CC BY
43
МАКЛАКОВА Т.П.
Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У КОРЕННОГО НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АЛТАЙ: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ, ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ
Клиническая тиреоидология
/СНпюа! ТИуго1с1о1оду/
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2001), около 2 млрд жителей Земли живут в условиях йодного дефицита, приводящего к развитию йододефицитных заболеваний (ЙДЗ). К регионам йодной эндемии относится большая часть континентальной Европы, Африки, Южной Америки, Индия, Китай и многие другие страны [1, 2]. Учитывая глобальность проблемы, йодным дефицитом занимаются такие международные организации, как ВОЗ, Детский фонд ООН (ЮНИСЕФ), Международный совет по контролю за йододефицитными заболеваниями (ВОЗ, ЮНИСЕФ, 1993, 2001).
В Российской Федерации более 50 млн человек страдают различными формами заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). За два последних десятилетия заболевания ЩЖ, опередив сахарный диабет, стали самой распространенной эндокринной патологией как у детей, так и у взрослых из-за разрушения существовавшей системы профилактики зобной эндемии в 80-90-х годах прошлого века, техногенного загрязнения окружающей среды, нерационального питания и других факторов [3]. В структуре тиреоидной патологии ЙДЗ составляют 65 % у взрослых и 95 % у детей [4]. Эпидемиологические исследования сотрудников Эндокринологического научного центра и других авторских коллективов в различных регионах России выявили снижение фактического потребления йода в два-три раза против рекомендованной нормы; значительную распространенность эндемического зоба и гипотиреоза, нарушения репродуктивного здоровья женщины и ее потомства, снижение умственного и профессионального потенциала населения [5].
Сибирь традиционно относилась к регионам, эндемичным по зобу. Исследованиями по оценке ЙДЗ с использованием критериев ВОЗ с 1995 года установлен легкий и среднетяжелый йодный дефицит в Западной и
Восточной Сибири. Проблема патологии ЩЖ особенно актуальна в таких районах Западной Сибири, как Республики Тыва и Хакасия, где диагностирована йодная недостаточность средней и тяжелой степени. Особый интерес в этих районах представляют клинико-эпиде-миологические исследования среди коренного населения, поскольку многочисленные литературные данные свидетельствуют об особенностях распространения и течения различных патологических процессов, в том числе заболеваний ЩЖ, у коренного населения Западной Сибири.
В Республике Алтай, соседствующей с Тывой и Хакасией, не проводилось комплексных исследований по выявлению зобной эндемии и оценке йодного дефицита с 1960-х годов, хотя вопрос сохранения здоровья как детей, так и взрослого населения малочисленной народности алтайцев стоит особенно остро из-за его серьезного ухудшения в последние годы и угрозы исчезновения всего алтайского этноса.
Ликвидация йодной недостаточности означала бы решение одной из важнейших медицинских и социально значимых проблем человечества (ВОЗ, 2004). Внедрение разработанной программы профилактики позволило к 2002 году достичь нормального уровня потребления йода в таких странах, как Австрия, Болгария, Хорватия, Чехия, Финляндия, Германия, Исландия, Македония, Нидерланды, Норвегия, Словакия, Швеция, Швейцария, Великобритания. К 2008 году йодный дефицит также ликвидирован в Грузии, Армении, Туркменистане. Тем не менее к 2000 году не оправдались все ожидания мирового сообщества от принятых программ по ликвидации йодной недостаточности человечества (ВОЗ, 2004). Полученные к настоящему времени результаты показали, что ни в одном из субъектов Российской Федерации медиана экскреции йода с мочой не соответствует норме, а эндемический зоб имеют около 20 % жителей России. Особого внимания требует население
сельских территорий, характеризующихся большей напряженностью йодного дефицита из-за ряда социально-бытовых факторов, а также организации медицинской помощи сельскому населению.
Большая часть населения Республики Алтай проживает в сельской местности с горным рельефом, определяющим относительную изолированность, придерживается национальных традиций питания. Социально-экономический кризис 1990-х годов и сложившаяся система организации медицинской помощи сельскому населению послужили предпосылками для роста распространенности тиреоидной патологии и изучения заболеваний ЩЖ на модели сельского коренного населения юга Республики Алтай.
Цель исследования — изучить эпидемиологические, клинические и гормонально-метаболические аспекты заболеваний щитовидной железы у коренного населения юга Республики Алтай и обосновать пути совершенствования системы профилактики и организации лечебно-диагностической помощи сельскому населению с оценкой их эффективности.
Материалы и методы исследования
Исследование включало серию экспедиций коллектива сотрудников 17 кафедр Новокузнецкого ГИУВ с участием 37 специалистов. Поскольку более 80 % населения Республики Алтай живут в сельской местности, мы остановили свой выбор на изучении только сельской популяции алтайцев. Выбор сел основывался на принципе этнической гомогенности населения и отсутствия пришлого населения. Объектом исследования было коренное население сел юга Республики Алтай, принадлежащее к двум субэтническим группам — теленгиты и алтай-кижи, сохранившим традиционный для них образ жизни и относящимся к южноалтайскому этносу (монголоиды). Из общей популяции 3157 человек в возрасте от 1 года до 70 лет и старше, проживающих в селах, обследовано 1233, или 39 %. Теленгиты (с. Балыктуюль Ула-ганского района) проживают на высоте более 2000 м над уровнем моря в климатических условиях, приравненных к районам Крайнего Севера. Алтай-кижи (с. Шашикман и Кулада Онгудайского района) живут в долине низко-горья в условиях континентального климата на высоте 500 м над уровнем моря. Из 1557 жителей с. Балыктуюль обследовано 667 человек (42,8%), а из 1600 алтай-кижи — 566 человек (35,4%) с соотношением мужчин и женщин, соответствующим официальным спискам сельских советов (случайная выборка). Все обследованные были распределены на 10 возрастных групп: до 5 лет, 6—12, 13—18, 19-29, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, 70 и более лет, а также 8 социально-профессиональных групп: дети до 7 лет, учащиеся, служащие, сельскохозяйственные рабочие, животноводы, работники автотранспорта, пенсионеры, неработающие.
