ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ МАМЫ МАЛЬЧИКОВ С БОЛЕЗНЬЮ ДЕНТА БЕССИМПТОМНЫМИ НОСИТЕЛЯМИ Х-СЦЕПЛЕННОЙ ТУБУЛОПАТИИ?

Приходина Лариса Серафимовна; Папиж Светлана Валентиновна; Баширова Зиля Рамилевна; Людвиг Михаэль

Л.С. Приходина1,2*, С.В. Папиж1, З.Р. Баширова1, M. Людвиг3

ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ МАМЫ МАЛЬЧИКОВ С БОЛЕЗНЬЮ ДЕНТА БЕССИМПТОМНЫМИ НОСИТЕЛЯМИ Х-СЦЕПЛЕННОЙ ТУБУЛОПАТИИ?

1Отдел наследственных и приобретенных болезней почек Научно-исследовательского клинического институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва; 2кафедра педиатрии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 3молекулярно-биологическая лаборатория Института клинической химии и фармакологии, г. Бонн, Германия

L.S. Prikhodina1,2, S.V. Papizh1, Z.R. Bashirova1, M. Ludwig3

ARE MOTHERS OF BOYS WITH DENT'S DISEASE ASYMPTOMATIC CARRIERS FOR X-LINKED TUBULAR DISORDER?

1Department of hereditary and acquired kidney diseases of Research & Clinical Institute for Pediatrics n.a.YE. Veltishev, Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov, Moscow, Russia; 2Department of pediatrics, Russian Academy of Medical Continuous Postgraduate Education, Moscow, Russia; 3Molecular-biology laboratory of Institute of Clinical Chemistry & Clinical Pharmacology, Bonn, Germany

РЕФЕРАТ

Болезнь Дента - Х-сцепленная проксимальная тубулопатия, характеризующаяся низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и прогрессированием в хроническую почечную недостаточность. Заболевание обусловлено мутациями в генах CLCN5 или OCRL и проявляется у лиц мужского пола, в то время как женщины являются бессимптомными носителями. ЦЕЛЬ: исследование фенотипа и генотипа матерей мальчиков с болезнью Дента для исключения бессимптомного носительства мутаций генов CLCN5 и OCRL, ответственных за развитие Х-сцепленной тубулопатии. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Проведено клиническое и молекулярно-генетическое обследование 9 матерей 10 мальчиков с болезнью Дента из 8 неродственных семей. Прямое секвенирование по Сэнгеру генов CLCN5 и OCRL выполнено у всех пациентов и их мам. РЕЗУЛЬТАТЫ. Статус носителей болезни Дента 1-го (n=7) и 2-го (n=2) типов был подтвержден у всех обследованных мам пробандов. Превалирующими клиническими проявлениями болезни Дента у мам пациентов являлись снижение реабсорбции фосфатов, гипофосфатемия, медуллярный нефрокальциноз и прогрессирование в хроническую болезнь почек 2 стадии. Реже наблюдались низкомолекулярная протеинурия и гиперкальциурия. Полный фенотип болезни Дента выявлен у 2 женщин - двоюродных сестер, носителей болезни Дента 1-го типа. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У мам мальчиков с болезнью Дента установлена фенотипическая вариабельность клинических проявлений Х-сцепленной тубулопатии, что может быть следствием транслокации или инактивации Х-хромосомы. Полученные данные свидетельствуют о необходимости диагностического обследования матерей мальчиков с болезнью Дента с целью определения фенотипа и своевременной профилактики прогрессирования заболевания в хроническую почечную недостаточность.

