовке факторов риска на эффективность мобилизации было выполнено с помощью регрессионного анализа Кокса.
Результаты
1. Эффективность режимов мобилизации
Эффективность режимов заготовки ГСК оценена у 90 пациентов.
При анализе эффективности мобилизации в 1 группе эффективность заготовки СКПК составила 61%. В 39% случаев потребовалось проведение эксфузии КМ. У всех пациентов этой группы было собрано количество ГСК, достаточное для проведения однократной аутоТГСК. Вместе с тем, эффективность мобилизации для проведения двух ау-тоТГСК составила только 39%.
Во 2 группе эффективность заготовки стКМ составила 98%. У 51 больного, которым было запланировано проведение 2 аутоТГСК, был дополнительно проведен сбор СКПК. Достаточное для проведения двойной аутоТГСК количество ГСК было собрано у 57% пациентов. Только у одного больного не удалось собрать количество ГСК, достаточное для проведения хотя бы одной аутоТГСК, ни после эксфузии стКМ (ЯСК 0,47х108/кг), ни после сбора СКПК (СД34+ 0,49х106/кг). Неэффективность мобилизации была обусловлена значительным объемом предшествующего химиолучево-го лечения (23 цикла ХТ, в том числе с включением производных нитрозомочевины, ЛТ на кости таза -самого большого плацдарма кроветворения). При сравнении эффективности мобилизации для проведения однократной аутоТГСК значимого различия между режимами не выявлено. В общей группе пациентов в 99% случаев было собрано количество клеток, достаточное для проведения как минимум однократной аутоТГСК. Возможность проведения двойной аутоТГСК получили 43% пациентов.
При этом частота заготовки ГСК для двойной аутоТГСК была значимо выше в группе пациентов с последовательным выполнением эксфузии стКМ и сбора СКПК (p=0,00165).
В случае мобилизации СКПК Г-КСФ+плериксафор было собрано количество СКПК, достаточное для проведения двух аутоТГСК ^34+клеток 5,02х106/кг).
2. Приживление трансплантата
Для оценки функции трансплантата были проанализированы результаты 90 аутоТГСК у 75 пациентов (32 мужчины), предтрансплантационный статус ЛХ которых был таков: 4 ПР, 30 ЧР, 24 СЗ, 32 ПЗ. В абсолютном большинстве случаев (74 чел.) при проведении аутоТГСК был использован режим кондиционирования BEAM (суммарные курсовые дозы BCNU 300 мг/м2, этопозид 600 мг/м2, цитозар 1200 мг/м2, мелфалан 140 мг/м2) [Mills], у 9 больных выполнялся режим MITO/L-PAM (митоксантрон 60 мг/м2, мелфалан 140 мг/м2) [Ballestrero], у 7 чел. был использован режим ICE (ифосфамид 16 г/м2, карбоплатин 1800 мг/м2, этопозид 600 мг/м2 [Wilson]). Источниками трансплантата служили СКПК (39 чел), стКМ (26 чел) и сочетание СКПК+стКМ (25 чел). Медиана перелитых ГСК на одну трансплантацию составила: при СКПК - CD34+клеток 3 х 106/кг (2,09-14,43), при КМ - ЯСК 3,2х108/кг (2,09-4,8). Устойчивое приживление трансплантата произошло у всех пациентов. Медиана приживления нейтрофилов составила 13 дней (8±30 дней), тромбоцитов - 12 дней (7^39 дней). При оценке влияния различных факторов на сроки приживления трансплантата выявлено значимое различие в сроках приживления нейтрофилов в зависимости от источника ГСК: при СКПК+КМ (64 чел.) и стКМ (26 чел.) медиана приживления ней-трофилов составила 12 (8-30) и 18 (8-30) дней, соответственно (р=0,0003), а тромбоцитов - 11 (7-37) и 16 (9-39) дней, соответственно (р=0,0002). Источник ГСК не оказал значимого влияния на частоту и степень тяжести осложнений раннего посттрансплантационного периода. При трансплантации СКПК (СД34+2,56х106/кг), мобилизованных Г-КСФ+Мозобаил, стабильное приживление нейтро-филов и тромбоцитов произошло на 12 и 13 сутки, соответственно.