Рандомизация исследования состояла в случайной посемейной выборке каждой третьей семьи. Выборка была репрезентативна, то есть соответствовала по основным характеристикам изучаемой популяции как по возрасту, полу, так и по социально-профессиональной принадлежности. Выборка детей была сформирована включением в исследование практически каждого второго ребенка в препубертатном возрасте (не менее 45 %) и практически всех подростков пубертатного возраста (не менее 85 %). Для унифицирования результатов была разработана единая для всей экспедиции стандартизованная карта эпидемиологического обследования, состоящая из 5 блоков вопросов. Первый блок содержал паспортные данные, сведения о национальности, месте рождения и времени проживания в данной местности. Второй блок включал информацию об образовании, жилищных условиях. В третьем блоке описывались характер и условия труда, а в четвертом — характер питания с детализацией набора продуктов, количества потребляемой соли йодированной и нейодированной, сахара, жидкости. В пятом блоке приводились все антропометрические данные. В соответствии с целью и задачами исследования использовалась «Анкета эндокринолога», позволяющая уточнить жалобы, анамнез заболевания и жизни, данные клинического обследования.
После обследования рандомизированной выборки и оценки состояния здоровья сформированы группы детей препубертатного и пубертатного возрастов (соответственно 6-12 и 13-18 лет) и взрослых с патологией щитовидной железы. Основным критерием включения в опытные группы было наличие зоба, выявляемого паль-паторно и при ультразвуковом исследовании. Каждая из групп в соответствии с классификацией ВОЗ 2001 г. была разделена по степени увеличения щитовидной железы на 1-ю и 2-ю ст., а также на мужскую и женскую подгруппы. После получения результатов гормонального исследования и определения антител к ткани щитовидной железы были выделены группы с гипотиреозом и аутоиммунным тиреоидитом (АИТ). В группы с АИТ были включены пациенты с уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) выше 10 мЕд/л и высоким уровнем антител к ткани ЩЖ. Критерии исключения — сопутствующая эндокринная патология (сахарный диабет, заболевания надпочечников и ожирение), а также тяжелая соматическая патология печени и почек, аллергические заболевания. В качестве контроля были сформированы группы детей и взрослых без патологии ЩЖ и признанных всеми членами врачебной экспедиции как практически здоровые. Опытные и контрольные группы (группы сравнения) формировались по одним и тем же критериям включения/исключения и были сопоставимы по полу и возрасту. На основе полученных данных во всех возрастных и социально-профессиональных группах населения были рассчитаны показатели распростра-
ненности выявленной патологии в промилле. Структура патологии рассчитывалась в процентах.
Функциональная оценка ЩЖ проводилась по уровням тиреотропного гормона и гормонов ЩЖ — общего тироксина (Т4), общего трийодтиронина (Т3) иммуно-ферментым методом (Вектор-Бест, Россия). Для оценки выраженности периферического дейодирования использовали индекс периферической конверсии (ИПК), определяемый по формуле:
Концентрация общего Т -х 1000.
Концентрация общего Т4
Мы оценивали показатели тиреоидного спектра и антитела к ткани ЩЖ у детей и взрослых по базе данных, включающей гормональные и другие биохимические параметры, полученные методом случайного отбора. Обследовался практически каждый второй по-списочного состава.
Гемограмма оценивалась стандартными рутинными методами с подсчетом лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов и ретикулоцитов. Исходный уровень метаболизма гранулоцитов периферической крови определялся по уровню миелоидной пероксидазы, щелочной фосфатазы, гликогена и содержанию катионно-лизосо-мальных белков (Е.А. Кост, 1975; В.В. Меньшиков, 1987). Параметры феррокинетики оценивались по уровню сывороточного железа, общей железосвязывающей способности (ОЖСС), латентной железосвязывающей способности (ЛЖСС), коэффициенту насыщения трансферрина (КНТ) феррозиновым методом с использованием диагностических наборов фирмы Teco (США) на анализаторе ФП-901 Labsystems (Финляндия), и белков, принимающих участие в феррокинетике, — гаптоглобина и лакто-феррина. Определение концентрации лактоферрина в сыворотке крови производилось твердофазным иммуно-ферментным методом на тест-системах «Лактоферрин-стрип» (Вектор-Бест, Новосибирск, Россия) по инструкции изготовителя. Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на микропланшетном ридере Bio-Rad Model 3550-UV (Bio-Rad Lab., США). Уровень гаптоглобина определяли иммунотурбидиметрическим методом с использованием моноспецифических кроличьих антисывороток против данного белка (Н.А. Зорин и соавт., 1992). Гуморальный иммунитет оценивался по концентрации общих иммуноглобулинов основных классов (G, A, M) методом радиальной иммунодиффузии в геле, также определялось количество специфических антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе иммуноферментным методом фирмы ЗАО «Алкор-БИО» (Россия). Дополнительно определялись первичные антитела к тиреоглобули-ну класса IgM и вторичные антитела класса IgG методом ИФА при помощи твердофазного иммуноферментного анализа в нашей модификации (Т. В. Аппельганс и соавт., 2005). Концентрацию а2-макроглобулина (а2-МАГ) и ас-
социированного с беременностью а2-гликопротеина (а2-АБГ) в сыворотке крови определяли методом низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифических антисывороток против данного белка (Б. Вееке, 1977; Н.А. Зорин и соавт., 1992). Для определения большей части общепринятых биохимических показателей использовали наборы фирмы Spinreact (Испания) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе STAT-FAX 1904+, с проточной кюветой Mosquito (Awareness Technology Ink., США). Концентрация йода в моче определялась в разовых порциях мочи церий-арсе-нитным методом.
Ультразвуковое исследование ЩЖ в горизонтальном положении (аппарат Aloka SSD-500, работающий в реальном масштабе времени с линейным датчиком 7,5 МГц). Определяли размеры и объем ЩЖ (формула J. Brunn и соавт., 1981), оценивали ее эхогенность и структуру У детей препубертат-ного возраста объем ЩЖ сравнивали с нормативами, рассчитанными относительно площади поверхности тела обследуемого ребенка в зависимости от пола (М.В. Zimmerman et al., 2003), а у подростков — с нормативами ВОЗ (2001). У взрослых, согласно международным нормативам, увеличение ЩЖ определялось в том случае, если объем железы у женщин превышал 18 мл, а у мужчин 25 мл.