Ключевые слова: болезнь Дента, Х-сцепленная тубулопатия, женщины-носители, низкомолекулярная протеинурия, реабсорбция фосфатов, нефрокальциноз, прогрессирование

ABSTRACT

Dent's disease is an X-linked proximal tubulopathy characterized by low molecular weight proteinuria, hypercalciuria, nephrocalcinosis, and progression to chronic kidney failure. The disease is caused by mutations in CLCN5 or OCRL genes and affects males, whereas female carriers are generally asymptomatic. THE AIM: to study phenotype and genotype of patients' mothers with Dent's disease to exclude asymptomatic carrier of CLCN5 or OCRL gene mutations responsible for X-linked tubulopathy development. PATIENTS AND METHODS. We conducted clinical and molecular-genetic study of 9 mothers of 10 boys with Dent's disease from 8 unrelated families. Direct Sanger sequencing of CLCN5 and OCRL genes were carried out with genomic DNA of all patients and their mothers. RESULTS. Carrier status of Dent's disease 1 (n=7) and 2 types (n=2) was confirmed in all patients' mothers. The most prevalent features of Dent's disease in probands' mothers were decrease in phosphate reabsorption, hypophosphatemia, medullary nephrocalcinosis and progression to CKD 2 stage. Low molecular weight proteinuria and hypercalciuria were rare revealed in carrier females. Full phenotype of Dent's disease discovered in 2 cousins females carrier for Dent's disease 1 type. CONCLUSION. We found that all carrier females had phenotypic variation of Dent disease' symptoms. We speculate that revealed phenotype in carrier females for Dent disease might be a consequence of autosome translocation or nonrandom X chromosome inactivation. These data suggest that clinicians should consider a diagnostic evaluation of mothers of boys with Dent's disease to determine phenotype and early prevention of progression to chronic kidney disease.

Keywords: Dent's disease, X-linked tubular disorder, carrier females, low molecular weight proteinuria, phosphate reabsorption, nephrocalcinosis, progression

*Приходина Л.С. Тел.: 8(495) 483-36-53, Email: [email protected]

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Дента - Х-сцепленная проксимальная тубулопатия, характеризующаяся низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефро-кальцинозом и прогрессированием в хроническую почечную недостаточность (ХПН).

Впервые клиническое описание заболевания представлено C.E. Dent и M. Friedman в 1964 году [1]. Распространенность болезни Дента в настоящее время остается неизвестной, что, вероятно, связано с редкой диагностикой данного заболевания. Болезнь Дента представляет собой редкое заболевание, около 250 семей описано в литературе в настоящее время.

В 60% случаев заболевание обусловлено мутациями в гене CLCN5 (OMIM #300009), локализованном на хромосоме Xp11, ответственного за развитие болезни Дента 1-го типа [2, 3]. У 15% пациентов идентифицированы мутации в гене OCRL (OMIM #300555), локализованном на хромосоме Xq26.1, приводящие к болезни Дента 2-го типа [4]. У 25% пациентов с клиническими признаками болезни Дента не выявлены мутации в генах CLCN5 или OCRL, что, вероятно, связано с пока неизвестными генами-кандидатами заболевания [5].

Клинические проявления болезни Дента 1-го типа в детском возрасте у большинства мальчиков немногочисленны. Нередко первым признаком заболевания является случайно обнаруженная про-теинурия 0,5 - 1 г/л, которая при обследовании является, преимущественно, низкомолекулярной и наблюдается у 100% пациентов [6]. Нефротиче-ская протеинурия описана у 20-44% мальчиков c болезнью Дента 1-го типа [7, 8]. Гиперкальциурия наблюдается у 70-95% лиц мужского пола, нефро-кальциноз отмечается в 75% случаев [6, 7]. Более чем у трети пациентов с болезнью Дента выявляются гипофосфатемия со снижением тубулярной реабсорбции фосфатов, уролитиаз, аминоациду-рия, рахитические деформации костей [9, 10].

Болезнь Дента 2-го типа нередко рассматривается как мягкий вариант синдрома Лоу и характеризуется сходным фенотипом с болезнью Дента 1-го типа, но в ряде случаев с невыраженными экс-траренальными проявлениями в виде мышечной гипотонии, снижении IQ. У пациентов с болезнью Дента 2-го типа часто выявляются повышенный уровень в крови ферментов мышечной ткани лак-татдегидрогеназы и креатинфосфокиназы [11].

