CC BY
23
НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ
PRACTICAL NOTES
© С.В. Папиж, О.Р. Пирузиева, 2019 УДК [612.015.36:611.018.13 ]-06:616
Для цитирования: Папиж С.В., Пирузиева О.Р. Ядерный фактор гепатоцитов ф (Итр)-ассоциированное заболевание. Клиника, диагностика, лечение (литературный обзор и клиническое наблюдение). Нефрология 2019; 23 (2): 100-108. D0I:10.24884/1561-6274-2019-23-2-100-108 For citation: Papizh S.V., Piruzieva O.R. The nuclear factor of hepatocytes 1p (HNF1p)-associated disease. Clinic, diagnostic, treatment (literature review and clinical observation). Nephrology (Saint-Petersburg) 2019; 23 (2): 100-108 (In Rus.). D0I:10.24884/1561-6274-2019-23-2-100-108
С.В. Папиж*, О.Р. Пирузиева
ЯДЕРНЫЙ ФАКТОР ГЕПАТОЦИТОВ 10 (НШр)-АССОЦИИРОВАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)
Отдел наследственных и приобретенных болезней почек, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия
S.V. Papizh, O.R. Piruzieva
THE NUCLEAR FACTOR OF HEPATOCYTES 1ß (HNFIß)-ASSOCIATED DISEASE. CLINIC, DIAGNOSTIC, TREATMENT (LITERATURE REVIEW AND CLINICAL OBSERVATION)
Department of Hereditary and Acquired Kidney Diseases Clinical Research Institute of Pediatrics named after Academician Yu.E. Veltishchev, Pirogov Russian National Research Medical University. Moscow, Russia
РЕФЕРАТ
Ядерный фактор гепатоцитов 1р (HNF1p) - ассоциированное заболевание, представляет собой редкое моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное мутациями в гене HNFIp, кодирующим протеин-ядерный фактор гепатоцитов 1р. HNFIp является основным транскрипционным фактором, оказывающим влияние на развитие почек, половых путей, поджелудочной железы, печени, паращитовидных желез в период онтогенеза. Почечные проявления заболевания или HNFIp - ассоциированная нефропатия может быть представлена: врожденными аномалиями развития почек и мочевыводящих путей; поликистозом почек; тубулярными нарушениями. Внепочечными проявлениями HNF1 р - ассоциированного заболевания могут быть: сахарный диабет взрослого типа у молодых тип 5 (MODY5); гипоплазия поджелудочной железы с или без экзокринной недостаточности; холестаз в нео-натальном периоде; асимптоматическое повышение уровня печеночных ферментов; различные пороки развития половой системы, а также неврологическая симптоматика. Мультисистемность поражения при HNF1 р-ассоциированном заболевании крайне затрудняет клиническую верификацию диагноза. В настоящей статье мы приводим клиническое наблюдение за пациентом, у которого первыми клиническими проявлениями HNF1 p-ассоциированного заболевания были УЗ-изменения почек (гиперэхогенные почки?), выявленные еще в период внутриутробного развития, а в первые дни жизни, по данным УЗИ, диагностирован поликистоз почек. Уже на первом году жизни у ребенка имело место снижение функции почек, развился синдром Фанкони в виде глюкозурии, низкомолекулярной протеинурии, гипофосфатемии, аминоацидурии, гиперурикозурии, а также повышение экскреции с мочой магния. К трем годам, по данным УЗИ, кроме поликистоза почек с увеличением размеров кист в динамике, был диагностирован двусторонний медуллярный нефрокальциноз 1 степени; а также наблюдались непостоянное асимптоматическое повышение уровня печеночных ферментов, гиперпаратиреоз, остеопороз. Учитывая широкий спектр клинической симптоматики, верифицировать диагноз удалось только благодаря результатам молекулярно-генетического исследования, выявившего не описанную ранее гетерозиготную мутацию в 4 экзоне гена HNF1b (chr17:36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A). Выявленная мутация была валидирована секвенированием по Сенгеру. У родителей ребенка секвенирование по Сен-геру не выявило мутации chr17:36091813C>T, что позволило предположить появление мутации у ребенка de novo.
Ключевые слова: HNF^-ассоциированное заболевание, поликистоз почек, почечная недостаточность, дети ABSTRACT
Hepatocyte nuclear factor 1 p (HNF1 p)-associated disease is a rare autosomal dominant disease caused by various mutations in the HNF1p gene coding the hepatocyte nuclear factor 1 p. HNF1p is a transcription factor that is critical for the development of kidney urogenital tract, pancreas, liver, brain, and parathyroid gland. Renal phenotype or HNF1p- nephropathy appeared to be extremely heterogenic: multicystic renal dysplasia, renal hypoplasia, unilateral renal agenesis, horseshoe kidney, atypical familial juvenile hyperuricemic nephropathy, urinary tract malformations and tubular dysfunction. Extrarenal phenotype of HNF1p-associated disease could be maturity-onset diabetes of the young (MODY), pancreatic atrophy and exocrine pancre-
Папиж С.В. 125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2. Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева». Тел.: +7(495) 483-21-92, E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0001-6459-2795
atic dysfunction, elevated liver enzymes, neonatal cholestasis, congenital abnormalities of the genital tract, hyperparathyroidism, neurological symptoms. The multisystem phenotype makes clinical verification of the diagnosis extremely difficult. In this article, we present a clinical observation of a child with HNFIp - associated disease. The first clinical presentation of HNFIp-associated disease was ultrasound changes in the kidneys (hyperechogenic kidneys?), which were detected by prenatal ultrasonography in pregnancy. Renal ultrasound revealed polycystic kidney disease in the first days of life and bilateral medullary nephrocalcinosis by the age of three. The clinical examination showed a reduced renal function and developed Fanconi syndrome (glycosuria, low molecular proteinuria, hypophosphatemia, aminoaciduria, hyperuricosuria) in the first year of life. Also the child had a non-constant asymptomatic elevation of liver enzymes, hyperparathyroidism, osteoporosis. The diagnosis was confirmed by the results of next generation sequencing which revealed novel heterozygous mutation in exon 4 of the HNFIb gene (chr17: 36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A). The identified mutation was validated by Sanger sequencing. Validation by Sanger sequencing did not reveal a chr17: 36091813C>T mutation in parents, which suggested the appearance of a mutation in the child de novo.