Проспективный этап работы включал обследование детского населения и семей в 2005—2006 и 2009 гг. после возрождения системы популяционной профилактики йодной недостаточности. Эффективность последней оценивалась как по концентрациям йодурии у детей и подростков тех же сел в 2005—2006 и 2009 гг., так и по количеству домохозяйств, постоянно использующих йодированную соль.
Статистическая обработка. Выбор центральных характеристик исследуемых количественных данных осуществляли после изучения формы их распределения. Оценку различия от распределения Гаусса проводили по критерию согласия Колмогорова — Смирнова. Рассчитывали среднее значение показателя и его 95% и 75% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и 25—75% пределы колебаний значений. Рассчитывали абсолютные и относительные частоты качественных признаков. Оценку различий частот проводили непараметрическим критерием %2, а при нормальном распределении — критерием Стьюдента. При проверке гипотез различия считались достоверными при достигнутом уровне значимости р < 0,05. При корреляционном анализе рассчитывали коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена, а также значимость их отличий от нуля. Диагностическая информативность лабораторных тестов оценивалась методом бинарной логистической регрессии с графическим отображением данных в виде ROC-кривых (receiver-operator characteristic curve).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ SPSS 15.0. и Statistica 6.0.
Результаты исследования и их обсуждение
Распространенность патологии щитовидной железы среди детей и взрослых южноалтайской популяции
Распространенность дифузного зоба (ДЗ) среди детей и подростков при пальпаторном исследовании была высокой, подтверждалась данными УЗИ ЩЖ и менялась в зависимости от пола, возраста и субэтнической принадлежности. В рекомендованном ВОЗ «индикаторном» возрасте (7-12 лет) частота ДЗ в южноалтайской популяции соответствовала эндемии средней тяжести (281,4 ± 24,6 %е). Распространенность ДЗ у алтай-кижи была наибольшей и отражала тяжелую степень зобной эндемии, тогда как у телен-гитов — в 1,4 раза меньше, соответствуя эндемии средней тяжести. Частота зоба заметно увеличивалась в пубертатном и молодом возрасте: была в 2 раза выше у подростков алтай-кижи и лишь в 1,2 раза — у подростков теленгитов. Частота встречаемости ДЗ у детей младшего и старшего возрастов южно-алтайского этноса близка к результатам исследователей, полученным по Западной Сибири.
Частота встречаемости ДЗ у детей и взрослых в южноалтайской популяции статистически значимо не различалась и соответствовала тяжелой зобной эндемии. Однако в субэтносах установлены убедительные отличия распространенности ДЗ у детей и взрослых. У алтай-ки-жи распространенность ДЗ у детей была в 2 раза выше, чем у взрослых; у теленгитов частота зоба оказалась не только ниже в сравнении с алтай-кижи, но и практически не различалась у детей и взрослых. Субэтносы различались и по частоте встречаемости ДЗ в разновозрастных группах. У алтай-кижи частота ДЗ была наибольшей в пубертатном возрасте и в интервале 19-29 лет и отчетливо снижалась в 1,5-2 раза в каждом последующем десятилетии жизни до 100,0 ± 54,8 % к 60-69 годам. У теленгитов соответствующие показатели были не только в 2 раза ниже, чем у алтай-кижи, но и отличались убедительной стабильностью независимо от возраста (в среднем 300-350 % ). Встречаемость зоба у женщин была выше, чем у мужчин, с меньшими различиями у алтай-кижи (в 1,3-2 раза) в сравнении с теленгитами (в 2,5-3 раза).
У алтай-кижи встречаемость ДЗ 1-й ст. и ДЗ 2-й ст. была практически одинаковой. В субэтносе теленгитов у детей, подростков и молодых людей до 29 лет в основном диагностировался ДЗ 1-й ст.; с возрастом отмечен рост ДЗ 2-й ст. с его явным преобладанием после 50 лет за счет АИТ у женщин.
Показатели частоты ДЗ у детей и взрослых в субэтносах статистически значимо не различались с данными пальпаторного обследования. Объемы ЩЖ статистиче-
ски значимо не различались в разнополых группах представленных возрастных интервалов, хотя наблюдалась тенденция к несколько большим величинам у девочек в каждом субэтносе. В более старших группах (8—10 и 11— 12 лет) у детей алтай-кижи средние объемы ЩЖ были отчетливо больше, чем у теленгитов, за счет показателей девочек.
В пубертатном периоде средние значения объемов ЩЖ мальчиков и девочек одного возраста статистически значимо не различались. В группах алтай-кижи обоих полов в сравнении с теленгитами определены несколько большие величины объемов ЩЖ, хотя статистически значимые различия установлены только для объединенных по полу субэтнических групп как среди 13-15-летних, так и в интервале 16—18 лет.
Объемы ЩЖ детей обоих полов южноалтайской популяции соответствовали верхним пределам нормальных значений (97-й перцентиль) объемов ЩЖ детей территорий нормального йодного обеспечения и были выше стандартных нормативов тиреоидного объема в зависимости от площади тела (М.В. Zimmerman et al., 2001) (WHO/ICCIDD).
Структурные изменения при УЗИ ЩЖ определялись у половины детей, с большей частотой у алтай-кижи. В пубертатном возрасте структурно-морфологические изменения, характерные для йододефицитных состояний, определялись чаще, чем в препубертатном.
У детей при пальпаторном и ультразвуковом исследовании узловые образования не обнаруживались, тогда как среди взрослого населения южноалтайской популяции частота встречаемости узлового зоба составляла 41,4 ± 8,0 %е: у теленгитов — 28,9 ± 8,4 %е и у алтай-кижи — 52,0 ± 12,1 %е, преимущественно у женщин (82—87 %). Все узловые образования у теленгитов высокогорья были одиночными, располагались в толще паренхимы, реже по задней поверхности и нередко сочетались с кистозной дегенерацией ЩЖ, не превышая в диаметре 2 см. У женщин алтай-кижи диагностировался не только узловой, но и многоузловой зоб. Показатели распространенности узлового и многоузлового зоба различались не только в алтайских субэтносах, но и при сравнении с другими этническими народностями: оказались ниже, чем у телеутов, шорцев, жителей Крайнего Севера.
Данные исследования йодурии получены при отсутствии систематической профилактики йододефицита в течение 12—15 лет.