У большинства пациентов мужского пола с болезнью Дента отмечается медленно прогрессирующее снижение функций почек с формированием

терминальной ХПН у 30-80% мужчин в возрасте 30-50 лет [11]. Снижение функций почек до ХБП 2 стадии в детском возрасте отмечено у 45% мальчиков с болезнью Дента 1-го типа [7].

В основе патогенеза болезни Дента лежит генетическое детерминированное нарушение транспорта в клетках проксимальных канальцев, сопровождаемое потерей мегалина и кубилина в апикальной щеточной каемке, дефектом апикального эндоцитоза, что клинически проявляется в виде низкомолекулярной протеинурии и развитием синдрома Фанкони [12]. Дисбаланс между различными звеньями патогенеза заболевания может приводить к широкой вариабельности клинических проявлений болезни Дента даже среди членов одной семьи при отсутствии установленных генотип-фенотипических ассоциаций [9, 10].

Болезнь Дента 1-го и 2-го типов клинически проявляется у лиц мужского пола, а женщины являются облигатными бессимптомными носителями заболевания в соответствии с Х-сцепленным типом наследования патологии [9, 13].

В ранее проведенных исследованиях продемонстрировано, что у женщин - гетерозиготных носителей болезни Дента не выявлено нефрокаль-циноза и/или уролитиаза, нарушения реабсорбции фосфатов, снижения функционального состояния почек [13].

В немногочисленных исследованиях у девочек - носителей мутаций в генах СЬСЫ5 или ОСЯЬ установлен мягкий фенотип болезни Дента в виде низкомолекулярной протеинурии у 60-90%, ги-перкальциурии - у 30%, редким выявлением не-фрокальциноза и прогрессированием в ХПН [14, 15]. Появление клинических симптомов болезни Дента у лиц женского пола с мутациями в генах СЬСЫ5 или ОСЯЬ может быть обусловлено инактивацией Х-хромосомы [13].

До настоящего времени остается неизученным вопрос наличия и выраженности клинических проявлений болезни Дента у женщин - носителей мутаций генов СЬСЫ5 и ОСЯЬ и целесообразности их обследования для своевременного проведения терапевтических мероприятий.

Целью настоящего исследования являлось исследование фенотипа и генотипа матерей мальчиков с болезнью Дента для исключения/подтверждения бессимптомного носительства мутаций генов СЬСЫ5 и ОСКЬ, ответственных за развитие Х-сцепленной тубулопатии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проведено клиническое и молекулярно-

генетическое обследование 9 мам 10 мальчиков с болезнью Дента, наблюдавшихся в отделе наследственных и приобретенных болезней почек НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Медиана возраста мам пробандов на момент обследования составляла 35 (ИКР: 32-39) лет. Болезнь Дента у мальчиков клинически диагностирована на основании выявленной низкомолекулярной протеинурии в комбинации с гиперкальциурией, гипофосфатемией и нефрокальцинозом [16].

Низкомолекулярная протеинурия определялась при повышении экскреции р2-микроглобулина с мочой >300 нг/мл. Гиперкальциурия устанавливалась при повышении референсных значений экскреции кальция с мочой более 6,25 ммоль/сут в соответствии с возрастом и полом [17].

Гиперфосфатурия оценивалась при превышении 95-го перцентиля референсных значений экскреции фосфора в моче в соответствии с возрастом и полом [18]. Гипофосфатемия определялась при снижении уровня фосфора в крови менее 1,3 ммоль/л. Тубулярная реабсорбция фосфатов (ТРФ) рассчитывалась по формуле [19]:

ТРФ (%) = (1-креатинин крови х фосфор мочи) х100 .

креатинин мочи х фосфор крови

Снижение ТРФ оценивалось при снижении расчетного параметра менее 85%. Расчет коэффициента максимальной ТРФ по отношению к рСКФ (ТмРФ/рСКФ) осуществляли по формулам [19]:

• при ТРФ <86% ТмРФ/рСКФ = ТРФ х фосфор крови;

• при ТРФ >86% ТмРФ/рСКФ = а х фосфор крови, где а = 0,3 х ТРФ

1-(0.8 х ТРФ) ;

Снижение ТмР/рСКФ оценивалось при ТмРФ/ рСКФ <0,90 ммоль/л в соответствии с референс-ными значениями по полу и возрасту [19, 20].