Keywords: HNF1p-associated disease, polycystic kidney disease, kidney failure, children
Ядерный фактор гепатоцитов 1р (Н№1Р) - ассоциированное заболевание, характеризующееся мультисистемным поражением с аутосомно-доминантным типом наследования. Ген впервые был картирован У. Нопка'а и соавт. у больного с сахарным диабетом взрослого типа, у молодых людей или МОБУ тип 5 [1]. МОБУ включает в себя группу различных генетически детерминированных расстройств, характеризующихся ранним дебютом сахарного диабета (в среднем до 25 лет) и дисфункцией Р-клеток поджелудочной железы. В 1998 г. Н. Hishigori и соавт. впервые была описана мутация в гене у
членов одной семьи с поликистозом почек, про-теинурией и снижением экскреторной функции почек, которые предшествовали развитию сахарного диабета в данной семье [2]. Учитывая соче-танное поражение поджелудочной железы и почек у больных с мутациями в гене в 2001 году
было предложено именовать данное заболевание как синдром поликистоза почек и сахарного диабета (ОМ1М 137920) [3]. Однако в последнее время, учитывая мультисистемность поражения и вариабельность клинической симптоматики даже внутри одной семьи, предложено рассматривать симптомокомплекс, ассоциированный с мутациями в гене как Н№1р - ассоциированное заболевание [4-6].
Н№1р является транскрипционным фактором, который играет решающую роль в процессе онтогенеза в виде непосредственного участия в дифференцировке висцеральной энтодермы из первичной энтодермы [7]. Ранняя экспрессия Н№1р наблюдается в почках, печени, желчных протоках, тимусе, поджелудочной железе, половых путях, легких и кишечнике [8].
Мутации в гене наиболее часто приво-
дят к разнообразным поражениям почек, мочевы-водящих путей, и связано это с аномальным развитием нефрона. В процессе онтогенеза Н№1р экспрессирован в мезонефральных протоках,
дающих начало собирательным трубочкам, почечной лоханке, мочеточникам, а также метанеф-рической мезенхиме, ответственной за формирование большей части нефрона. В экспериментальных исследованиях инактивация у мышей приводила к дефектному формированию Б-образных зачатков (определяющих дифферен-цировку почечных клубочков и канальцев), в результате чего наблюдались увеличение капсулы Боумена и дисгенезия почечных канальцев [9]. Кроме непосредственного участия в онтогенезе, ген ингибирует экспрессию ряда генов, ответственных за развитие поликистоза почек (рис. 1). Экспериментальные исследования у мышей, нокаутированных по продемонстрировали ингибирование экспрессии гена РКНВ1 с индукцией образования почечных кист [10].
Именно благодаря участию Н№1р в процессе онтогенеза и регулировании экспрессии генов, ответственных за кистозную трансформацию почек, наблюдается высокая вариабельность почечных нарушений у пациентов с мутациями в гене НЖ1р.
Клинически Н№1р-ассоциированная нефро-патия может быть представлена (рис. 2):
• Двусторонними гиперэхогенными почками с нормальным или незначительно увеличенным размером при УЗИ плода в период антенатального развития.
• Поликистозом почек (включая кистозную дисплазию и мультикистоз почек).
• Аномалией развития почек (агенезия, гипоплазия, удвоение почек, подковообразная почка и др.).
• Изолированным двусторонним или односторонним гидронефрозом и мегауретером.
• Аномалией собирательной системы почек [11].
Кроме того, Н№1р-ассоциированная нефропа-тия может протекать с тубулярными нарушениями (повышение экскреции магния с мочой с развити-
HNF1 (3
DLL1
OSR2
PAX2
HNF4A
HNF1A
Почки
HES5
LHX1
LHR1
POU3F3
WNT9B
Аномалия развития почек, мочевых путей, половых органов
UMOD
PKD2
UMOD
FXYD2
PKHD1
KIF12
URAT1
ТМЕМ27
KIF3A
SOCS3
Печень
Поджелудочная железа
HNF4A
PTB-BL
SLC2A2
DPP4
GLIS3
Паращитовидная железа
РТН
Кистозные изменения почек Подагра Гипо-Мд-емия Изменение почечных ферментов Сахарный диабет
Гипер-паратиреоз
Рис. 1. Гены, регулируемые транскрипционным фактором HNF1 р [6]. Figure 1. Target genes regulated by the HNF1p transcription factor [6].
