CC BY
26
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Задаксин - новые перспективы в лечении вирусных и онкологических заболеваний
М. К. Мамедов, А. А. Кадырова
Онкологический научный центр; Азербайджанский медицинский университет, г. Баку
Необычайно быстрое развитие молекулярной биомедицины привело к широкому внедрению в клиническую практику все возрастающего числа лекарственных препаратов, полученных с помощью биологических и генно-инженерных технологий. В современные программы лечения ряда вирусных инфекций и онкологических заболеваний все чаще включают препараты интерферонов, колониестимулирую-щих факторов, цитокинов и моноклональных антител. Более того, лечение некоторых из этих заболеваний уже не считается полноценным без применения современных биотехнологических препаратов.
Анализ литературы, изданной за минувшие 5 лет, показывает, что одним из препаратов этой группы, интерес к которому со стороны инфекционистов и онкологов неуклонно возрастает, является тимозин-альфа-1 (Tal) или тимальфазин. Он производится лишь одной биофармацевтической компанией SciClone (США) в виде инъекционной лекарственной формы под названием "задаксин" и уже успел завоевать репутацию терапевтического средства, весьма эффективного при ряде вирусных инфекций и злокачественных опухолей.
Между тем, несмотря на возрастающее внимание ученых к задаксину, этот препарат сегодня остается малоизвестным для широкого круга врачей, потому и не используется даже в тех ситуациях, когда он мог бы принести несомненную пользу целому ряду пациентов.
Составляя для клиницистов данный обзор, посвященный перспективам применения Та1 при вирусных инфекциях и онкологических заболеваниях, мы включили в его первую часть важнейшие сведения о тех свойствах Та1, благодаря которым задаксин уже нашел применение в клинической практике.
По составу и свойствам лекарственный препарат задаксин идентичен человеческому Та1, производится на основе химического синтеза (из аминокислот) и представляет собой очищенный стерильный лиофилизат, который перед под-
кожным введением растворяется в 1 мл стерильной воды для инъекции. Период полужизни экзо-генно введенного Та1 составляет около 2 часов.
Частично очищенный Та1 Аллан Голдстайн впервые получил еще в 1975 г., а его введение ребенку с гипоплазией тимуса и нарушением продукции антител тогда обеспечило ощутимое улучшение иммунного статуса (50). Этот, а позднее и несколько других случаев успешного клинического применения Та1 привлекли внимание исследователей, побудив их к изучению возможностей его использования для лечения врожденных и приобретенных иммунодефицитных состояний. Соответственно, это стимулировало углубленное изучение как самого Та1, так и его имму-нофармакологических свойств (25).
Та1 представляет собой состоящий из 28 аминокислот ацетилированный, но не гликози-лированный пептид с молекулярной массой около 3 килодальтон. Помимо тимуса Та1 обнаружен в селезенке, легких, почках, а также выявляется в крови в концентрации 0,1-1,0 нг/мл (показано снижение его уровня в крови у больных злокачественными опухолями и хроническим гепатитом В и повышение - у беременных).
Обладающий свойствами, характерными для цитокинов, очищенный Та1 отличается очень высокой иммуномодулирующей активностью. Поскольку информацию о деталях реализации этой активности заинтересованный читатель может почерпнуть из ранее опубликованного обзора (4), мы обозначим лишь важнейшие, с клинической точки зрения, компоненты иммуномо-дулирующего действия Та1.
Иммуномодулирующая активность Та1 направлена, главным образом, на усиление функции Т-клеток. Он стимулирует созревание и превращение стволовых клеток-предшественников в Т-лимфоциты, увеличивает в крови количество Т-хелперов (CD4) и Т-лимфоцитов, ответственных за иммунологическую память (CD45RO), а также повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8). Та1 повышает интенсивность синтеза антител в ответ на Т-клеточно-зависимые
антигены. Он стимулирует активность естественных киллерных клеток (ЕКК) не только у животных и здоровых лиц, но и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Та1 действует на цитокины и их рецепторы: повышает продукцию цитокинов Thl-типа (интерлейкина-2, интерлейкина-3 и гамма-интерферона) и подавляет синтез цитокинов Th2-типа (интерлейкинов 4 и 10) иммунного ответа.
Кроме того, Та1 тормозит апоптоз тимоцитов и Т-лимфоцитов и усиливает экспрессию мембранных антигенов тканевой совместимости. При этом механизм повышения экспрессии этих антигенов под действием Та1 отличается от такового у альфа-интерферона (а-ИфН). Повышение экспрессии этих антигенов под действием Та1 обусловлено его усиливающим воздействием на активатор транскрипции NFkB, что объясняет плейотропные эффекты Та1, включая стимуляцию продукции цитокинов TM-типа ответа, угнетение апоптоза и подавление репродукции вирусов. Поэтому увеличение внутриклеточного уровня NFkB следует рассматривать как одну из основ для реализации механизмов биологического действия Та1.
И, наконец, увеличивая внутриклеточный уровень глутатиона и, соответственно, уменьшая в клетке содержание свободных радикалов, Та1 подавляет оксидативный стресс в вирус-инфи-цированных клетках.