Медиана йодурии в 1999 г. соответствовала йодному дефициту средней тяжести. Показатели йодурии в пре-и пубертатном возрасте статистически значимо не различались ни в одном из субэтносов. Вместе с тем у подростков теленгитов экскреция йода, характеризующая тяжелый йододефицит (0—19 мкг/л), определялась достоверно чаще, чем у алтай-кижи. Сравнение одновоз-
растных субэтнических групп показало, что у теленги-тов реже определялся йодный дефицит легкой степени. Полученные данные йодурии, подтверждавшие йодную недостаточность средней степени тяжести, соответствовали результатам И.И. Дедова с соавт. (2000) по оценке распространенности йодной недостаточности в 25 регионах России в детской популяции.
Ограниченное использование пищевой йодированной соли и национальные традиции питания являются приоритетными факторами в формировании йодного дефицита.
Суточное потребление поваренной соли, в том числе с национальным чаем, составляло в среднем 15,1 ± 0,4 г. Большее использование соли с возрастом (в 30—39 лет на 5,0—6,5 г выше, чем в 20—29 лет), возможно, обусловлено снижением солевой чувствительности со временем. Выявлены существенные субэтнические различия в потреблении поваренной соли в субэтносах: средняя доза хлорида натрия у теленгитов составила 19,9 ± 0,7 г/сут, а у алтай-кижи — 9,2 ± 0,4 г/сут. Анкетирование населения показало, что постоянно используют только йодированную соль 8 % домохозяйств теленгитов и 17 % домохо-зяйств алтай-кижи. На нерегулярное применение йодированной соли указывали до 10 % населения в каждом субэтносе (1—3 пачки йодированной соли из 10 приобретенных). Немаловажное значение в повышенном потреблении поваренной соли теленгитами имеет постоянное испарение влаги с поверхности кожи и слизистых в условиях высокогорья и низкой влажности воздуха. Йодный дефицит усиливался особенностями питания алтайцев: преимущественным потреблением продуктов собственного производства, в основном животного происхождения.
Установленные более высокие концентрации меди (31,6 мг/кг) и кобальта (15,8 мг/кг) в сравнении с почвами РФ и СНГ, а также высокое содержание ртути в горно-алтайской биогеохимической провинции и выявленный дефицит селена при обследовании коренного населения, несомненно, оказывают влияние на метаболизм йода и тиреоидный статус.
У детей от родителей с ДЗ последний выявлялся в 2—3 раза чаще, чем в семьях без тиреоидной патологии. У детей с ДЗ в обоих субэтносах в 2,5—3 раза чаще диагностировались острые инфекционные заболевания, хроническая патология желудочно-кишечного тракта, болезни ЛОР-органов; у девочек с ДЗ в 5 раз чаще, чем без зоба, определялся отягощенный аллергологический анамнез. Связь частоты ДЗ с острыми и хроническими заболеваниями, возможно, обусловлена как влиянием тиреоидного гормонального дисбаланса на обменные процессы и иммунитет, так и воздействием самих инфекционных факторов на систему тиреоидного статуса. Половое развитие детей не различалось в субэтносах, но выявлена убедительная связь тиропатологии и ста-
новления репродуктивного здоровья. У девушек с ДЗ прослеживалось более позднее половое созревание и больше чем в половине случаев отмечались нарушения менструальной функции в обоих субэтносах.
Клиническая картина взрослых алтайцев с ДЗ не отличалась манифестными проявлениями нарушений функции ЩЖ. Жалобы и клинические симптомы чаще отмечались у женщин, носили неспецифический характер и выявлены у 81—88 % обследуемых с ДЗ против 53— 57 % без зоба. Сухость и другие трофические изменения кожи больше выражены у теленгитов и чаще встречались при ДЗ 2-й ст. (85-90 %).
Для большинства представителей южноалтайского этноса был характерен нормостенический тип телосложения независимо от пола и субэтноса; астенический вариант выявлялся в 1,4 раза чаще гиперстенического за счет женской составляющей. Выявлены фенотипи-ческие отличия в субэтносах: у теленгитов обоих полов астеническое телосложение определялось в два раза чаще гиперстенического, тогда как у алтай-кижи астенический и гиперстенический типы встречались одинаково часто независимо от пола. У теленгитов с ДЗ и особенно женщин с гипотиреозом чаще определялись гиперстенический тип телосложения и тенденция к повышению массы тела и индекса массы тела, увеличению окружности грудной клетки и жировых складок. Обнаруженные особенности антропометрических характеристик в южноалтайском этносе, вероятно, обусловлены адаптационной компенсаторной перестройкой фенотипа в условиях сурового высокогорья, а также клиническими проявлениями гипотиреоза (более выраженной прибавкой массы тела, пастозностью тканей).
Результаты исследования гормонального спектра, параметров гуморального и специфического иммунитета при тиреоидной патологии
Анализ гормонального профиля проводился у детей и взрослых с ДЗ 1-й и 2-й ст., а также с АИТ в сопоставлении с группами сравнения соответствующего возраста и пола. Параметры гормонов в группах сравнения соответствовали референтным значениям и практически не различались, за исключением общего тироксина, который был убедительно ниже у теленгитов высокогорья, определяя более высокий ИПК. Формирование зоба в южно-алтайском этносе характеризовалось изменением гормональных показателей, отражавших функциональную напряженность ЩЖ. У детей алтай-кижи изменения гормонального баланса по мере увеличения зоба были более демонстративными: повышалась тире-отропная стимуляция наряду с увеличением уровней Т3 сыворотки крови. Концентрации Т4 сыворотки крови при ДЗ 2-й ст. имели убедительную тенденцию к снижению. У детей теленгитов гормональные показатели
ЩЖ при ДЗ отличались большей устойчивостью: только при ДЗ 2-й ст. наблюдалась тенденция к повышению средних уровней ТТГ сыворотки крови. Сравнение концентраций гормонов в субэтносах у детей с одинаковыми размерами ЩЖ показало более высокие показатели ТТГ, Т4 и Т3 у алтай-кижи при ДЗ 1-й ст.; выравнивание уровней ТТГ при ДЗ 2-й ст. за счет повышения гормона у теленгитов при сохранении более высоких показателей Т4 и Т3 у алтай-кижи.
У взрослого населения с ДЗ и АИТ гормональные параметры по мере увеличения ЩЖ были более динамичными, чем у детей, и отражали гипотиреоидную направленность.