Неврологические изменения:
• аутизм
• когнитивные нарушения
Сахарный диабет
• Гипоплазия поджелудочной железы
• Экзокринная дисфункция поджелудочной железы
Аномалия развития половой системы:
• двурогая матка
• гипоплазия матки
• аплазия, удвоение влагалища •гипоспадия
Изменения функции печени:
асимптоматическое повышение печеночных ферментов • холестаз в неонатальном периоде
Патология почек:
• гиперэхогенные почки при УЗИ плода
• поликистоз почек
• аплазия, гипоплазия почек
• удвоение почек и МВП
• гидронефроз двусторонний
Гипомагниемия
Гиперурикоземия с ранним развитием подагры
Рис. 2. Клинические проявления HNF1 р - ассоциированного заболевания [6]. МВП - мочевыводящие пути. Figure 2. Clinical features of HNF1p - associated disease [6].
ем гипомагниемии, гипокальциурия, нарушение экскреции с мочой уратов с ранним развитием ги-перурикоземии и подагры, изолированная глю-козурия, синдром Фанкони и др.) [6].
Н№ ^-ассоциированная нефропатия носит прогрессирующий характер со снижением выде-
лительной функции почек в детском или молодом возрасте. По данным исследования L. Нйёй и со-авт., в которое были включены 75 пациентов с мутациями в гене большинство из них были детьми, снижение рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 имело место у 24 % пациентов [12]. Исследова-
ние Б. Faguer и соавт. среди взрослых пациентов с данной патологией выявило хроническую почечную недостаточность (ХПН) уже в 92 % наблюдений в возрасте до 35 лет, при этом медиана снижения рСКФ составила 2,35 мл/мин/год [13]. Темпы прогрессирования заболевания не связаны с типом выявленных мутаций у пациентов с Н№1р-ассоциированной нефропатией [12, 13].
Экстраренальным проявлением Н№1р-ассоциированного заболевания (рис. 2) в первую очередь является сахарный диабет взрослого типа у молодых (МОБУ5). Считается, что Н№1р играет ключевую роль в раннем развитии и дифферен-цировке поджелудочной железы, регулирует экспрессию генов Н№4Л и SLC2A2, кодирующих основные белки поджелудочной железы [11]. Мутации в гене могут приводить не только к дисфункции Р-клеток, но и к атрофии, экзокрин-ной дисфункции поджелудочной железы [14]. Диабет при Н№ ^-ассоциированном заболевании развивается обычно в молодом возрасте, однако сроки дебюта могут варьировать от периода ново-рожденности до среднего возраста. Это наглядно продемонстрировали результаты исследований в детской и взрослой популяциях с мутациями в гене сахарный диабет у детей имел место в 5,3 % случаев [12], тогда как у взрослых был диагностирован уже у 48 % пациентов [13].
Врожденные аномалии развития половой системы также являются нередкими проявлениями Н№ ^-ассоциированного заболевания (до 43 % во взрослой популяции) [13]. Пороки развития являются результатом аплазии или неправильного слияния Мюллеровых протоков, что приводит к врожденным аномалиям матки, верхних отделов влагалища. Гипоспадия и другие аномалии редко описаны у мужчин с мутациями в гене [6].
До настоящего момента нет данных о молекулярных и патогенетических механизмах, посредством которых развивается поражение печени и желчевыводящих путей у пациентов с Н№1р-ассоциированным заболеванием. У новорожденных и детей раннего возраста с данной патологией возможно развитие холестаза, тогда как в старшем возрасте наблюдается повышение уровня печеночных ферментов без признаков заболевания печени или печеночной недостаточности [15, 16]. Биопсия печени у пациентов с асимпто-матическим повышением печеночных ферментов демонстрирует отсутствие изменений ткани печени [16].
Повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), зачастую неадекватное к уровню экскре-
торной функции почек, также может быть одним из проявлений Н№ ^-ассоциированного заболевания [17]. В норме Н№1р ингибирует транскрипцию гена РТН (кодирующего синтез ПТГ), выступая в роли транскрипционного супрессо-ра продукции ПТГ. При наличии мутаций в гене супрессорное действие на транскрипцию РТН снижается, что приводит к повышению продукции ПТГ с ранним развитием гиперпаратирео-за [17].
Неврологические расстройства, такие как аутизм, эпилепсия, когнитивные нарушения, также могут быть проявлениями Н№1р-ассоциированного заболевания. В исследовании С. Loirat и соавт. у детей с мутациями в гене аутизм и когнитивные нарушения имели место в 5,7 % случаев, что превышает частоту выявления данной патологии в общей педиатрической популяции [18]. Неврологические расстройства чаще встречаются у пациентов с Н№1р-ассоциированным заболеванием при наличии крупных делеций, затрагивающих не только но и прилегающие к нему гены, в связи с чем обсуждается вопрос о том, является ли неврологическая симптоматика частью спектра Н№1р-ассоциированного заболевания или следствием влияния прилегающих генов [18, 19].