Отметим, что многие биологические эффекты Та1 как in vitro, так и in vivo усиливаются в присутствии других цитокинов и других иммуно-модуляторов. В экспериментальных исследованиях и клинических наблюдениях показано, что терапевтическая эффективность Ta1 увеличивалась в случаях, когда он использовался в комбинации с другими цитокинами, в частности - с ИФН.
Сегодня известно, что терапевтические эффекты Та1 при вирусных инфекциях и некоторых онкологических заболеваниях связаны с несколькими механизмами его многокомпонентной биологической активности.
Первый механизм непосредственно связан с иммуномодулирующей активностью Та1, благодаря которой его введение приводит к описанным выше эффектам, опосредованно влияющим на инфекционный и опухолевой процессы. В этом случае важное значение приобретает способность Та1 стимулировать продукцию ци-токинов TM-типа и подавлять продукцию цитокинов Т1п2-типа иммунного ответа. Стимуляция первого приводит к энергичной противовирусной реакции, способной обеспечить элиминацию вирусов и предотвратить хронизацию инфекций, в то время, как развитие второго позволяет вирусам "ускользнуть" от иммунологического надзора и ассоциируется с персистентными вирусными инфекциями. При этом важна и спо-
собность Tal стимулировать активность ЕКК, так как известно, что при большинстве онкологических заболеваний и ряде вирусных инфекций (вирусные гепатиты В и С) эта активность снижается.
Второй механизм обусловлен прямой способностью Та1 подавлять репродукцию вирусов и пролиферацию опухолевых клеток. Считается, что реализация этой способности связана с тремя особенностями действия Та1. Во-первых, Та1, сам по себе, подавляет репродукцию вирусов, причем это действие, в отличие от такового у а-ИфН, реализуется на посттранскрипционном этапе. Во-вторых, Та1 увеличивает экспрессию антигенов системы гистосовмести-мости и повышает эффективность иммунологического распознавания вирусинфицированных и опухолевых клеток, что повышает эффективность функционирования иммунологического надзора. И, в-третьих, подавляя оксидативный стресс, развивающийся в вирусинфицированных и опухолевых клетках, Та1 восстанавливает в них содержание глутатиона и тем самым снижает интенсивность репродукции вирусов (38) и замедляет пролиферацию опухолевых клеток (16).
Теперь кратко остановимся на дополняющих характеристику этого препарата фармакологических эффектах, отмеченных в ходе его предклинического изучения.
Задаксин проявил отчетливую антиинвазив-ную активность в ряде экспериментов на имму-носупрессированных животных, инфицированных бактериальными (List. monocytogenes, Ps. aeruginosa, Ser. marcescens) и грибковым (Candida albicans) агентами. Во-первых, он снизил восприимчивость этих животных к инфекциям и, во-вторых, будучи использован для лечения заболева-ших животных, он обеспечил выраженный терапевтический эффект.
Выраженная антивирусная активность за-даксина была документирована в экспериментах на различных животных, инфицированных разными вирусами, причем по своему действию задаксин не отличался от а-ИфН. Применение же его в комбинации с а-ИфН и другими противовирусными препаратами обеспечивало наиболее выраженный терапевтический эффект.
Противоопухолевые свойства задаксина были зарегистрированы при лечении мышей, которым перевивались штаммы различных опухолей. К этому надо добавить и то, что задаксин проявил и антиканцерогенную активность: под его влиянием тормозилась химическая индукция опухолей легких у мышей и рака легкого у крыс.
Изложенные выше данные позволяют придти к заключению о том, что важнейшей особенностью этого вещества, по-видимому, следует признать наличие у него выраженной способности стимулировать оба звена иммунологичес-
ки обусловленной резистентности: противоин-фекционную и противоопухолевую резистентность (3, 4). Прямое подтверждение наличия у задаксина такой способности было документировано и в наших экспериментальных исследованиях, когда введение задаксина привело к повышению 50%-перевивочного числа опухолевых клеток (1) и к повышению LD50% условнопато-генного возбудителя бактериальной природы (27).
И, наконец, необходимо особо подчеркнуть одну из важнейших, клинически значимых особенностей задаксина, составляющих основу его существенного преимущества перед препаратами ИФН и других цитокинов - отсутствие реактогенности и полное отсутствие каких-либо побочных действий, весьма характерных для всех используемых в клинике модификаторов иммунного ответа.
В ходе токсикологических исследований, проведенных на животных (мышах, крысах и игрунковых обезъянах), задаксин не проявил токсичности в испытанных дозах, а максимально переносимая доза так и не была достигнута ни при однократном, ни при повторных введениях. При этом было доказано, что задаксин не обладает эмбриотоксическими, тератогенными и канцерогенными свойствами и не кумулируется в организме (4).
При клиническом испытании, проведенном еще 25 лет назад, и в последующих наблюдениях за десятками тысяч человек, получавших инъекции задаксина, не было отмечено каких-либо неблагоприятных симптомов побочного действия Та1, даже в случаях его применения у ослабленных лиц, включая пациентов с декомпенсирован-ными заболеваниями печени, с хронической почечной недостаточностью и лиц с врожденными и приобретенными иммунодефицитами. В наших клинических наблюдениях мы также не отметили каких-либо побочных эффектов задаксина у больных гепатитами В и С (7, 15) и больных злокачественными опухолями (14, 20).