3. Факторы, оказывающие негативное влияние на сбор СКПК
Оценка влияния различных факторов на эффективность мобилизации СКПК проведена у 75 пациентов, которым проводился сбор СКПК. Медиана количества лейкаферезов - 2 сеанса (от 1 до 5). Медиана собранных CD34+клеток - 2,5х106/кг (0,1±22,75). Эффективность мобилизации СКПК составила 59%. При статистическом анализе установлено негативное влияние большого объема ХТ, предшествующей мобилизации, на эффективность заготовки СКПК. Так, в группе пациентов, которым было выполнено >23 циклов разнообразной ХТ, эффективность сбора СКПК оказалась существенно ниже, чем у больных с меньшим количеством циклов ХТ в анамнезе (р=0,03). Также было отмечено
значимое негативное влияние увеличения возраста на эффективность мобилизации (р=0,047). Интересно, что проведение ЛТ (в том числе - ниже диафрагмы) не было самостоятельным фактором, влияющим на эффективность мобилизации СКПК. Медиана CD34+ клеток, собранных у 46 облученных и 29 необлученных пациентов, составила 2,4х106/кг и 2,5х106/кг соответственно (р=0,9). Это может объясняться тем, что в большинстве случаев ЛТ практически не затрагивала основные плацдармы кроветворения (кости таза и позвоночника). Также не было выявлено негативного влияния на эффективность заготовки СКПК таких факторов как характер течения заболевания (первично-рефрактерное или рецидив, р=0,3), статус заболевания перед заготовкой (химиочувствительный или химиорефрактерный, р=0,6), интервала времени от диагностики заболевания до заготовки СКПК (р=0,5), пола пациентов (р=0,2) и дозы Г-КСФ (10 мкг/кг против 24 мкг/кг, р=0,6)
Обсуждение
Оптимальный режим мобилизации в идеале должен обладать предсказуемостью и надежностью сбора ГСК в количестве, достаточном для выполнения аутоТГСК, обладать минимальной токсичностью, а также обеспечивать быстрое и устойчивое приживление трансплантата. По данным литературы эффективность мобилизации в стабильно фазе гемопоэза, в том числе - при ЛХ, варьирует от 70 до 95% [Pusic, 2008]. В значительной степени неудача заготовки у большинства пациентов может объясняться многочисленными циклами предшествующей цитотоксической ХТ и пожилым возрастом больных [Haas, Kobbe]. В нашем исследовании у абсолютного большинства пациентов (99%) были получены ГСК в количестве, достаточном для выполнения однократной аутоТГСК. Частота неудачи в общей группе составила 1,1%. Только у одного больного с наличием факторов риска неудачи мобилизации не удалось собрать достаточное для проведения одной аутоТГСК количество ГСК. У 43% пациентов было собрано ГСК в количестве, достаточном для проведения двойной аутоТГСК. При этом вероятность собрать ГСК для проведения двух аутоТГСК была существенно выше при выполнении эксфузии стКМ с последующей заготовкой СКПК за один цикл мобилизации.
Единого мнения о влиянии пола, возраста, продолжительности и состава лечения, включая ЛТ, статуса заболевания, количества предшествующих циклов ХТ (>6; >11 или более) не существует [Pusic, Moskowitz]. Показано, что проведение >20 циклов стандартной ХТ может оказать значимое неблагоприятное влияние на эффективность мобилизации СКПК, сроки приживления трансплантата и отдаленные результаты аутоТГСК у пациентов с рефрактерным течением/рецидивом ЛХ [Жуков, 2014]. Неоднозначность результатов различных исследований обусловлена неоднородностью анализируемых групп пациентов и стратегий
мобилизации ГСК, отсутствием единых критериев учета объема проведенной ХТ, разнообразием сочетаний препаратов и их доз, а также степени мие-лотоксичности [Dreger, Moskowitz].
Также необходимо учитывать значительное изменение спектра режимов ПХТ-II, произошедшее в последнее десятилетие. Так, классические миело-токсичные режимы ПХТ-II mini-BEAM, Dexa-BEAM и схемы с лейкераном сегодня используют все реже. Их заменили современные, более эффективные и менее миелотоксичные сочетания препаратов ПХТ-II, разработанные с учетом предстоящей мобилизации ГСК (DHAP, IGEV, ICE).
Внедрение современных подходов, включая раннее выполнение аутоТГСК, способствует уменьшению общего количество циклов ХТ и является сегодня наиболее важным фактором снижения риска неудачи заготовки СКПК. В нашем исследовании эффективность мобилизации СКПК составила 59%.