Клиническая диагностика Н№1р-ассоциированного заболевания бывает крайне затруднительна и требует мультидисциплинарного подхода в связи с гетерогенностью клинической симптоматики у пациентов с данной патологией, в том числе в разных возрастных группах. В детском возрасте наиболее часто имеет место Н№ ^-ассоциированная нефропатия в виде по-ликистоза почек и/или различных врожденных аномалий развития почек и мочевыводящих путей [12]. У взрослых пациентов заболевание представлено поликистозом почек, сахарным диабетом, гипомагниемией и снижением функции почек, что еще более затрудняет дифференциальный диагноз, наталкивая нефрологов на мысли об аутосомно-доминантной поликистозной болезни, диабетической нефропатии и др. [13]. И только результаты молекулярно-генетического исследования с выявлением мутаций в гене позволяют верифицировать Н№^-ассоциированное заболевание. Учитывая разнообразие клинической симптоматики, обсуждается вопрос о том, каким же пациентам необходимо рекомендовать проведение молекулярно-генетического исследования для исключения мутаций в гене Б. Faguer и соавт. в качестве скрининга пациен-
тов с подозрением на HNFlß-ассоциированное заболевание было предложено количественно оценивать наличие различных клинических проявлений заболевания [отягощенность семейного анамнеза; гиперэхогенные почки в период антенатального развития; врожденные аномалии развития почек и мочевыводящих путей; поликистоз, мультикистоз почек; наличие электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия); подагра; поражения поджелудочной железы, половых органов, печени]. Наличие у пациента 8 баллов и более (чувствительность 98 %, специфичность 41,1 %, прогностическое значение более 98 %) является основанием для проведения молекулярно-генетического исследования для исключения мутаций в гене HNFlß [20].
В 1997 г. была получена полная информация о структуре гена HNFlß, который картирован на длинном плече 17 хромосомы в положении 21.3 (17q21.3), содержит 9 экзонов [1]. В настоящее время описано 239 различных мутаций (The Human Gene Mutation Database URL: http://www. hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=HNF1B). У более чем половины пациентов выявляется крупная делеция (около 1.3 Mb), захватывающая, кроме HNFlß, еще 14 прилегающих генов. Кроме того, описаны небольшие делеции, инсерции, мис-сенс- и нонсенс-мутации, а также мутации нарушения сайта сплайсинга и др. В более чем 60 % случаев мутации в гене HNFlß выявляются de novo [6, 12]. Результаты исследования L. Heided и соавт. продемонстрировали тенденцию к более частому выявлению крупных делеций гена HNFlß у пациентов с гиперэхогенными почками, по данным УЗИ, в период антенатального развития и в первые месяцы жизни, а также у пациентов с быстрыми темпами снижения экскреторной функции почек [12]. Однако до настоящего время не получено убедительных данных за наличие генотип-фенотипических ассоциаций у пациентов с Н№^-ассоциированным заболеванием.
Приводим клиническое наблюдение за пациентом с HNF ^-ассоциированным заболеванием, у которого клиническая картина заболевания была представлена поликистозом почек, медуллярным нефрокальцинозом, синдромом Фанкони, снижением функции почек, гиперпаратиреозом и асимптоматическим повышением печеночных ферментов. Разнообразие клинической симптоматики потребовало широкого дифференциально-диагностического поиска, а верификация заболевания стала возможной только благодаря результатам клинического секвенирования экзома.
Описание случая
Мальчик А.М., 2 лет, поступил в отделение нефрологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельти-щева для дообследования в связи с выявленным по результатам УЗИ поликистозом почек и прогрессирующим снижением функции почек. Наследственность по патологии органов мочевой системы отягощена: у мамы и бабушки по линии матери аномалия органов мочевой системы в виде удвоения почек, у дедушки по линии отца - поликистоз почек. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания на 20-й неделе гестации, от 1-х физиологических родов с нормальными масса-ростовыми показателями [масса 3260 г (50 %о), длина 50 см (50 %о)]. По результатам УЗ-исследования плода в III триместре беременности были выявлены изменения, расцененные как дисплазия почек. На 5-е сутки жизни, по данным УЗИ, выявлены множественные кисты почек, в биохимическом анализе крови отмечалось повышение креатинина крови до 99 мкмоль/л со снижением экскреторной функции почек до 20 мл/мин/1,73 м2 (норма 26-86 мл/мин/1,73 м2).
Учитывая выявленные изменения при рождении, в дальнейшем с 3-го месяцев и до 2 лет ребенок наблюдался нефрологом по месту жительства. По результатам динамического наблюдения с проведением УЗ-исследования у ребенка сохранялись множественные кисты почек размером до 0,9Х0,5 см с кальцина-тами. Сохранялось повышение креатинина крови до 81 мкмоль/л со снижение рСКФ до 27,6 мл/мин/1,73 м2. В биохимическом анализе крови имели место непостоянная гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) до 1430 МЕ/л, умеренное повышение АСТ до 54-82 МЕ/л (норма до 40). Мочевой синдром был представлен минимальной протеинурией (0,033-0,23 г/л), глюкозурией (0,5-5,0 ммоль/л), непостоянной абактериальной лейкоцитурией, неселективной аминоацидурией.
При первичном обследовании мальчика в отделении нефрологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева в возрасте 2 лет: психомоторное развитие ребенка соответствовало возрасту, физическое развитие среднее гармоничное (50-75 % по росту, 50 % по массе), при осмотре кожных покровов гипо-и гиперпигментных пятен не выявлено. Отмечалась умеренная вальгусная деформация нижних конечностей. Показатели АД при разовых измерениях соответствовали 75 % в соответствии с полом, возрастом и ростом ребенка. Полиурии, полидипсии не наблюдалось (диурез 900 мл/м2).