Таким образом, наличие у задаксина имму-норегуляторной, антивирусной и противоопухолевой активности (вместе с доказанной безопасностью, практически полным отсутствием каких-либо побочных действий и превосходной переносимостью) обеспечило этому препарату перспективы стать весьма востребованным лекарственным средством для лечения вирусных инфекций и онкологических заболеваний, выгодно отличающимся от аналогов способностью не влиять на качество жизни пациентов и практически полным отсутствием противопоказаний.
Накопленный к настоящему времени клинический материал уже позволяет рассматривать задаксин как востребованное противовирусное средство для лечения больных вирусными
гепатитами В и С, ВИЧ-инфицированных лиц с депрессией показателей иммунного статуса, а также весьма эффективного средства для лечения больных гепатоцеллюлярным раком печени, меланомой и немелкоклеточным раком легкого. Именно применению задаксина для лечения этих заболевания мы отвели вторую часть настоящего обзора.
Прежде всего рассмотрим вопросы, касающиеся применения Та1 при лечении больных хроническими вирусными гепатитами В и С, число которых в мире исчисляется десятками миллионов (10). Приняв во внимание значительное число уже осуществленных клинических наблюдений с использованием Та1, ниже мы приведем важнейшие обобщения этих наблюдения, не останавливаясь на каждом из них в отдельности.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В (ХГВ) был первым вирусным заболеванием, при лечении которого начал применяться Та1.
Как известно, до недавнего времени в соответствии с официальной позицией евроамери-канских обществ гепатологов единственным безальтернативным методом этиотропной терапии ХГВ считалось применение препаратов а-ИфН. Однако эффективность этих препаратов, используемых в режиме монотерапии, сравнительно невысока: частота развития стойкого эффекта, как правило, не превышает 40%, а в случае лечения НВе-антигеннегативных вариантов ХГВ достигает в среднем не более 20%. Эскалация доз а-ИФН, позволяя не намного повысить эффективность терапии, приводит к возрастанию частоты и выраженности ряда тягостных для больных проявлений побочного действия а-ИфН (6).
Применение препаратов а-ИФН в сочетании с аналогами нуклеозидов, в частности - с ла-мивудином, повышает результативность лечения в среднем до 50%, но не исключает побочных эффектов а-ИфН. Кроме того, частота устойчивых ремиссий при этом не достигает желаемого уровня, особенно - при НВеАд-негативных ХГВ. Увеличение дозы ламивудина при комбинированной терапии, равно как длительное лечение только ламивудином, приводит к повышению частоты мутаций гена ДНК-полимеразы вируса (до 20% за год) и, соответственно, повышению частоты рецидивов заболевания, в том числе, более агрессивных и устойчивых к терапии (5).
Интерес к Та1 как к потенциальному средству для лечения ХГВ возник в связи со сходством его фармакологической активности с таковой у а-ИфН, тем более, что были получены экспериментальные данные о его эффективности при гепатите, вызванном у сурков гепаднавирусом (24).
Уже первые клинические исследования подтвердили достаточно высокую терапевтическую эффективность Та1 у больных ХГВ, даже при
применении его в режиме монотерапии. При этом в ряде рандомизированных наблюдений было показано, что по эффективности Та1, по меньшей мере, не уступает препаратам а-ИфН, а в отношении больных НВеАд-негативным ХГВ -даже заметно превосходит их. Так, в исследовании, проведенном в Мемориальном госпитале Чан-Гун (Тайвань), были документированы устойчивые ремиссии при длительном введении Та1: в 27% случаев после 6-месячного и в 41% случаев - после 12-месячного лечения. Аналогичные данные были получены и другими исследователями [2, 11]. Позднее японские исследователи показали, что с увеличением разовой дозы Та1 возрастает и терапевтический эффект лечения: введение Та1 в дозе 1,6 мг дважды в неделю обеспечило частоту ремиссий у 21% больных, тогда как введение в том же режиме 3,2 мг препарата привело к развитию эффекта у 46% пациентов (33).
Еще более перспективным оказалось использование Та1 в комбинации с а-ИфН. В ряде наблюдений, проведенных в США, Италии и Китае, было показано, что применение такой комбинации отличалось рядом существенных преимуществ. Во-первых, общая частота устойчивых ремиссий, подтвержденных не только результатами вирусологических и биохимических, но и гистологических исследований печени (и в том числе, среди больных НВеАд-негативным ХГВ), в этом случае выше, чем при применении только а-ИфН. При этом увеличение продолжительности лечения обеспечивает повышение его эффективности. Во-вторых, при использовании комбинированной терапии частота устойчивых ремиссий среди больных, ранее не "ответивших" на терапию а-ИфН (поп-^ропСег раНеп^), будучи достоверно выше, чем при повторной монотерапии а-ИфН, оказалась очень высокой и достигала 70%. И в-третьих, побочные эффекты, отмечаемые у больных, получавших комбинированное лечение, ни по частоте, ни по выраженности не отличались от таковых при проведении монотерапии препаратом а-ИфН (2, 8).
В нескольких исследованиях, в которых изучалась возможность комбинирования Та1 с аналогами нуклеозидов: ламивудином и фамцикло-виром, была продемонстрирована достаточно высокая эффективность таких комбинаций (30, 31, 49). Это указывает на возможность использования программы лечения ХГВ "Та1 + аналог нук-леозида" вместо программы "а-ИфН + аналог нуклеозида" прежде всего у лиц, имеющих противопоказания к применению а-ИфН.