Изучение гормонального баланса как у детей, так и у взрослых с ДЗ показало общие для субэтносов закономерности и некоторые особенности. Общими для субэтносов были практически одинаковые показатели гормонов в группах сравнения детей и взрослых, за исключением более низких уровней общего тироксина у теленгитов; нарастающая тиреотропная стимуляция ЩЖ по мере увеличения зоба с большей выраженностью у алтай-кижи; повышение уровней Т3 параллельно росту концентраций ТТГ, более демонстративное у ал-тай-кижи. Отличительными особенностями тиреоид-ного спектра теленгитов были относительная стабильность гормональных параметров при ДЗ 1-й и 2-й ст., отчетливее проявившаяся у детей, а также практически неизменные и более низкие уровни общего тироксина как в группах сравнения детей и взрослых, так и в когортах с зобом 1-й и 2-й ст. Относительно низкие уровни тироксина у теленгитов не представлялось возможным связать с гипотиреозом из-за нормальных концентраций ТТГ и отсутствия клинических проявлений гипотиреоза. Относительная устойчивость гормональных параметров теленгитов, вероятно, отражает адаптацию организма компенсаторного характера к суровым условиям окружающей среды. Более низкие уровни Т4, возможно, связаны с особенностями секреторного ответа ЩЖ на стимуляцию ТТГ, а также с активным тканевым дейодированием тироксина, сопровождаемым более низкой концентрацией гормона в сыворотке крови. Особенности гормонального статуса теленгитов высокогорья соответствуют экспериментальным работам, в которых показано снижение продукции ТТГ и одновременное уменьшение тиреоидных гормонов в условиях высотной гипоксии.
По данным гормонального исследования, гипотиреоз у обследованных детей теленгитов и алтай-кижи был преимущественно субклинический, выявлялся практически с одинаковой частотой: 222,2 ± 38,3 % и 252,2 ± 40,4 %; без статистических отличий в пре- и пубертатном возрасте. Соотношение манифестных и субклинических форм гипотиреоза показало больший удельный вес манифестных форм у алтай-кижи (1,0 : 2,6
против 1,0 : 4,2 теленгитов). Гипотиреоз у девочек в субэтносах встречался в 1,5-2 раза чаще, чем у мальчиков. Установлена связь частоты гипотиреоза и выраженности зоба: у алтай-кижи с ДЗ 2-й ст. гипотиреоз встречался в 3 раза чаще, чем при ДЗ 1-й ст., а у теленги-тов — в 2 раза чаще.
В когортах взрослых гипотиреоз диагностирован с одинаковой частотой у теленгитов и алтай-кижи (247,5 ± 30,8 % и 253,1 ± 27,9 %); в 80-85 % случаев у женщин; преобладал субклинический вариант. При ДЗ 2-й ст. гипотиреоз выявлялся у теленгитов в 5 раз, у алтай-кижи — в 2 раза чаще, чем при ДЗ 1-й ст. Соотношение манифестного и субклинического гипотиреоза в субэтносах было разным: в отличие от детей у взрослых манифестный гипотиреоз чаще выявлялся у теленгитов (1,0 : 2,0 против алтай-кижи 1,0 : 3,0).
Показатели частоты гипотиреоза в южно-алтайской популяции сопоставимы с данными по соседней Тыве и другим регионам, но были выше, чем в ряде отечественных и зарубежных эпидемиологических исследований.
Определение антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) и тиреопероксидазе (АТ-ТПО) в субэтносах проводилось методом случайного включения соответственно каждого второго и пятого по регистрируемому списку (49 % обследованных). Нормальные концентрации АТ-ТГ и АТ-ТПО в каждом из субэтносов определялись практически с одинаковой частотой. У теленгитов нормальные концентрации АТ-ТГ и АТ-ТПО выявлены соответственно у 28,57 ± 3,10 % и 27,00 ± 2,80 %, тогда как у алтай-кижи — у 71,43 ± 3,10 % и 73,00 ± 2,80 %. Высокие уровни специфических тиреоидных антител в субэтносе теленгитов в отличие от алтай-кижи обнаруживались в 2,5 раза чаще нормальных. В разных возрастных периодах жизни соотношение частоты высоких и нормальных значений антител к ткани ЩЖ в каждом субэтносе статистически значимо не менялось, что отличало южноалтайскую когорту, поскольку традиционным является повышение встречаемости высоких антител с возрастом. Сравнение в субэтносах частоты высоких уровней специфических антител в разном возрасте показало, что до 49 лет их высокие значения у теленгитов определялись в 3,5-6,3 раза чаще, чем у алтай-кижи, а после 50 лет в 10 раз чаще. К особенностям характеристики специфического антителоносительства к ткани ЩЖ в южно-алтайской популяции следует отнести их высокую распространенность в разном возрасте у теленгитов; субэтнические отличия их концентраций (в 2-3 раза выше у теленгитов). Установленные особенности отмечались у детей и взрослых, мужчин и женщин.
Самые высокие значения антител к ткани ЩЖ были определены у теленгитов с ДЗ и АИТ, которые превышали соответствующие показатели алтай-ки-жи в 3 раза. У теленгитов с эутиреоидным ДЗ средний уровень АТ-ТПО составил 357,98 ± 21,28 Ед/л против
1,04 ± 0,23 Ед/л группы сравнения (р = 0,000), а средний уровень АТ-ТГ — соответственно 187,72 ± 33,08 Ед/л и 24,50 ± 3,57 Ед/л (р = 0,003). У теленгитов с АИТ уровень АТ-ТПО соответствовал 393,97 ± 21,95 Ед/л (р = 0,000 при сопоставлении с группой сравнения), а АТ-ТГ — 226,12 ± 46,18 (р = 0,001). Диапазон колебаний показателей антител обоих видов при АИТ и ДЗ был значительным и минимальным в группах сравнения.