Выраженность медуллярного нефрокальцино-за определяли при УЗИ в зависимости от степени повышения эхогенности медуллярных пирамид почек: 1 степень - фокальное повышение эхоген-ности пирамид, в том числе ободки вокруг пирамид; 2 степень - распространенное повышение эхогенности пирамид без акустической тени; 3 степень - выраженное гомогенное распространенное повышение эхогенности пирамид с акустической тенью [21]. Полиурия определялась как суточный объем выделенной мочи более 3 л/1,73 м2/сут.

Функциональное состояние почек у матерей пробандов оценивалось с определением расчет-

ной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI [22], у мальчиков с болезнью Дента - по формуле Шварца [23]. Последующая оценка функций почек по стадиям хронической болезни почек (ХБП) у женщин-носителей и их сыновей определялась в соответствии с классификацией K/DOQI [24].

Молекулярно-генетическое исследование проводилось с использованием геномной ДНК, выделенной из лейкоцитов крови всех матерей пробан-дов и их сыновей методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР), амплификации и последующего автоматического секвенирования всех кодирующих и экзон-интронных регионов генов CLCN5 и OCRL с использованием ранее описанных прай-меров и условий ПЦР [3, 25].

Характеристики идентифицированных мутаций в генах CLCN5 и OCRL представлены в соответствии с данными генетических баз: Online Mende-lian Inheritance in Man (OMIM) (https://www.omim. org), NCBI 1000 Genomes Browser (https://www. ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes) и Human Gene Mutation Database (http://www.hgmd. cf.ac.uk/ac/index.php).

Статистический анализ полученных данных проводили по общепринятым методикам вариационной статистики с использованием программы SPSS for Windows 17.0 (IBM Inc., США). Выбор критериев проверки гипотез проводился в зависимости от типа распределения. В случае отличия распределения от нормального применяли методы непараметрической статистики, для нормально распределенных данных в ходе их описания использовали среднее и среднеквадратичное отклонение (М±?). Результаты исследования представлены как медиана и интерквартильный размах (ИКР) (25-й; 75-й перцентили). Статистическую значимость различий двух средних определяли при помощи критерия Манна-Уитни, для оценки силы связи между изучаемыми переменными -коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Медиана возраста включенных в исследование мам мальчиков с болезнью Дента составляла 35 (ИКР: 32-39) лет.

Статус носителей болезни Дента 1-го (n=7) и 2-го (n=2) типов был подтвержден у всех обследованных мам пациентов. Проведенные молекулярно-генетические исследования позволили идентифицировать патогенные гетерозиготные мутации в гене

СЬСЮ: с.1909С>Т (р.Л^637*) (п=2), с.731С>Т (p.Ser244Leu) (п=2), с.211С>Т (p.Лrg707Ter) (п=1), с.842С>Т (p.Ser281Leu) (п=1), c.206-2Л>G (п=1) и в гене ОСЯЬ (п=2): с.316Л>Т (рХуте106*) и с.1497С>Т (p.Лrg493Trp) (табл. 1). В 5 (55,6%) случаях выявленные мутации ранее не описаны, включая в гене СЬСЮ (п=3) и в гене ОСЯЬ (п=1).

Незначительная протеинурия, преимущественно низкомолекулярная в виде повышенной экскреции р2-микроглобулина, и гиперкальциурия выявлены у 2 (22,2%) мам мальчиков с болезнью Дента (табл. 2). Мочевого синдрома не отмечалось у 7 (77,8%) женщин - носителей данной патологии. Сниженная ТРФ определена у 6 (66,7%) обследованных мам пробандов с болезнью Дента, со сниженным коэффициентом ТмРФ/рСКФ у 5

(55.