При этом у абсолютного большинства пациентов перед заготовкой было проведено более 6 циклов ХТ (95%), ЛТ у 61% (из них ниже диафрагмы у 33%), химиорефрактерный статус заболевания был у 65% больных. При анализе выявлено, что только проведение многочисленных циклов (>23) разнообразной ХТ и возраст являлись самостоятельными прогностическими признаками эффективности заготовки СКПК. Вместе с тем, мы не выявили значимого влияния на эффективность заготовки СКПК химиорефрактерного статуса ЛХ, проведения ЛТ, продолжительного интервала времени от диагностики заболевания до заготовки СКПК, а также дозы Г-КСФ.
В случае высокого риска неэффективности мобилизации СКПК все шире применяется плерик-сафор благодаря его быстрой прямой блокаде CXCR4/CXCL12 пути хемотаксиса, а также синергизму с Г-КСФ и цитостатическими препаратами.
В ряде исследований была показана высокая эффективность плериксафора, используемого как при первой мобилизации, так и в случае неэффективной предшествовавшей мобилизации у пациентов с лимфомами и множественной миеломой р1Регею 2].
В нашем исследовании применение Мозо-баила было успешным в случае высокого риска неудачи мобилизации, когда удалось заготовить количество СКПК, достаточное для проведения двух аутоТГСК.
Заключение
Проведенное исследование показало возможность заготовки достаточного количества ГСК при мобилизации в стабильной фазе гемопоэза в подавляющем большинстве случаев.
Несмотря на значительное совершенствование состава ХТ как первой, так и второй линий, увеличение общего числа циклов ХТ неизбежно провоцирует истощение костномозгового пула и увеличивает риск неэффективной мобилизации ГСК.
В свою очередь, невозможность применения такой потенциально курабельной опции как ау-тоТГСК может оказывать значительное негативное влияние на отдаленные результаты лечения у пациентов с неблагоприятным прогнозом ЛХ.
Только проведение адекватного по составу и объему химиолучевого лечения, как можно более раннее обращение в трансплантационный центр, выбор режима мобилизации ГСК с учетом факторов риска неудачи сборов могут обеспечить максимальную реализацию противоопухолевого потенциала аутоТГСК с минимальным нарушением качества жизни пациентов при первично-рефрактерном течении и при рецидиве ЛХ.
Литература
1. l.Long-term outcome of adults with first relapse or refractory Hodgkin Lymphoma treated in the prospective LYSA/ SFGM-TC H96 trial/Sibon D., Resche-Rigon M., Morschhauser F., Ferme C., Dupuis J., Marcais A., Bouabdallah R., Sebban C., Salles G., Brice P. Hematol Oncol 2013;31: 144
2. 2.Hematopoietic SCT in Europe 2013: recent trends in the use of alternative donors showing more hap-loidentical donors but fewer cord blood transplants/Passweg J.R., Baldomero H., Bader P., Bonini C., Ce-saro S., Dreger P., Duarte R.F., Dufour C., Falkenburg J.H., Farge-Bancel D., Gennery A., Kröger N., Lanza F., Nagler A., Sureda A., Mohty M. Bone Marrow Transplant. 2015 Apr;50(4):476-82.
3. 3.Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation/ Pusic I., Jiang S.Y., Landua S., Uy G.L., Rettig M.P., Cashen A.F., Westervelt P., Vij R., Abboud C.N., Stockerl-Goldstein K.E., Sempek D.S., Smith A.L., DiPersio J.F. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Sep;14(9):1045-56.
4. 4.Phase III prospective randomized double-blind placebo-controlled trial of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin's lymphoma/ DiPersio J.F., Mi-callef I.N., Stiff P.J., Bolwell B.J., Maziarz R.T., Jacobsen E., Nademanee A., McCarty J., Bridger G., Calandra G. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4767-73.
5. 5.Autologous progenitor cell transplantation: prior exposure to stem cell-toxic drugs determines yield and engraftment of peripheral blood progenitor cell but not of bone marrow grafts/Dreger P., Klöss M., Petersen B., Haferlach T., Löffler H., Loeffler M., Schmitz N.Blood. 1995 Nov 15;86(10):3970-8.
6. 6.Factors affecting mobilization of peripheral blood progenitor cells in patients with lymphoma/ Moskowitz C.H., Glassman J.R., Wuest D., Maslak P., Reich L., Gucciardo A., Coady-Lyons N., Zelenetz A.D., Nimer S.D. Clin Cancer Res. 1998 Feb;4(2):311-6.