С учетом этих и ряда других данных, итальянский исследователь Гвидо Рази (G.Rаsi), уже более 10 лет изучающий различные аспекты клинического применения Та1, в 2002 г. сформулировал основные принципы использования Та1
при лечении больных ХГВ. Согласно его мнению, несмотря на то, что Та1 по эффективности (в случае применения в режиме монотерапии) не уступает препаратам а-ИфН, оптимальным следует считать его использование в комбинации либо с а-ИфН (для изначального повышения результативности лечения больных, потенциально устойчивых к а-ИфН), либо с аналогами нуклеозидов (для предотвращения токсических эффектов а-ИфН, что исключительно важно для пациентов, имеющих противопоказания к назначению а-ИфН) (8).
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С (ХГС) являет собой трудную "мишень" для терапевтических воздействий - даже использование пегилированных препаратов а-ИфН не позволяет считать, что проблема лечения ХГС полностью решена.
Основным средством этиотропной терапии ХГС остаются препараты а-ИфН, которые в соответствии с консенсусными решениями EASL и AASL в настоящее время применяются в комбинации с рибавирином. Такая терапия на момент ее окончания (от 5 до 15% больных прерывают ее из-за развития серьезных побочных действий а-ИфН рибавирина) обеспечивает получение эффекта примерно у половины пациентов. Однако стабильный эффект, сохраняющийся на протяжении года, как правило, отмечается не более, чем у 25% пациентов. Кроме того, у значительной части пациентов ХГС обусловлен вирусами, относящимися к генотипу 1Ь и отличающимися высокой резистентностью к лечению, или до начала терапии выявляются другие предикторы ее низкой эффективности. И наконец, если учесть, что часть больных ХГС, нуждающихся в лечении, имеет противопоказания к применению препаратов а-ИфН и/или риба-вирина, очевидно, что возможности использования такой терапии относительно ограничены, а ее результаты все еще не могут быть признаны вполне удовлетворительными (6).
Эти соображения и послужили мотивом для попыток применения для лечения ХГС других препаратов, в том числе и Та1. Однако уже в первом наблюдении, осуществленном в 1996 г., было показано, что применение Та1 в режиме монотерапии при лечении ХГС недостаточно эффективно (40). Последующие исследования были посвящены в основном выяснению эффективности его применения в комбинации с препаратами а-ИфН.
Для демонстрации эффективности Та1 в комбинации с а-ИфН приведем результаты мета-анализа 3 клинических наблюдений, проведенных в конце 90-х гг. прошлого века в Италии и США. Математическая обработка данных показала, что в группе больных, получивших комбинированную терапию, частота ремиссий достигала 45%, а их продолжительность составила 1 год у 22% больных. В контрольной группе больных, получавших только а-ИфН, эти показатели
составляли 22% и 9%, соответственно (46). Это позволило полагать, что сочетанное применение Та1 и а-ИфН по эффективности превосходит монотерапию препаратами а-ИфН.
Этот вывод был полностью подтвержден в другом рандомизированном (двойном слепом и плацебо-контролируемом) исследовании, проведенном в Центре Уолтера Рида армии США, результаты которого показали, что применение указанной комбинации препаратов обеспечило развитие терапевтического эффекта у 42%, тогда как при монотерапии а-ИфН этот показатель составил лишь 19%. При этом продолжительность достигнутой ремиссии в первом случае была достоверно больше, чем во втором (47).
Проанализировав базу данных по данному вопросу, включающую результаты отмеченных выше и некоторых других исследований, G.Rasi и ряд других исследователей пришли к заключению о том, что комбинированная терапия по программе "Та1 + а-ИфН" более эффективна, чем монотерапия препаратами ИфН. При этом не сопровождаясь изменением профиля токсичности терапии (по сравнению с монотерапией), она обеспечивает более быстрое и статистически значимое снижение титра вирусной РНК, активности печеночных ферментов и более отчетливые гистологические изменения в печени. Частота рецидивов после проведения терапии в течение года ощутимо ниже, чем после шестимесячного курса. Более того, она оказалась более эффективной при лечении "трудных" больных, в частности пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1 b, и больных, ранее не "ответивших" на монотерапию препаратами а-ИфН. Эффективность такой терапии в определенной степени зависела от дозы Та1, повышение которой не сопровождалось усилением токсических проявлений побочного действия (8).
Обоснованность этих заключений не оставила сомнений после того, как в рандомизированном исследовании, проведенном в 2001-2002 гг. в гепатологическом центре университета Сент-Луис и Национальном институте здоровья в Бетезде, была показана целесообразность применения Та1 в комбинации с пе-гилированным а-ИфН (Pegasys) для лечения рецидивов ХГС, вызванных вирусами с генотипом 1а и 1b. Оказалось, что такая комбинированная терапия обеспечила развитие дозозави-симого эффекта почти у 20% пациентов, имевших высокий уровень "вирусной нагрузки" и ранее "не ответивших" на предшествующий курс терапии. Эти данные послужили толчком к проведению еще не завершенного исследования по оценке эффективности такой терапии у пациентов с ХГС, резистентным к комбинированной терапии, проведенной по программе "а-ИфН + рибавирин" (17).