При исследовании в клиническом анализе крови патологии выявлено не было. Кислотно-основное состояние крови было в пределах нормы. В биохимическом анализе крови выявлено непостоянное повышение мочевины (7,8-9,8 ммоль/л) и уровня печеночных ферментов (АСТ 43 ммоль/л), активности щелочной фос-фатазы (836-873 МЕ/л); непостоянное снижение мочевой кислоты (0,15-0,17 ммоль/л). Фильтрационная
функция почек была снижена (креатинин 91 мкмоль/л, рСКФ 35,3 мл/мин/1,73) и соответствовала ХБП 3Б стадии.
При исследовании гормонального профиля крови было выявлено повышение паратгормона (101,3 пг/ мл при норма 16-62), гормоны щитовидной железы в норме (тиреотропный гормон 2,41 мкМЕ/мл), метаболиты витамина Б - 25 гидроксихолекальциферол и 1,25 дигидрокси-холекальциферол были в пределах ре-ференсных значений (21,23 нг/мл при норме 14-60 и 38,01 пг/мл при норме 16-65 соответственно).
Мочевой синдром был представлен непостоянной глюкозурией (до 1,7 ммоль/л), умеренной абактери-альной лейкоцитурией. Впервые у ребенка было диагностировано повышение Р2-микроглобулина мочи (25560 нг/мл при норме до 300).
По результатам биохимического анализа мочи было выявлено снижение максимальной реабсорб-ции фосфора (TmP/GFR 0,79-0,99 ммоль/л при норме 1,15-2,44), повышение фракционной экскреции уратов (34,6-47,7 % при норме менее 10), что в совокупности с низкомолекулярной протеинурией и глюкозурией свидетельствовало о наличии у ребенка синдрома Фан-кони. Также у ребенка имело место повышение фракционной экскреции с мочой магния (8 % при норме менее 5 %) при нормальном уровне магния крови.
При УЗИ органов брюшной полости выявлено увеличение размеров печени и повышение эхогенности паренхимы поджелудочной железы.
УЗ-исследование почек демонстрировало асимметрия размеров (правая почка 6,7x4,0x3,2 см, левая почка 6,0x3,4x3,0 см), при этом размеры почек соответствовали средним значениям с поправкой на поверхность тела ребенка (правая почка 75 %о, левая почка 25 %). В корковом и медуллярном слое были выявлены множественные кисты размером до 0,6x0,7 см и гипе-рэхогенные включения до 0,15 см.
По данным рентгенологического исследования трубчатых костей, имел место умеренный остеопороз со снижением индекса Бернарда-Лаваля до 0,38 при норме 0,48±0,09.
В рамках дифференциально-диагностического поиска ребенку с синдромом Фанкони и поликистозом почек для исключения заболеваний, ассоциированных с глазными изменениями, была проведена электроре-тинография - патологических изменений выявлено не было. При офтальмоскопии в поляризующем свете -отложений кристаллов не наблюдалось.
Несмотря на широкий спектр имевшихся у ребенка клинико-лабораторных изменений (рахитоподобные изменения скелета, синдром Фанкони, поликистоз почек, двусторонний медуллярный нефрокальциноз, снижение экскреторной функции почек, умеренный осте-опороз), верифицировать диагноз на первом этапе не удалось. Мальчик наблюдался с диагнозом «Синдром Фанкони, Поликистоз почек недифференцированный». Рекомендован был повышенный питьевой режим (бо-
лее 1500 мл/м2/сут), с антикристаллобразующей целью блемарен под контролем рН мочи и нефропротектив-ная терапия эналаприлом в дозе 0,1 мк/кг/сут.
Учитывая снижение экскреторной функции почек у ребенка, с целью планирования тактики заместительной почечной терапии мальчик был консультирован трансплантологом - рекомендована вакцинация по схеме готовящихся к трансплантации, а также обследование ближайших родственников для определения потенциальных доноров для родственной трансплантации почки. В дальнейшем по месту жительства ребенок начал вакцинацию под наблюдением иммунолога по индивидуальному графику.
В динамике наблюдения за ребенком в течение 1 года сохранялось непостоянное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ 20-47 МЕ/л), фосфор в крови на протяжении всего периода наблюдения был в пределах нормы при сохранении сниженной максимальной реабсорбции фосфатов с мочой (TmP/GFR 0,05-0,9 ммоль/л при норме 1,15-2,44). Глюкозурия носила непостоянный характер при нормальном уровне глюкозы в крови (4,5-5,6 ммоль/л). Сохранялось непостоянное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови с повышением фракционной экскреции уратов с мочой (24-46 % при норме менее 10 %), умеренное повышение паратгормона (76-85 пг/мл при норма 16-62). Фильтрационная функция почек была снижена, однако без отрицательной динамики за весь период наблюдения (рСКФ 38,8 мл/мин/1,73 м2). По результатам УЗИ сохранялась асимметрия размеров почек без значимого изменения объема; нарастание размера кист до 1,4x0,9 см, а также увеличение размеров кальцинатов с 0,15 до 0,3 см. По результатам клинического секвенирования экзома была выявлена не описанная ранее гетерозиготная мутация в 4 экзоне гена HNF1b (chr17:36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A), которая является, вероятно, патогенной на основании программы предсказания патогенности вариантов in silico Polyphen2 (PolyPhen2-HDIV, PolyPhen2-HVAR). Выявленная мутация была валидирована секвенирова-нием по Сенгеру. У родителей ребенка секвенирование по Сенгеру не выявило мутации chr17:36091813C>T, что позволило предположить появление мутации у ребенка de novo.