Высокие уровни антител к ткани ЩЖ в сочетании с манифестным гипотиреозом были расценены как АИТ. Последний среди детей высоко- и низкогорья был определен с частотой 17,4 ± 9,3 %е и 34,2 ± 15,8 %е, в основном у девочек; у взрослых теленгитов и алтай-ки-жи диагностировался в 55,6 ± 15,5 % и 16,6 ± 6,4 % и выявлялся преимущественно у женщин. У взрослых обоих субэтносов доля гипертрофической формы АИТ составляла более 80 % случаев, атрофического варианта — менее 5 %. Установлена корреляционная связь между значениями ТТГ и концентрацией АТ-ТГ, ярче выраженная в высокогорье (г = 0,803; р = 0,03 против г = 0,52; р = 0,05 в низкогорье). Обращает на себя внимание высокая встречаемость антителоносительства (значения ТТГ и Т4 без отклонений от нормы): у детей теленгитов 162,4 ± 33,9 % против 60,9 ± 22,1 % у ал-тай-кижи; у взрослых теленгитов — 257,6 ± 30,8 % против 78,8 ± 17,5 % у алтай-кижи. В большинстве литературных источников приводятся сведения о меньшей распространенности АИТ. Установленные параметры тиреоидного антителогенеза в южноалтайской популяции, возможно, связаны с проживанием населения в относительно изолированных условиях, а также с особенностями гуморального иммунитета в субэтносах. Практически здоровые теленгиты отличаются наибольшими концентрациями IgG (20,04 ± 1,06 г/л против 16,70 ± 0,90 г/л у алтай-кижи) и долевым представительством основных классов иммуноглобулинов, составляющим: ДО — 81 %, ^ — 11 % и ^М — 8 %, у алтай-кижи соответственно 78, 14 и 8 %.
У теленгитов при эутиреоидном ДЗ снижается концентрация иммуноглобулинов всех классов (IgG — до 15,53 ± 0,64 г/л, ^М — до 1,7500 ± 0,1064 г/л), тогда как при АИТ уровни IgG и ^М повышаются до 18,11 ± 0,82 г/л и 2,13 ± 0,18 г/л. Вследствие особенностей параметров гуморального иммунитета было проанализировано количество специфических антител разных классов — антител к тиреоглобулину класса ^М (АТМТГ), отвечающих за первичный иммунный ответ, и антител к тиреогло-булину класса IgG (АТGТГ) вторичного иммунного ответа. В обоих субэтносах при гипотиреозе определялись наиболее высокие значения IgG и ^М, а также наиболее высокие концентрации АТGТГ и АТМТГ. Долевая составляющая АТGТГ и АТМТГ в их суммарной концентрации в субэтносах различалась. У теленгитов с гипотиреозом увеличено относительное содержание АТGТГ
до 65 % против 59 % при эутиреозе и 57 % группы сравнения. Доля АТМТГ при этом соответственно составила 35, 41 и 43 %. У алтай-кижи долевое представительство АТGТГ и АТМТГ при гипотиреозе, эутиреозе и в группах сравнения было несколько иным: 62 и 38 %, 57 и 43 %, 64 и 36 %.
Для верификации АИТ определены диагностические чувствительность и специфичность ряда гуморальных параметров в субэтносах. У теленгитов для диагностики АИТ установлена достаточно высокая чувствительность АТМТГ (81,7 %), ДО (78,3 %), ^ (80,0 %), ^М (88,3 %). Выявлена высокая диагностическая специфичность таких гуморальных параметров, как АТGТГ (82,3 %), АТМТГ (82,3 %) в высокогорье. У алтай-кижи низкогорья значимость чувствительности и специфичности АТGТГ и АТМТГ для диагностики АИТ оказалась отчетливо ниже, но определена высокая чувствительность общего IgG (90,1 %).
Параметры обменных процессов в субэтносах алтайцев с патологией щитовидной железы и без таковой
Гормоны ЩЖ обладают уникальной способностью ускорять обновление белков крови и внутренних органов; даже незначительное снижение секреции тире-оидных гормонов у больных в компенсированной, так называемой эутиреоидной стадии ДЗ и АИТ может отразиться на синтезе тех или иных белков.
Практически здоровых теленгитов отличали от алтай-кижи тенденции к более низким концентрациям общего белка (66,70 ± 2,61 г/л и 71,79 ± 2,28 г/л; р = 0,156), более высоким уровням мочевины (6,30 ± 0,51 ммоль/л; и 5,37 ± 0,49 ммоль/л; р = 0,196) и больший удельный вес альбуминов в белковом спектре (39,04 ± 1,58 г/л и 31,76 ± 1,45 г/л; р = 0,002). Возможно, эти различия связаны с территориально-средовыми особенностями. Известно, что более низкий уровень атмосферного давления в зоне обитания теленгитов определяет снижение реологических свойств крови, т.е. меньшую концентрацию плазменных белков для ускорения циркуляции крови и последующего адекватного снабжения органов и тканей кислородом в условиях сниженного парциального давления. Более высокие концентрации мочевины и долевое представительство транспортного белка альбумина наряду с отчетливым повышением в высокогорье а2-МЛГ крови — мощной транспортной системы и белка с активными антипротеазными свойствами — характеризуют белковый метаболизм теленгитов как более интенсивный в сравнении с алтай-кижи. Значения а2-МАГ имели наиболее демонстративные субэтнические отличия: были не только самыми высокими у теленгитов высокогорья — 3,72 ± 0,19 г/л (у алтай-кижи 3,07 ± 0,17 г/л; р = 0,016), но и превышали референтные уровни. У теленгитов в сравнении с алтай-кижи отмеча-
лась тенденция к повышению средних уровней альфа-1 антитрипсина, гаптоглобина и лактоферрина — позитивных острофазовых реактантов. Выявленные особенности белковых параметров прослежены в группах сравнения как взрослых, так и детей. Показатели белкового обмена в разновозрастных и разнополых группах детей и взрослых статистически значимо не различались. При эутиреоидном ДЗ в субэтносах сохранялась та же направленность некоторых отличий концентраций общего белка, альбумина и мочевины, но с более выраженным усилением.
До настоящего времени не исследовались уровни острофазовых белков в субэтнических группах алтайцев с патологией ЩЖ, проживающих в различных природно-климатических условиях.