7. 7.Weaver Ch., Zhen B., Buckner C.D. Treatment of patients with malignant lymphoma with mini-BEAM reduces the yield of CD34+ peripheral blood stem cells. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 1169-70.
8. Initial chemotherapy with mitoxantrone, chlorambucil, prednisone impairs the collection of stem cells in patients with indolent lymphomas--results of a randomized comparison by the German Low-Grade Lymphoma Study Group/Nickenig C., Dreyling M., Hoster E., Ludwig W.D., Dorken B., Freund M., Huber C., Ganser A., Trümper L., Forstpointner R., Unterhalt M., Hiddemann W.; German Low-Grade Lymphoma Study Group.Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):136-42.
9. 9.A single prior course of BCNU-cisplatin chemotherapy has a significant deleterious effect on mobilization kinetics of otherwise untreated patients/ Pérez-Calvo J., Fernandez O., Aristu J.J., Aramendia J.M., Rifón J., Prosper F., Bendandi M., Rocha E., Martin-Algarra S.Bone Marrow Transplant. 2004 Mar;33(5):499-502.
10. 10.Identification of factors associated with poor peripheral blood progenitor cell mobilization in Hodgkin's disease/Canales M.A., Fernández-Jiménez M.C., Martín A., Arrieta R., Caballero M.D., Díez J., Quevedo E., García-Bustos J., San Miguel J.F., Hernández-Navarro F. Haematologica. 2001 May;86(5):494-8.
11. 11.Patient characteristics associated with successful mobilizing and autografting of peripheral blood progenitor cells in malignant lymphoma/Haas R., Mohle R., Frühauf S., Goldschmidt H., Witt B., Flentje M., Wannenmacher M., Hunstein W.Blood. 1994 Jun 15;83(12):3787-94.
12. Factors influencing G-CSF-mediated mobilization of hematopoietic progenitor cells during steady-state he-matopoiesis in patients with malignant lymphoma and multiple myeloma/Kobbe G., Sohngen D., Bauser U., Schneider P., Germing U., Thiele K.P., Rieth C., Hünerlitürkoglu A., Fischer J., Frick M., Wernet P., Aul C., Heyll A.Ann Hematol. 1999 0ct;78(10):456-62.
13. 13.Factors associated with successful mobilization of peripheral blood progenitor cells in 200 patients with lymphoid malignancies/Ketterer N., Salles G., Moullet I., Dumontet C., ElJaafari-Corbin A., Tremisi P., Thieblemont C., Durand B., Neidhardt-Berard E.M., Samaha H., Rigal D., Coiffier B.Br J Haematol. 1998 0ct;103(1):235-42.
14. 14.Thomas E.D., Storb R./Technique for human marrow grafting/ Blood. 1970 0ct;36(4):507-15.
15. 15.Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии/ Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. Тупицын Н.Н., Гривцова Л.Ю., Кострыкина В.Н., Мхеидзе Д.М. РМЖ Онкология (приложение). 2012. №2. С.28-33.
16. Получение гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации при злокачественных новообразованиях у взрослых/Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Алиев М.Д. Вестник Российской академии медицинских наук, 2009, №9, стр.20-27.
17. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma/ Mills W., Chopra R., McMillan A., Pearce R., Linch D.C., Goldstone A.H. J Clin Oncol. 1995 Mar;13(3):588-95.
18. High-dose chemotherapy with tandem autologous transplantation as part of the initial therapy for aggressive non-Hodgkin's lymphoma/ Ballestrero A., Clavio M., Ferrando F., Gonella R., Garuti A., Sessarego M., Ghio R., Gobbi M., Patrone F. Int J Oncol. 2000 Nov;17(5):1007-13.
19. 19.Phase I and II study of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etoposide with autologous bone marrow rescue in lymphomas and solid tumors/ Wilson W.H., Jain V., Bryant G., Cowan K.H., Carter C., Cottler-Fox M., Goldspiel B., Steinberg S.M., Longo D.L., Wittes R.E. J Clin Oncol. 1992 Nov;10(11):1712-22.
20. 20.0птимальные сроки проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопо-эза при неблагоприятном течении лимфомы Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика/ Жуков Н.В., Усс А.Л., Миланович Н.Ф., Пушкин В.В., Афанасьев Б.В., Михайлова Н.Б., Ларионова В.Б., Демина Е.А., Тюрина Н.Г., Вернюк М.А., Караманешт Е.Е., Румянцев А.Г. Онкоге-матология. 2014 (2):37-44.