Таким образом, сочетание рахитоподобных изменений скелета, синдрома Фанкони, поликистоза почек с медуллярным нефрокальцинозом, снижение экскреторной функции почек, гиперпаратиреоз, непостоянное повышение активности печеночных ферментов, умеренный остеопороз и выявление мутации в гене HNF1b позволило нам диагностировать НОТ1Ь-ассоциированное заболевание. Рекомендовано было продолжить проводимую ранее терапию, направленную на ингибиро-вание кристаллообразования и нефропротективный эффект, а также, учитывая признаки остеопороза, к терапии были подключены альфакальцидол и регулятор кальций-фосфорного обмена остеогенон.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ведущими клиническими симптомами у нашего пациента при поступлении были синдром Фан-кони, поликистоз почек, двусторонний медуллярный нефрокальциноз и снижение функции почек, что требовало проведения широкого дифференциального поиска среди заболеваний, протекающих с данной симптоматикой.
На первом этапе дифференциально-диагностический поиск проводился среди заболеваний, протекающих с синдромом Фанкони. Учитывая отсутствие изменений при офтальмоскопии, в том числе в поляризующем свете, а также нормальные темпы психомоторного развития, были исключены такие заболевания, как нефропатический ци-стиноз, синдром Лоу. Нормогликемический профиль, в том числе после приема фруктозы, отсутствие структурных и функциональных изменений печени позволило нам исключить целый ряд заболеваний: врожденная непереносимость фруктозы, тирозинемия, галактоземия, гликогеноз, тип 1, синдром Фанкони-Бикеля, болезнь Вильсона-Коновалова. Учитывая то, что экскреция кальция с мочой была в пределах референсных значений, а снижение функции почек развилось в раннем возрасте, была исключена болезнь Дента, тип 1-2. Синдром ARC, клинически проявляющийся артрогриппозом и холестазом, был исключен в связи с отсутствием у ребенка перечисленной симптоматики.
Наличие поликистоза почек у ребенка также требовало широкого дифференциального поиска. Отсутствие поликистоза почек у родственников первой линии родства, кожных изменений, поражения головного мозга, сердца, а также сочетание с синдромом Фанкони и ранним снижением функции почек ставило под сомнение наличие у ребенка аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек, туберозного склероза, синдрома смежных PKD1/TSC генов, синдрома Хиппель-Линдау. Нормальные размеры и отсутствие характерных УЗ-изменений почек, а также признаков поражения печени позволило нам исключить аутосомно-рецессивную поликистозную болезнь почек.
Тем не менее, разнообразие клинической симптоматики нашего пациента не позволило клинически исключить целый ряд заболеваний, протекающих с поликистозом почек: различные варианты нефронофтиза, HNF^e-ассоциированную нефропатию, медуллярную кистозную болезнь, тип 1 (MUC1), аутосомно-доминантную тубуло-интерстициальную болезнь почек, уромодулин-
ассоциированную. И только результаты клинического секвенирования экзома, выявившие ранее не описанную гетерозиготную мутацию в 4-м экзоне гена HNF1b (chr17:36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A), позволили диагностировать у ребенка Н№1р-ассоциированное заболевание.
У родителей ребенка по результатам секвени-рования по Сенгеру мутации chr17:36091813C>T в гене HNF1P выявлено не было, что позволило расценивать ее как возникшую de novo у ребенка, и соотносится с данными о частом возникновении мутаций de novo в когорте пациентов с HNF1P-ассоциированным заболеванием [6, 12].
Первым клиническим проявлением HNF1P-ассоциированной нефропатии у нашего пациента было выявление, по данным УЗИ плода в III триместре беременности, изменений, расцененных как «дисплазия почек», однако, скорее всего, это был синдром «гиперэхогенных почек», который является наиболее частым клиническим симптомом у детей с мутациями в гене HNF1fi [12, 21]. Поликистоз почек, выявленный у мальчика на 5-е сутки жизни, также является одним из частых симптомов как в детской, так и во взрослой популяции с данной патологией [12, 13]. В то время, как синдром Фанкони, который развился у ребенка на первом году жизни, является одним из редких проявлений HNF ^-ассоциированной нефропатии [13]. По данным S. Faguer и соавт., во взрослой когорте пациентов с мутациями в гене HNF1P синдром Фанкони имел место у 3,7 % пациентов [13]. Патогенетические механизмы развития синдрома Фанкони до настоящего момента не установлены.
Глюкозурия, которая у нашего пациента рассматривалась в рамках синдрома Фанкони, но также может носить изолированный характер, связана с ингибирующим влиянием HNF1fi в процессе онтогенеза на транскрипцию гена GLUT2, кодирующего глюкозный транспортер тип 2 - белок-переносчик глюкозы через клеточную мембрану в S1-сегменте проксимального отдела нефрона. Глюкозный транспортер тип 2 ответствен за ре-абсорбцию 90 % глюкозы, профильтровавшейся в первичную мочу, и в случае нарушения функции данного транспортера происходит нарушение реабсорбции глюкозы с развитием глюкозурии на фоне нормогликемии [6].