У теленгитов с эутиреоидным ДЗ, зобом с гипотиреозом и АИТ наиболее значимые изменения изученных параметров белкового обмена связаны с более низким уровнем а2-МЛГ и повышением а2-АБГ крови. Подобные изменения высокомолекулярных белков макроглобулинов характерны для больных при состояниях, требующих максимального напряжения организма, например при лимфомах, доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваниях. Полученные данные могут свидетельствовать об адаптационных особенностях организма теленгитов, когда включаются резервные механизмы для поддержания гомеостаза. Для большей части биологически активных веществ макроглобулины (а2-МАГ и а2-АБГ) являются либо единственными, либо основными транспортерами, связывающими гидрофобными сайтами все известные ци-токины, гормоны, антитела и ферменты, что определяет их клиническую значимость. Самые низкие значения лактоферрина крови были определены при гипотиреозе у алтай-кижи низкогорья. Показатели а1-АТ, гаптогло-бина и лактоферрина в субэтносах при патологии ЩЖ статистически значимо не менялись.
Концентрация глюкозы натощак у практически здоровых южных алтайцев составила 3,92 ± 0,13 ммоль/л. Показатели гликемии не различались в субэтносах, тогда как уровни инсулина у теленгитов были в 1,5 раза выше, чем у алтай-кижи (27,20 ± 1,01 мк/МЕ/мл против 18,50 ± 1,11 мк/МЕ/мл). Концентрации глюкозы и инсулина сыворотки крови при эутиреоидном ДЗ, зобе с гипотиреозом и АИТ не различались с показателями групп сравнения как детей, так и взрослых ни в одном из субэтносов.
У практически здоровых алтайцев показатели общего холестерина соответствовали референтным значениям: у детей и взрослых субэтноса теленгитов 3,69 ± 0,10 ммоль/л и 4,25 ± 0,23 ммоль/л; субэтноса алтай-кижи — соответственно 3,56 ± 0,17 ммоль/л и 3,87 ± 0,23 ммоль/л. С развитием ДЗ отмечена тенденция к повышению показателей общего холестерина,
больше выраженная при гипотиреозе в обоих субэтносах. Средние уровни триглицеридов как у практически здоровых детей и взрослых, так и при патологии ЩЖ в субэтносах не выходили за пределы референтных значений. Самый высокий уровень триглицеридов определен у взрослых теленгитов при ДЗ с гипотиреозом — в 1,4 раза выше, чем при гипотиреозе у алтай-кижи.
Результаты параметров ионно-минерального профиля в общих когортах субэтносов показали достоверное снижение концентраций натрия и калия сыворотки крови у теленгитов в сравнении с алтай-кижи. Средний уровень натрия крови у теленгитов находился ниже европейских референтных значений, а уровень натрия алтай-кижи соответствовал нижней границе нормы. Наряду с меньшими концентрациями ионов натрия и калия сыворотки крови у высокогорных алтайцев обнаружено статистически значимое относительное повышение «контрионов» — хлоридов. Коэффициенты №/К находились в пределах установленных европейских стандартов. Средние концентрации кальция и фосфора сыворотки крови у теленгитов оказались выше, чем у алтай-кижи, тогда как средний уровень магния крови, напротив, в высокогорье был ниже, чем в низкогорье. При гипотиреозе в обоих субэтносах обнаруженные особенности концентраций натрия и хлора были более отчетливыми, тогда как при эутиреоидном ДЗ параметры ионно-минерального обмена не отличались от групп сравнения. Не установлено изменений показателей ионно-минерального обмена при сравнении их у детей и взрослых с патологией ЩЖ и практически здоровых.
При анализе состава периферической крови и параметров метаболизма железа у практически здоровых теленгитов в сравнении с алтай-кижи установлены более низкие показатели средних уровней гемоглобина (125,70 ± 2,23 г/л и 143,1 ± 2,4 г/л; р = 0,000, 1 = 5,3) и цветового показателя (0,84 ± 0,02 и 0,97 ± 0,03; р = 0,000, I = 3,7). Средние значения ретикулоцитов у теленгитов были убедительно выше (8,51 ± 0,54 % и 5,43 ± ± 0,59 %; р = 0,000, X = 3,8). Уровень сывороточного железа у теленгитов был меньше, чем у алтай-кижи (12,6 ± ± 1,0 мкмоль/л и 16,5 ± 1,0 мкмоль/л; р = 0,009, X = 2,7), приближаясь к нижнепограничному. Показатели общей железосвязывающей способности расценены как высоконормальные в обоих субэтносах, что может указывать на изменения в системе эритрона, способные предотвратить тканевую гипоксию. Выявленные особенности параметров гемограммы у практически здоровых алтайцев в субэтносах и известные литературные данные о связи тиреоидной активности с системой кроветворения определили необходимость анализа метаболизма железа у женского населения в субэтносах.
У теленгиток с ДЗ при гипотиреозе в сравнении с эутиреоидным диапазоном были несколько ниже уровни гемоглобина и КНТ с тенденцией к более высоким
показателям ОЖСС и ЛЖСС. Можно утверждать, что выявленные изменения параметров феррокинетики при эутиреоидном зобе носят компенсаторный характер, а с развитием гипотиреоза отражают формирование анемии. При корреляционном анализе у теленгиток с гипотиреоидным зобом выявлены достоверные отрицательные связи показателей сывороточного железа и уровней гормонов ЩЖ: сывороточное железо и общий Т3 (г = -0,74); сывороточное железо и уровень общего тироксина (г = -0,62); концентрации сывороточного железа и ТТГ (г = -0,68); р < 0,01. При недостатке кислорода в высокогорных районах Алтая при гипотиреозе железо перераспределяется в тканях для сохранности метаболизма, что косвенно подтверждается связями железа и гормонов, а также выявленной положительной корреляцией между значениями лактоферрина и ТТГ (г = 0,64; р = 0,06). У алтай-кижи при ДЗ с гипотиреозом корреляционные связи между значениями гормонов и сывороточным железом не обнаружены. Склонность к развитию железодефицита, выявленная у женщин высокогорья с эутиреоидным ДЗ и зобом с гипотиреозом, прослежена и у детей с гипотиреозом. У алтай-кижи низкогорья феррокинетические показатели женщин с патологией ЩЖ и группы сравнения практически не отличались. Возможно, при достаточном количестве кислорода и адекватном усвоении железа у алтай-кижи низкогорья используется депонированное железо, что позволяет длительное время предотвращать развитие анемии.
Оценка эффективности популяционной профилактики йододефицита в 2005-2006 и 2009 гг.