Возможность эффективного лечения больных ХГС с помощью программы "Та1 + а-ИфН" существенно расширила контингент потенциальных пациентов, поскольку такая терапия может проводиться лицам, имеющим прямые противопоказания к назначению рибавирина (наличие гемоглобинопатии, в частности - талассемии и др.). Отметим, что, использовав такую терапию у нескольких больных, мы получили вполне удовлетворительные результаты (7, 15, 36). С другой стороны, пациентам, которым рибавирин не противопоказан, она может проводиться с добавлением рибавирина. И хотя целесообразность такого подхода пока не подтверждена в рандомизированных исследованиях, можно ожидать, что он окажется более эффективным, чем лечение по программе "а-ИфН + рибавирин".
Изложенное выше позволяет рассматривать Та1 в качестве весьма ценного элемента комбинированной терапии при лечении ХГВ и ХГС и средства монотерапиии при лечении ХГВ (2).
В заключение, рассматривая вопросы применения Та1 для лечения ХГВ и ХГС, уместно коснуться тех вероятных механизмов, посредством которых данный препарат способен повысить эффективность противовирусной терапии, и прежде всего, у тех больных, у которых стандартная терапия препаратами а-ИфН оказалась не эффективной.
Как известно, в основе хронизации вирусных гепатитов лежит некая несостоятельность иммунной системы, препятствующая элиминации вирусов, что приводит к их длительной персистенции в печени. И хотя единая теоретическая концепция, раскрывающая причины пер-систенции этих вирусов, пока не создана, одной из возможных причин считается дисбаланс продукции цитокинов, синтезируемых ТЫ и ТЫ2 лимфоцитами (9). Такой дисбаланс при ХГВ и ХГС (по мере прогрессирования заболевания) выражается в развитии у больных относительного функционального "перевеса" в сторону ТЫ2-клеток и их цитоцинов, т.е. в сторону преобладания гуморального звена иммунной системы (29). В этом контексте важное значение обретает способность Та1 переключать иммунный ответ с ТЫ2-клеток на ТЫ-клетки и тем самым "перестраивать" иммунную систему в сторону преобладания клеточного звена (11, 12, 28). а-ИфН такой способностью не обладает, и его введение лишь стимулирует продукцию интерлейкина-2 (цитокина ТЫ 1 лимфоцитов). Поэтому добавление Та1 не только усиливает стимулированную интерфероном продукцию интерлейкина-2, но и подавляет синтез интерлейкина-4, являющегося цитокином ТЫ2-клеток, что повышает результативность противовирусной реакции иммунной системы. К такому же эффекту приводит и реализация упоминавшейся выше способности Та1 увеличивать внутриклеточный уровень глутатиона, что приводит к тормо-
жению репродукции вирусов (38).
Высокая иммуномодулирующая активность Та1 побудила исследователей испытать его эффективность при лечении ВИЧ-инфицированных больных и пациентов с развернутой клинической картиной СПИД.
Более 10 лет назад итальянские исследователи в ходе наблюдения за 7 пациентами с симптомами СПИД-ассоциированного комплекса впервые показали, что применение для лечения ВИЧ-инфекции тройной комбинации Та1 с а-ИфН и азидотимидином, по сравнению с монотерапией азидотимидином или комбинированной терапией азидотимидином и препаратом а-ИфН, способно обеспечить более выраженное и более стабильное повышение в периферической крови содержания CD4+лимфоцитов и цито-токсической активности ЕКК в отношении адекватных клеток-мишеней (23). Позднее аналогичные результаты были получены в ходе наблюдения за 92 ВИЧ-инфицированными пациентами. В этом случае применение Та1 обеспечило не только улучшение клеточного "ответа" на лечение, но и статистически устойчивое снижение уровня виремии в виде снижения концентрации в крови РНК ВИЧ и концентрации в крови ВИЧ-специфического белка (антигена) р24 (22). Эти данные демонстрируют неоспоримые преимущества тройной комбинированной терапии ВИЧ-инфекции, тем более, что суммации побочных действий азидотимидина и а-ИфН в этом случае не наблюдалось.
Наметилась еще одна область применения Та1 - в качестве адъювантного средства, повышающего иммуногенность вакцин и интенсивность формирования протективного иммунитета.
Как известно, по мере старения интенсивность продукции антител и, соответственно, результативность вакцинации постепенно снижаются. Низкие среднегеометические титры антител после вакцинации отмечаются и у иммуно-компрометированных лиц. Аналогичная картина наблюдается и у больных с хронической почечной недостаточностью. Это явление связывают со снижением функциональной активности Т-клеточного звена иммунной системы (13, 26).
Указанные соображения послужили поводом к изучению возможности применения Та1 в качестве средства, способного повысить эффективность вакцинации. Существование такой возможности косвенно подтверждалось и результатами экспериментов, в которых было показано, что введение Та1 старым мышам и мышам, иммуносупрессированным кокаином, повышало у них интенсивность продукции антител в ответ на введение столбнячного анатоксина и эритроцитов барана и устойчивость этих животных к экспериментальной инфекции (18, 19, 41).
Это предположение получило полное клини-
ческое подтверждение в ходе ряда рандомизированных исследований, проведенных в США среди пожилых лиц, вакцинированных против гриппа (45), и среди находящихся на гемодиализе больных с хронической почечной недостаточностью, вакцинированных против гепатита В (44).