Повышенная экскреция магния с мочой, которая также имела место у ребенка, связана с HNF1fi-обусловленным нарушением транскрипции гена FXYD2, кодирующего гамма-субъединицу Na+/ К+-АТФазы [5, 13]. Нарушение функции Na+/K+-
АТФазы приводит к снижению реабсорбции магния с повышением его фракционной экскреции с мочой и последующим развитием гипомагние-мии, которая наблюдается у более чем половины взрослых пациентов и несколько реже у детей с Н№1р-ассоциированным заболеванием [5, 13].
Нарушение реабсорбции уратов, наблюдавшееся у нашего ребенка, является следствием ин-гибирующего влияния Н№1р на транскрипцию гена иЫОВ. В экспериментальном исследовании нокаутированные по мыши демонстриро-
вали снижение экспрессии иЫОВ [22]. иЫОВ кодирует белок уромодулин - главный секреторный белок, вырабатываемый клетками, выстилающими восходящую часть петли Генле и принимает непосредственное участие в реабсорбции уратов. Мутации в гене иЫОВ также связывают с развитием аутосомно-доминантной тубулоинтерстици-альной болезни почек или семейной ювенильной гиперурикемической нефропатии, тип 1, клинические симптомы которой нередко присутствуют и у пациентов с Н№1р-ассоциированной нефропа-тией [6].
Экстраренальными проявлениями Н№1р-ассоциированного заболевания у нашего пациента были непостоянное асимптоматическое повышение активности печеночных ферментов и гиперпаратиреоз. Учитывая снижение функции почек, развитие гиперпаратиреоза можно было бы рассматривать как осложнение ХПН, однако отсутствие кальций/фосфорных нарушений в сыворотке крови, а также других осложнений ХБП позволяет думать о развитие гиперпаратирео-за вследствие снижения супрессорного влияния Н№1р на ген РТН с повышением продукции па-ратиреоидного гормона.
Лечение Н№ ^-ассоциированного заболевания в полной мере зависит от клинической симптоматики, представленной у конкретного пациента. При Н№ ^-ассоциированной нефропатии с прогрессирующим снижением функции почек с нефропротективной целью возможно назначение препаратов из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), однако убедительной доказательной базы по эффективности терапии иАПФ в отношении темпов прогрессиро-вания заболевания в настоящее время нет. Нашему пациенту был рекомендован прием эналаприла в дозе 0,1 мг/кг/сут, на фоне чего в течение года наблюдения снижения экскреторной функции не отмечалось. Наличие у пациентов с Н№1р-ассоциированным заболеванием гипомагниемии требует назначения препаратов магния, однако
добиться нормализации уровня магния крови бывает крайне затруднительным [5]. Сахарный диабет в связи с нормальной эндогенной продукцией инсулина в дебюте заболевания, как правило, не требует проведения инсулинотерапии. Однако большинству пациентов с течением времени требуется назначение инсулина для поддержания гликемического профиля [23].
Прогноз течения Н№1Р-ассоциированного заболевания в полной мере зависит от темпов снижения функции почек. У нашего пациента в возрасте 3 лет имеет место ХБП 3Б стадии, и даже в случае медленных темпов снижения экскреторной функции почек развитие терминальной стадии ХПН возможно уже в подростковом возрасте. Отягощающим фактором в отношении темпов прогрессирования заболевания у этого ребенка является сочетание поликистоза почек и двустороннего медуллярного нефрокальциноза. Прогресси-рование гиперпаратиреоза и проявлений синдрома Фанкони может способствовать усугублению костных изменений, ведущих к инвалидизации. Кроме того, наличие повышенной экскреции магния и уратов с мочой свидетельствует об угрозе развития у ребенка гипомагниемии и подагры.