Прослежено увеличение числа домохозяйств, постоянно использующих йодированную соль, за период 1999-2006 гг. с 8 до 28 % — у теленгитов и с 17 до 49 % — у алтай-кижи. Исследование йодурии в 2006 г. проведено у 176 человек. Медиана йодурии составила 68,7 ± 2,4 мкг/л и соответствовала йодному дефициту легкой степени. Сохраняющаяся йодная недостаточность к 2006 г. отражала отсутствие системного подхода к профилактическим мероприятиям в субэтносах. Повышение эффективности превентивных мероприятий по устранению йододефицита было достигнуто к 2009 г. при внедрении разработанной перспективной модели профилактики йодного дефицита и организации лечебно-диагностической помощи коренному сельскому населению, включающей регионально ориентированные дифференцированные лечебно-профилактические программы. К 2009 г. число домохозяйств с постоянным использованием йодированной соли увеличилось среди теленгитов и алтай-кижи до 59 и 65 %, а экскреция йода — до 74,8 ± 2,2 мкг/л.
Успешная реализация программы включала взаимо-
действие трех связанных между собой подсистем (Департамент здравоохранения, Центр Госсанэпиднадзора, Комитет образования и науки при содействии ГОУ ДПО НГИУВ).
Выводы
1. У коренного сельского населения южноалтайского этноса диффузный зоб определялся с частотой 343,0 ± 13,8 %; узловой зоб — 41,4 ± 8,0 %; аутоиммунный тиреоидит с диффузным зобом 2-й ст. и манифестным гипотиреозом выявлен у детей и взрослых в 25,9 ± 9,2 % и 43,3 ± 23,6 %; гипотиреоз при диффузном зобе и аутоиммунном тиреоидите диагностирован в 245,9 ± 16,5 % с долей манифестной формы
31.3 ± 6,6 %е. Распространенность диффузного зоба зависит от климатогеографических условий (выше у ал-тай-кижи низкогорья), возраста (наибольшая частота у подростков и в 20-29 лет), пола (женский) и не связана с профессиональной деятельностью. У алтай-кижи частота встречаемости зоба значительно снижается с возрастом (с 670 до 100 %е), тогда как у теленгитов не только меньше выражена, но и более стабильна (250-350 %). В обоих субэтносах диффузный зоб у детей от родителей с зобом выявляется в 2-3 раза чаще. Установлена связь частоты ДЗ с острыми инфекционными заболеваниями и патологией ЖКТ: регистрируются в 2,3-3 раза чаще, чем у детей без ДЗ. У девочек с ДЗ в 5 раз чаще отмечается отягощенный аллергологический анамнез; прослеживаются более позднее половое созревание и нарушения менструальной функции.
2. Формирование диффузного зоба характеризуется гормональными показателями, отражающими функциональную напряженность щитовидной железы, больше выраженную у алтай-кижи низкогорья. Параметры тиреоидного статуса у теленгитов с зобом отличаются большей стабильностью и свидетельствуют о выраженной адаптационной способности щитовидной железы в субэтносе теленгитов алтайского высокогорья. Гипотиреоз у детей теленгитов и алтай-кижи выявляется с частотой 222,2 ± 38,3 % и 252,2 ± 40,4 %, преимущественно субклинический; чаще диагностируется при ДЗ 2-й ст. и у девочек (в 1,5-2 раза) и без статистически значимых отличий в препубертатном и пубертатном возрасте. У взрослых теленгитов и алтай-кижи гипотиреоз определяется с частотой 247,5 ± 30,8 % и 253,1 ± 27,9 % с долей манифестных форм соответственно 80,8 ± 15,5 % и 58,1 ± 15,3 %, чаще у женщин (80-85 %).
3. Аутоиммунный тиреоидит (гипертрофический вариант с манифестным гипотиреозом) у детей телен-гитов и алтай-кижи диагностирован в 34,2 ± 15,8 % и
17.4 ± 9,3%; чаще у девочек. Антителоносительство у детей теленгитов и алтай-кижи установлено с частотой 162,4 ± 33,9 % и 60,9 ± 22,1%. У взрослых теленгитов и алтай-кижи аутоиммунный тиреоидит определялся в
55,6 ± 15,5 % и 16,6 ± 6,4 %, преимущественно у женщин. Антителоносительство у взрослых теленгитов и алтай-кижи установлено с частотой 257,6 ± 30,8 % и 78,8 ± 17,5 %.
4. Теленгиты алтайского высокогорья характеризуются более низкими показателями гемоглобина, сывороточного железа и коэффициента насыщения транс-феррина в сравнении с алтай-кижи и более высокими параметрами ретикулоцитов. У женщин с эутиреоид-ным диффузным зобом и зобом с гипотиреозом, а также у детей с гипотиреозом данная особенность приводит к развитию анемии. В субэтносе алтай-кижи независимо от состояния щитовидной железы не установлено изменений гематологических и феррокинетических показателей.
5. Анализ массовой противозобной профилактики в сельской местности юга Республики Алтай за период с 1999 по 2009 гг. показывает ее недостаточную эффективность из-за отсутствия системного подхода к ее реализации. Разработана перспективная модель профилактики йодного дефицита и организации лечебно-диагностической помощи коренному сельскому населению юга Республики Алтай с регионально ориентированными дифференцированными лечебно-профилактическими программами. Необходим долговременный мониторинг с периодической оценкой эффективности превентивных мероприятий.
Список литературы
1. Хвостова О.И., Маклакова Т.П., Конышева Т.В. Депрессивные состояния и функциональная активность щитовидной железы у коренных жителей Алтая // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. — 2002. — № 2. — С. 34-36.
2. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Зорина В.Н. Особенности белкового обмена при аутоиммунном тиреоидите // International Journal on immunorehabilitation; Выпуск «Физиология и патология иммунной системы». — 2004. — № 1. — С. 164.
3. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Шимотюк Е.М. и др. Гуморальный иммунитет при аутоиммунном тиреоидите в алтайской популяции // Клиническая лабораторная диагностика. — 2004. — № 9. — С. 27.
4. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Шимотюк Е.М. и др. Факторы гуморального иммунитета при аутоиммунном ти-реоидите в различных этнических группах // Бюллетень сибирской медицины. — 2005. — № 1. — С. 57-59.
5. Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Архипова С.В., Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Юркина Э.А., Сорокина Н.Н. Хори-онический гонадотропин и патология щитовидной железы // Новости «Вектор-Бест». — 2006. — № 2. — С. 9-11.
Получено 16.05.11 D