Итак, на основании полученных до сих пор данных можно утверждать, что Та1, будучи введен лицам со сниженной иммунологической реактивностью вместе с соответствующими вакцинами, способен обеспечить развитие высокого уровня гуморального иммунного ответа и тем самым повысить эффективность вакцинации.
Не менее интересны данные, демонстрирующие результаты применения задаксина в онкологической клинике. В этой связи необходимо отметить, что его применение при лечении больных обеспечило получение впечатляющих результатов в отношении некоторых злокачественных опухолей, и в первую очередь, меланомы, гепатоцел-люлярного и немелкоклеточного рака легкого.
Кратко остановимся на результатах достаточно ограниченного числа осуществленных до настоящего времени клинических наблюдений, в которых для лечения этих заболеваний использовался Та1.
МЕЛАНОМА имеет репутацию одной из самых устойчивых к противоопухолевой химиотерапии злокачественной опухоли. Лишь применение препаратов а-ИфН позволило повысить частоту стойких ремиссий до 30% (35).
Возможность применения Та1 для лечения меланомы была исследована еще в начале 90-х гг. прошлого столетия в 2 клинических наблюдениях, проведенных в Италии. В первом из них Tal использовался для лечения 26 больных мелано-мой кожи после завершения химиотерапии да-карбазином в комбинации с препаратом а-ИфН. В этом случае было документировано развитие у 50% пациентов ремиссии со средней продолжительностью 13,5 месяцев (21). Во втором наблюдении Та1 вводили 42 больным меланомой после завершения химиотерапии дакарбази-ном в комбинации с препаратом интерлейкина-2. При этом ремиссии были отмечены в 36% случаев, а их средняя продолжительность достигла 5,5 месяцев. В контрольных группах частота ремиссий была ниже: у больных, которых лечили комбинацией дакарбазина с а-ИфН, она достигла 27%, а у больных, которые получали комби-нированое лечение дакарбазином и интерлей-кином-2 - 22% (34).
Позднее было проведено наблюдение, в котором 20 больных неоперабельной меланомой получили комбинированную терапию дакарба-зином и интерлейкином-2, а затем инъекции Та1 (всего 9 циклов). После завершения терапии частота ремиссий достигла 50% (25% частичных и 25% полных ремиссий), а средняя продол-
жительность безрецидивного периода составила 5,5 месяцев. При этом 35% больных прожили более года, а у 15% пациентов спустя 3 года признаков заболевания не обнаруживалось (39).
ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК (ГРП). Как известно, ГРП поддается хирургическому лечению лишь на ранних стадиях и лишь в случаях, когда этому не препятствует анатомически особая локализация опухоли. Результаты же системной противоопухолевой терапии ГРП остаются крайне неудовлетворительными и только метод комбинации регионарной химиотерапии с транскатетрной хе-моэмболизацией печеночной артерии (ХАП) дает обнадеживающие результаты.
Целесообразность использования Та1 при этом заболевании показана лишь в нескольких наблюдениях, из которых мы коснемся только двух.
Одно из них было проведено в Италии на 12 пациентах, получавших инъекции Та1 в дозе 0,9 мг/кв.м, дважды в неделю на протяжении 6 месяцев и регионарную химиотерапию доксоруби-цином с ХАП. В ходе наблюдения за этими больными и лабораторного мониторинга (определение уровня в крови альфа-фетопротеина и некоторых показателей иммунологического статуса) выяснилось, что вычисленный методом Каплана-Мейера показатель 7-месячной выживаемости этих больных после завершения лечения (82%) в 2 раза превосходил таковой в группе больных, ранее подвергшихся только регионарной химиотерапии с ХАП. Кроме того, в этот срок в группе пациентов, получивших Та1, было отмечено статистически значимое превалирование цито-токсической активности CD8+Т-лимфоцитов и CD16/56 лимфоцитов (ЕКК) по сравнению с контрольной группой (48).
Другое наблюдение было осуществлено в Китае и охватывало 32 пациента с ГРП, которые наряду с ХАП получали инъекции Та1 в дозе 1,6 мг дважды в неделю. В этой группе пациентов показатель годовой выживаемости (78%) статистически устойчиво превосходил аналогичный показатель в контрольной группе из 26 больных ГРП, получивших только ХАП (46%). При этом в первой группе уровень альфа-фетопротеина был ниже, а число Т-лимфоцитов, соотношение CD4/CD8 лимфоцитов и цитотоксическая активность ЕКК выше, чем в контрольной группе (32).
НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (НРЛ), составляющий более 2/3 всех случаев рака легкого вообще, отличается низкой чувствительностью к лучевой и лекарственной цитостатичес-кой терапии.
Первое, рандомизированное двойным "слепым" методом, наблюдение, посвященное изучению возможности применения Та1 для лечения больных раком легкого, было осуществлено еще в 1984 г. группой исследователей из Университета Дж.Вашингтона. 42 пациента с нерезекта-
бельным НРЛ после лучевой терапии получили инъекции Та1: сначала по 0,9 мг/кв.м ежедневно в течение 14 дней, а затем в этой же дозе дважды в неделю в течение года или до появления рецидивов. Авторы наблюдения отмечали, что введение Та1 быстро восстановило число Т-лим-фоцитов в крови, снизившееся после лучевой терапии. Последующее наблюдение показало, что введение Та1 обеспечило статистически устойчивое увеличение средней продолжительности не только безрецидивного периода, но и медианы выживаемости, по сравнению с группой больных, которые не получали Та1 (43).