женщин - носителей заболевания. Гипо-

фосфатемия обнаружена у 7 (77,8%) обследованных женщин. Медуллярный нефрокальциноз 1 степени выявлен при УЗИ почек у 6 (66,7%) мам пробандов с болезнью Дента. Гиперфосфатурия и полиурия не выявлены ни у одной из обследованных женщин - облигатных носителей мутаций в генах СЬСЮ и ОСЯЬ.

Снижение функций почек до ХБП 2 стадии установлено у 6 (66,7%) женщин - носителей бо-

лезни Дента. Медиана рСКФ у матерей - гетерозиготных носителей заболевания была статистически значимо выше по сравнению с их сыновьями с болезнью Дента, обследованными в возрасте 12 (8,1; 15,1) лет: 86,0 (82,0; 94,0) пр. 74,0 (66,5; 82,0) мл/мин/1,73 м2 (р=0,022) (рисунок). Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между рСКФ при последнем обследовании у матерей -носителей СЬСЫ5 и ОСЯЬ мутаций и у мальчиков с болезнью Дента: г=0,676 (р=0,025).

Ни у одной из обследованных женщин - носителей болезни Дента не выявлено бессимптомное носительство мутаций в генах СЬСЫ5 и ОСЯЬ. Полный фенотип в виде низкомолекулярной про-теинурии, гиперкальциурии, нарушения реабсорб-ции фосфатов с гипофосфатемией, медуллярным нефрокальцинозом и прогрессированием в ХБП 2 стадии выявлен у 2 (22,2%) женщин - двоюродных сестер - носителей болезни Дента 1-го типа.

ОБСУЖДЕНИЕ

На основании проведенного исследования установлена широкая вариабельность клинических проявлений болезни Дента у всех обследованных матерей мальчиков с данной Х-сцепленной тубу-лопатией.

Таблица 1

Молекулярно-генетические характеристики мам мальчиков с болезнью Дента (n=9)

№ п/п Носитель болезни Дента, типы Ген Экзон Положен и е в ДНК Аминокислотная замена NCBI 1000 Genomes Browser Тип мутации

1 1-й CLCN5 10 c.1909C>T p.Arg637* rs151340626 Нонсенс

2§ 1-й CLCN5 8 c.842C>T p.Ser281Leu новая Миссенс

3 1-й CLCN5 10 c.1909C>T p.Arg637* rs151340626 Нонсенс

4« 1-й CLCN5 7 c.731 C>T p.Ser244Leu rs151340626 Миссенс

5¥ 1-й CLCN5 7 c.731 C>T p.Ser244Leu rs151340626 Миссенс

6 1-й CLCN5 4 c.206-2A>G - новая Сайта cплайсинга

7 2-й OCRL 5 c.316A>T p. Lys 106* новая Нонсенс

8 1-й CLCN5 13 c.211 C>T p.Arg707Ter новая Миссенс

9 2-й OCRL 15 c. 1497C>T p.Arg493Trp новая Миссенс

Примечание. Здесь и в табл. 2: § мама 2-х сыновей с болезнью Дента; ¥ двоюродные сестры.

Клинические характеристики мам мальчиков с болезнью Дента (п=9)

Таблица 2

№ п/п Возраст, годы ß2-микро-глобулин мочи, нг/мл Кальций мочи, ммоль/ сут Фосфор крови, ммоль/л Креатинин крови, ммоль/л рСКФ, мл/мин/ 1,73 м2 ТРФ, % ТмРФ/ рСКФ, ммоль/л Нефро- кальциноз, степень

1 42 <300 0,76 1,08 87 71 48,8 0,53 1

2§ 36 <300 7,4 1,06 81 80 84,1 0,89 1

3 51 <300 2,31 1,19 67 91 94,4 1,01 1

4¥ 35 3970 8,12 1,3 77 86 81,9 1,07 1

5¥ 28 60800 5,04 1,12 82 84 72 0,81 1

6 29 <300 2,4 1,38 42 133 93,2 1,09 -

7 36 <300 0,37 1,12 77 86 81,2 0,86 -

8 35 <300 3,8 0,9 75 89 78,8 0,83 -

9 35 <300 4,1 1,41 70 97 89,5 1,2 1

150-i

120-

M

T-- 90-I

s

"E Í. 60

e

^

о a.