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует трудности дифференциальной диагностики HNF ^-ассоциированного заболевания в связи с мультисистемностью поражения и необходимость ранней диагностики заболевания с проведением молекулярно-генетического исследования с целью своевременного назначения терапии, превенции осложнений и медико-генетического консультирования семьи.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Horikawa X Iwasaki N, Hara M, Furuta H et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY Nat Genet 1997;17:384-385. Doi: 10.1038/ng1297-384
2. Nishigori H, Yamada S, Kohama T et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 1998;47(8):1354-1355. Doi: 10.2337/diab.47.8.1354
3. Bingham C, Bulman MP, Ellard S et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene are associated with familial hypoplastic glomerulocystic kidney disease. Am J Hum Genet 2001;68: 219-224. Doi: 10.1086/316945
4. Edghill E L, Bingham C, Ellard S, Hattersley A T. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1b and their related phenotypes. J Med Genet 2006;43:84-90. Doi: 10.1136/jmg.2005.032854
5. Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA et al. HNF1B mutations associate with hypomagnesemia and renal magnesium wasting. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1123-1131. Doi:10.1681/ ASN.2008060633
6. Verhave JC, Bech AP, Wetzels JF, Nijenhuis T. Hepatocyte Nuclear Factor 1b-Associated Kidney Disease: More than Renal Cysts and Diabetes. J Am Soc Nephrol 2016;27:345-353. Doi: 10.1681/ASN.2015050544
7. Barbacci E, Chalkiadaki A, Masdeu C. et al. HNF1p/TCF2 mutations impair transactivation potential through altered co-regulatory recruitment. Hum Mol Genet 2004;13:3139-3149. Doi: 10.1093/hmg/ddh338
8. Reber M, Cereghini S. Variant hepatocyte nuclear factor 1 expression in the mouse genital tract. Mech Dev 2001;100(1):75-78. Doi: 10.1016/S0925-4773(00)00493-7
9. Massa F, Garbay S, Bouvier R et al. Hepatocyte nuclear factor 1b controls nephron tubular development. Development 2013;140:886-896. Doi: 10.1242/dev.086546
10. Hiesberger T, Shao X, Gourley E et al. Role of the hepatocyte nuclear factor-1beta (HNF-1beta) C-terminal domain in Pkhd1 (ARPKD) gene transcription and renal cystogenesis. J Biol Chem 2005;280:10578-10586. Doi: 10.1074/jbc.M414121200
11. Clissold RL, Fulford J, Hudson M et al. Exocrine pancreatic dysfunction is common in hepatocyte nuclear factor 1 p-associated renal disease and can be symptomatic. Clin Kidney J2018;11(4):453-458. Doi: 10.1093/ckj/sfx150
12. Heidet L, Decramer S, Pawtowski A et al. Spectrum of HNF1B mutations in a large cohort of patients who harbor renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(6):1079-1090. Doi: 10.2215/CJN.06810909
13. Faguer S, Decramer S, Chassaing N et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. KidneyInt2011;80(7):768-776. Doi: 10.1038/ki.2011.225
14. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT et al. HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nat Rev Nephrol 2015;11(2):102-112. Doi: 10.1038/ nrneph.2014.232
15. Kettunen JLT, Parviainen H, Miettinen PJ et al. Biliary Anomalies in Patients With HNF1B Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(6):2075-2082. Doi: 10.1210/jc.2017-00061
16. Kotalova R, Dusatkova P, Cinek O et al. Hepatic pheno-types of HNF1B gene mutations: A case of neonatal cholestasis requiring portoenterostomy and literature review. World J Gastroenterol 2015;21:2550-2557. Doi: 10.3748/wjg.v21.i8.2550
17. Ferrè S, Bongers EM, Sonneveld R et al. Early development of hyperparathyroidism due to loss of PTH transcriptional repression in patients with HNF1 p mutations? J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4089-4096. Doi: 10.1210/jc.2012-3453
18. Loirat C, Bellanné-Chantelot C, Husson I et al. Autism in three patients with cystic or hyperechogenic kidneys and chromosome 17q12 deletion. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3430-3433. Doi: 10.1093/ndt/gfq380
19. Clissold RL, Shaw-Smith C, Turnpenny P et al. Chromosome 17q12 microdeletions but not intragenic HNF1B mutations link developmental kidney disease and psychiatric disorder. Kidney Int 2016;90(1):203-211. Doi: 10.1016/j.kint.2016.03.027
20. Faguer S, Chassaing N, Bandin F et al. The HNF1B score is a simple tool to select patients for HNF1B gene analysis. Kidney Int 2014;86(5):1007-1015. Doi: 10.1038/ki.2014.202
21. Decramer S, Parant O, Beaufils S et al. Anomalies of the HNF1B gene are the main cause of fetal bilateral hyperechogenic kidneys. J Am Soc Nephrol 2007;18:923-933. Doi: 10.1681/ ASN.2006091057
22. Igarashi P, Shao X, McNally BT, Hiesberger T. Roles of HNF-1beta in kidney development and congenital cystic dis-
eases. Kidney Int 2005;68:1944-1947. Doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00625.x
23. Warncke K, Kummer S, Raile K et al. Frequency and characteristics of MODY1 (HNF4A mutation) and MODY 5 (HNF1B mutation) - Analysis from the DPV database. J Clin Endocrinol Metab 2018;10. Doi: 10.1210/jc.2018-01696
Сведения об авторах:
Папиж Светлана Валентиновна, канд. мед. наук 125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2. Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтище-ва», Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, старший научный сотрудник. Тел.: +7(495) 483-2192, E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0001-6459-2795 Svetlana V. Papizh MD, PhD
Affiliations: 125412 Russia, Moscow, Taldomskaya st., 2, Research and Clinical Institute for Pediatrics at the Pirogov Russian National Research Medical University, Department of hereditary and acquired diseases of the kidneys, Phone: +7(495)4832192, Email: [email protected], ORCID: 0000-0001-6459-2795
Пирузиева Оксана Рашидовна
125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2. Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтище-ва», Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, врач-нефролог. Тел.: +7(495) 483-21-92, E-mail: [email protected] Oksana R. Piruzieva, MD
Affiliations: 125412 Russia, Moscow, Taldomskaya st., 2, Research and Clinical Institute for Pediatrics at the Pirogov Russian National Research Medical University, Department of hereditary and acquired diseases of the kidneys, Phone: +7(495)4832192, E-mail: [email protected]
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 10.01.2019 Принята в печать: 01.02.2019 Article received: 10.01.2019 Accepted for publication: 01.02.2019