Итальянские исследователи, лечившие 60 больных НРЛ комбинацией Та1 с тремя другими препаратами (а-ИфН, цисплатин и этопозид), отметили в 44% случаев ремиссию и медиану выживаемости 12,6 месяцев (Lopez, 1993). Еще в одном рандомизированном наблюдении, также проведенном в Италии, была сравнена эффективность осуществленного после завершения химиотерапии ифосфамидом комбинированного введения Та1 (в дозе 1 мг) с низкими дозами а-ИфН (3 млн МЕ) у 12 больных НРЛ и эффективность химиотерапии ифосфамидом у 10 больных. Оказалось, что у больных, получивших Та1, частота ремиссий достигала 33%, а длительность безрецидивного периода составила 18 недель, в то время как в группе больных, получивших только химиотерапию, эти показатели оказались равными 10% и 9 неделям, соответственно. В то же время было отмечено, что в группе больных, получивших только химиотерапию, после проведения двух ее курсов было значительно снижено общее число Т-лимфоцитов и соотношение CD4/ CD8 лимфоцитов, тогда как у больных, которых лечили Та1 и а-ИфН, эти показатели не отличались от исходных (42).
Касаясь же перспектив применения Та1 в онкологической клинике, необходимо особо отметить, что, судя по всему, терапевтические возможности его использования в этой области далеко не исчерпаны. В этой связи надо отметить две стороны этого вопроса.
Во-первых, исходя из наличия у Та1 противоопухолевой активности и выраженной способности стимулировать противоопухолевую резистентность, следует ожидать, что со временем, по мере его дальнейшего клинического изучения спектр показаний к его назначению при онкологических заболеваниях будет расширяться. К примеру, еще предстоит изучить возможность применения Та1 при гипернефроидном раке, поскольку уже имеются отдельные сообщения о его эффективности при этой опухоли (37). Однако дальнейшее "продвижение" Та1 в клиническую практику как противоопухолевого средства и обретение им статуса самостоятельного компонента программ комплексного лечения онко-
логических больных потребует немало времени, и только будущее покажет, насколько широко он будет внедрен в клиническую онкологию.
Во-вторых, Та1 уже проявил себя как весьма эффективное средство, пригодное для поддерживающей терапии больных злокачественными опухолями и выгодно отличающееся от препаратов ИФН и других цитокинов отсутствием каких-либо побочных эффектов. Во всяком случае, его способность ослаблять выраженность ассоциированной с опухолевым процессом иммуносупрессии и коррегировать миело-депрессивные эффекты лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии, а также отчетливое стимулирующее влияние Та1 на иммуно-логически обусловленную противоинфекцион-ную резистентность и, соответственно, способность снижать вероятность развития у больных интеркуррентных инфекций (3), уже документирована в целом ряде исследований. Руководствуясь именно изложенными выше соображениями, мы использовали Та1 в этом качестве для поддерживающего лечения пациентки, перенесшей паллиативную операцию по поводу рака поджелудочной железы (13), и двух больных ходжкинс-кой лимфомой (20). В этих наблюдениях было показано, что введение Та1 вполне способно обеспечивать указанные выше эффекты и соответствующий уровень качества жизни пациентов.
Таким образом, мы в самой общей форме охарактеризовали основные вопросы клинического применения Та1 при вирусных и онкологических заболеваниях. И хотя очень много интересных данных не получили освещения на страницах данного обзора, мы надеемся, что он выполнит свою основную задачу.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гудратов H.O., Ахмедова И.Н., Кадырова A.A. - Азерб. Ж. онкологии, 2004, N.1, c.73-76; 2. Ивашкин В.Т., Галимова С.Ф., Ма-евская М.В., Буеверов A.O. - Российск. Ж. гастроэнтерол., 2004, N.5, с.58; 3. Кадырова A.A. - Биомедицина, 2003, N.4, р.3-10; 4. Кребс Р. - Биомедицина, 2003, N.2, 9-13; 5. Маевская М.В. - Росс. Ж. гастроэнтерол., 2003, N.2, с.21-26; 6. Мамедов М.К., Шапиро Б.Я. Лечение трансфузионных вирусных гепатитов рекомбинант-ным альфа-интерфероном. Ташкент: Юлдыз, 1999; 7. Мамедов М.К., Дадашева A.3., Aхмедбейли Х.Ф. - Vita Med.J., 2002, N.3-4, с.40-41; 8. Раци Г. - Российск. Ж. гастроэнтерол., 2003, N.5, с.58-65; 9. Хронический вирусный гепатит. Под ред.В.В.Серова, З.ГАпросиной. М.: Медицина, 2002; 10. Чесноков Е.В., Кашуба 3.A. Хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии. Тюмень: TmA, 2002, 286 с.; 11. Andreone P., Cursara С., Gramenzi A. - J. Viral. НераМ., 2001, N.8, р.194-201; 12. Baumann C., Badamichian M., Goldstein A. - Int. J. Imnmunopharniacol., 2000, N.22, р.1057-1066; 13. Bramwell S., Tsakiris D., Briggs J. et al. -Lancet, 1985, N.1, р.1412-1415; 14. Dadasheva A., Gadiyev S., Mamedov M. - Azerb.J.oncology, 2003, N.2, р.122; 15. Dadasheva