30

p=0,022

3

Матери-носители мутаций (n=9) Сыновья с болезнью Дент (п=10)

Рисунок. рСКФ у матерей - облигатных носителей мутаций в генах CLCN5 и OCRL и их сыновей с болезнью Дента.

Превалирующими клиническими проявлениями болезни Дента, выявленными более чем у 50% мам пациентов, являлись нарушения реабсорбции фосфатов с гипофосфатемией, медуллярный не-фрокальциноз и прогрессирование в ХБП 2 стадии. Полученные нами результаты согласуются с данными исследования S.C. Reinhart и соавт. (1995), в котором уролитиаз и снижение рСКФ установлены у 66,7 и 30,8% соответственно женщин - носителей заболевания [13]. В ранее проведенных исследованиях продемонстрировано, что у женщин - гетерозиготных носителей болезни Дента не выявлено нефрокальциноза и/или уро-литиаза, нарушения реабсорбции фосфатов, снижения функционального состояния почек [14].

Нами установлено, что низкомолекулярная про-теинурия отмечалась у 22,2% женщин-носителей болезни Дента. По данным ранее проведенных исследований, низкомолекулярная протеинурия выявлялась у 80-100% женщин - носителей болезни Дента [13]. При этом, как и в данном исследовании, протеинурия незначительной степени выраженности обнаружена только у 15,4% мам мальчиков с болезнью Дента [13].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В результате проведенного нами исследования установлено, что гиперкальциурия отмечалась у 22,2% женщин - носителей болезни Дента. Сходные результаты получены в исследовании S.C. Reinhart и соавт. (1995), в котором гипер-кальциурия выявлена у 33,3% обследованных женщин-носителей мутаций болезни Дента [13]. По данным исследования O. Wrong (1994), у 50% женщин - носителей болезни Дента определялась гиперкальциурия [26]. Установленные раз-

личия в частоте гиперкальциурии среди женщин-носителей могут быть связаны с различным типом мутаций в генах заболевания.

Впервые в литературе нами выявлен полный фенотип болезни Дента 1-го типа у 22,2% обследованных женщин-носителей.

Установленная фенотипическая вариабельность клинических проявлений болезни Дента у всех мам мальчиков с данной Х-сцепленной тубу-лопатией может быть следствием как аутосомной транслокации - обмена генетической информацией между Х-хромосомой и аутосомой без потери материала, так и неслучайной инактивации Х-хромосомы, при которой соотношение инактивации хромосомы отцовского или материнского Х изменяется в сторону одного из родителей [27].

В результате неслучайной инактивации Х-хромосомы в ранней эмбриональной жизни, у гетерозиготных женщин наблюдается мозаицизм по Х-сцепленной экспрессии гена как от материнской, так и отцовской Х-хромосомы [27]. Поскольку выбор одной или другой Х-хромосомы в начале процесса инактивации обычно является неслучайным [27], значительное отклонение или перекос от ожидаемой средней картины инактивации X-хромосомы (т.е. 50:50) в определенной популяции женщин-носителей предполагает, что X-связанная мутация изменяет жизнеспособность или пролиферацию клеток in vivo [28].

Полученные данные свидетельствуют о необходимости раннего диагностического обследования матерей мальчиков с болезнью Дента с целью определения наличия и выраженности клинических проявлений патологии и своевременной профилактики прогрессирования ХБП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, полученные данные проведенного исследования свидетельствуют о наличии клинических проявлений болезни Дента у всех женщин - носителей мутаций в генах CLCN5 или OCRL, несмотря на Х-сцепленный тип наследования патологии.

Превалирующими клиническими проявлениями болезни Дента у мам пациентов являлись нарушения реабсорбции фосфатов с гипофосфа-темией, медуллярный нефрокальциноз и наличие ХББП С2 ст.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости диагностического обследования матерей мальчиков с болезнью Дента с целью определения фенотипа и своевременной профилактики прогрессирования ХБП.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Dent CE, Friedman M. Hypercalciuric rickets associated with renal tubular damage. Arch Dis Childh 1964;39:240-249

2. Hoopes RR, Raja KM, Koich A et al. Evidence for genetic heterogeneity in Dent's disease. Kidney Int 2004;65:1615-1620

3. Lloyd SE, Gunther W, Pearce SH et al. Characterisation of renal chloride channel, CLCN5, mutations in hypercalciuric nephrolithiasis (kidney stones) disorders. Hum Mol Genet 1997; 6:1233-1239

4. Hoopes RR, Shrimpton AE, Knohl SJ et al. Dent disease with mutations in OCRL1. Am J Hum Genet 2005;76:260-267

5. Anglani F, D'Angelo A, Bertizzolo LM et al. Nephrolithiasis, kidney failure and bone disorders in Dent disease patients with and without CLCN5 mutations. Springerplus 2015;4:492

6. Devuyst O, Thakker RV. Dent's disease. Orphanet J Rare Dis 2010;14;5:28

7. Zaniew M, Mizerska-Wasiak M, Zaluska-Leániewska I et al. Dent disease in Poland: what we have learned so far? Int Urol Nephrol 2017;49(11):2005-2017

8. Berkel Yv, Ludwig M, Wijk JAE, Bökenkamp A. Proteinuria in Dent disease: a review of the literature. Pediatr Nephrol 2017;32:1851-1859

9. Claverie-Martín F, Ramos-Trujillo E, García-Nieto V. Dent's disease: clinical features and molecular basis. Pediatr Nephrol 2011;26(5):693-704

10. Ludwig M, Utsch B, Balluch B et al. Hypercalciuria in patients with CLCN5 mutations. Pediatr Nephrol 2006;21:1241-1250

11. Bökenkamp A, Böckenhauer D, Cheong HI et al. Dent-2 disease: a mild variant of Lowe syndrome. J Pediatr 2009; 155(1): 94-99

12. Smith AJ. Characterization of Dent's disease mutations of CLC-5 reveals a correlation between functional and cell biological consequences and protein structure. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296: 390-397

13. Reinhart SC, Norden AG, Lapsley M. et al. Characterization of carrier females and affected males with X-linked recessive nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol 1995;5:1451-1461

14. Scheinman SJ. X-linked hypercalciuric nephrolithiasis: Clinical syndromes and chloride channel mutations. Kidney Int 1998; 53:3-17

15. Norden AG, Scheinman SJ, Deschodt-Lanckman MM et al. Tubular proteinuria defined by a study of Dent's (CLCN5 mutation) and other tubular diseases. Kidney Int 2000;57(1):240-249

16. Edvardsson VO, Goldfarb DS, Lieske JC et al. Hereditary causes of kidney stones and chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2013;28(10):1923-1942

17. Foley KF, Boccuzzi L. Urine Calcium: Laboratory Measurement and Clinical Utility. Lab Medicine 2010;41:683-686

18. Prie D, Ravery V, Boccon-Gibod L, Friedlander G. Frequency of renal phosphate leak among patients with calcium nephrolithiasis. Kidney Int 2001;60:272-276

19. Payne RB. Renal tubular reabsorption of phosphate (TmP/ GFR): indications and interpretation. Ann Clin Biochem 1998; 35:201-206

20. Manghat P. Phosphate homeostasis and disorders. Ann Clin Biochem 2014;51:631-656

21. Ronnefarth G, Misselwitz J, members of the Arbeitsgemeinschaft for Padiatrische Nephrologie. Nephrocalcino-sis in children: a retrospective survey. Pediatr Nephrol 2000; 14:1016-1021

22. Levey AS, Stevens LA. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions. Am J Kidney Dis 2010;55(4):622-627

23. Schwartz GJ, Work DF. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. J Am Soc Nephrol 2009; 4(11): 1832-643

24. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney

Dis 2002;39:1-266

25. Sekine T, Nozu K, Iyengar R. et al. OCRL1 Mutations in patients with Dent disease phenotype in Japan. Pediatr Nephrol 2007; 22: 975-980