A., Mamedov M., Akmedbeili K.- In: Abstr. Liver diseases: advanced in treatment and prevention. Freiburg, 2003, p.52; 16. Diamond A., Hu Y., Mansur D. - Biofactors, 2001, v.1, p.205-210; 17. Di Bisceglie A., 2003 - In: Abstr. Satellite Symp. EASL. Geneve, 2003, p.22; 18. Ershler W., Moore A., Hacker M. et al. - Immunopharmacology, 1984, v.8, p.69-77; 19. Ershler W., Hebert J., Blow A. et al. - Int. J. Immunopharmacology, 1985, v.7, p.465-471; 20. Farajev O., Mamedov M., Kadyrova A. et al.- Azerb. J.oncology, 2004, N.1, p.138-139; 21. Favalli C. - In: 3-rd Int.Symp.Combination Therapies. Houston, 1993, p.97; 22. Garaci E., Milanese G., Vella S. et al. - Antiviral Therapy, 1998, v.3, p.103-111; 23. Garaci E., Rocchi G., Perroni L. et al. - In: Abstr. 2-nd Int. Symp. Combination Therapies; 1992; Sicily, Italy. 24. Gerin J., Korba B., Cote P. - In: Innovations in Antiviral Development and the Detection of Virus Infection. Ed. T.Block. Philadelphia: Jefferson Med., 1992, p.121-123; 25. Goldstein A. et al. - Proc. Natl. Acad. Sci.USA., 1977, v.74, p.725; 26. Gravenstein S., Ershler W., Drumaskin S. et al. - Gerontologist, 1986, v.26, p.150; 27. Kadyrova A., Ganidova N. - Azerb. J. oncology, 2004, N.1, p.161; 28. Knutsen A., Freeman J., Mueller K. et al. - lnt. ImmunopharMacol., 1999, N.21, p.15-21; 29. Koziel M. - Sem. Liv. Dis., 1999, v.19, p.157-169; 30. Lau G., Yuen S., Kwok A. et al. - Gastroenterology, 1999, v.116, p.339; 31. Leung Y., So T. - Hepatology, 1998, v.28. p.216; 32. Li Z. - Int. Oncology Conf. Shanghai, 2001, p.128; 33. Liaw W. -J.Gastroenterol., Hepatol, 2002, v.17, p.406-408; 34. Lopez M., Carpano S., Cavaliere R. et al.- Ann. Oncol., 1994, v.5, p.741-746; 35. Lopez M., Di Lauro L., Vici P. et al. - In: 3-rd Int. Symp. Combination Therapies., Houston, 1993, p.57; 36. Mamedov M.K., Dadasheva A.E., Akmedbeili K.- In: Abstr. VI Euroasian Congr. gastroenterologist. Baku, 2003, p.54; 37. Morton D., Economou J. - In: Cancer Treatment. Ed. C.Haskell. 3-rd ed. Philadelphia: Saunders Company, 1990, p.102-119; 38. Palamara A. et al. - In: Abstr.6th Int. Expert Forum Immunother. and Gene Therapy; 1998; Florence, 1998, p.10; 39. Rasi G., Terzoli E., Illo F. et al. - Melanoma Res., 2000,v.10, p.189-192; 40. Rasi G., Mutchnick M., Di Virgilio D. et al. - Viral Hepatitis, 1996, v.3, p.191-196; 41. Ravagnan G., Falchetti R., Di Francesco P. et al. - In: Abstr.2-nd Int. Symp.Combination Therapies. Sicily, Italy, 1992; 42. Salvati F., Rasi G., Portalone L. et al.- Anticancer Res.,1996, v.16, p.1001-1004; 43. Schulof R., Lloyd M., Cleary P. et al. - J. Biol. Response Modifiers, 1985, v.5, p.147-158; 44. Shen S., Josselson J., McRoy C. et al.- Hepatology, 1987, v.7, p.1120; 45. Shen S., Corteza Q., Josselson J. et al. - In: Biomedical Advances in Aging. Ed. A.Goldstein. NY: Plenum Press, 1990, p.523-530; 46. Sherman K, Sherman S. - In: Therapies for Viral Hepatitis. Eds. R.Schinazi et al. London: Int. Med. Press, 1998, p.379-383; 47. Sherman K., Sjoqren M., Creager R.- Hepatology, 1998, v.27, p.1128-1135; 48. Stefanini F., Foschi F., Castelli E. et al.-Hepotogostroenterology, 1998, v.45, p.209-215; 49. Suoglu D, Elkabes B, Sokucu S, Saner G. - Gut, 2001, v.49S, abs.1639; 50. Wara D., Goldstein A. - New Engl.J. Med., 1975, v.292, p.70.
SUMMARY
Zadaxin - new perspectives intreatment of viral and oncologic diseases M.Mamedov, A.Kadyrova
The authors analized literature devoted clinical application zadaxin (tymosin-alpha 1) in therapy of viral hepatitis B and C, infection caused by human immunodeficiency virus and several malignant tumors. Besides data demonstrated the ability of zadaxin to increse immunogenity of vaccines at immunocompromized and old persons.
nocTynHJia 14.04.2004