26. Wrong OM, Norden AG, Feest TG. Dent's disease; a familial proximal renal tubular syndrome with low-molecular-weight proteinuria, hypercalciuria, nephrocalcinosis, metabolic bone disease, progressive renal failure and a marked male predominance. Q J Med 1994;87:473-493

27. Lyon MF. Sex chromatin and gene action in the mammalian X chromosome. Am J Hum Genet 1962;14:135-148

28. Lyon MF. Chromosomal and subchromosomal inactivation. Ann Rev Genet 1968;2:31-52

Сведения об авторах:

Проф. Приходина Лариса Серафимовна, д-р мед. наук Россия, 125412, Москва ул. Талдомская, д. 2. «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева», Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, доктор медицинских наук; ФГБОУ ДПО «Российская Медицинская Академия Непрерывного Профессионального Образования» МЗ РФ, кафедра педиатрии. Тел.: 8(495) 483-36-53, Email: prikhodina@ rambler.ru

Prof. Larisa S. Prikhodina, MD, PhD., DMedSci Affiliations: Russia, 125412 Moscow, Taldomskaya St., 2. Research Clinical Institute for Pediatrics n.a. acad. Y.E. Veltishev, Pirogov Russian National Research Medical University, Division of Inherited & Acquired Kidney Diseases. Phone: +7(495)483-3653, E-mail: [email protected]

Папиж Светлана Валентиновна, канд. мед. наук Россия, 125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2. «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева», Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, отдел наследственных и приобретенных болезней почек. Тел.: 8(495) 483-21-83, E-mail: [email protected] Svetlana V. Papizh, MD, PhD.

Affiliations: Russia, 125412 Moscow, Taldomskaya St., 2. Research Clinical Institute for Pediatrics n.a. acad. Y.E. Veltishev, Pirogov Russian National Research Medical University, Division of Inherited & Acquired Kidney Diseases. Phone: +7(495)483-2183, E-mail: [email protected]

Баширова Зиля Рамилевна

Россия, 125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2. «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева», Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, отдел наследственных и приобретенных болезней почек. Тел.: 8(495) 483-21-83, E-mail: [email protected] Zilya Bashirova, MD

Affiliations: Russia, 125412 Moscow, Taldomskaya St., 2. Research Clinical Institute for Pediatrics n.a. acad. Y.E. Veltishev, Pirogov Russian National Research Medical University, Division of Inherited & Acquired Kidney Diseases. Phone: +7(495)483-2183, E-mail: [email protected]

Проф. Людвиг Михаэль, д-р мед. наук

Германия, 53127, г. Бонн, ул. Sigmund-Freud-Srabe, 25. Институт Клинической Химии и Клинической Фармакологии, молекулярно-биологическая лаборатория, отдел геномики. Тел.: +49-228-6885-418, E-mail: [email protected] Prof. Ludwig Michael, MD, PhD.

Affiliations: Germany 53127 Bonn Sigmund-Freud-Srabe, 25. Institute of Clinical Chemistry & Clinical Pharmacology, Molecular Biology Laboratory, Department of Genomics. Phone: +49-228-6885-418, E-mail: [email protected]

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила в редакцию: 15.01.2018 Принята в печать: 01.02.2018 Article received: 15.01.2018 Accepted for publication: 01.02.2018

ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ МАМЫ МАЛЬЧИКОВ С БОЛЕЗНЬЮ ДЕНТА БЕССИМПТОМНЫМИ НОСИТЕЛЯМИ Х-СЦЕПЛЕННОЙ ТУБУЛОПАТИИ? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Are mothers of boys with Dent’s disease asymptomatic carriers for Х-linked tubular disorder?

Текст научной работы на тему «ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ МАМЫ МАЛЬЧИКОВ С БОЛЕЗНЬЮ ДЕНТА БЕССИМПТОМНЫМИ НОСИТЕЛЯМИ Х-СЦЕПЛЕННОЙ ТУБУЛОПАТИИ?»