CC BY
46
В ПРОДОЛЖЕНИЕ ТЕМЫ...1ршШиим|10|20
Взаимозаменяемость воспроизведенных препаратов
После публикации в журнале «Ремедиум» №6 за препаратов» редакция получила письмо
2016 г. статьи А.А. Чернышковой и Е.О. Трофимовой А.П. Мешковского. Между Еленой Олеговной
«Сравнительный анализ международных и рос- и Андреем Петровичем завязалась дискуссия,
сийских требований к установлению взаимоза- итог которой мы предлагаем вниманию
меняемости воспроизведенных лекарственных читателей.
17
А.П. МЕШКОВСКИЙ, доцент кафедры промышленной фармации
ПМГМУ им. ИМ. Сеченова, эксперт ВОЗ по проблеме «Международная фармакопея и фармацевтические препараты»
С интересом прочитал в 6-м выпуске Вашего журнала статью А. Чернышковой и Е. Трофимовой «Сравнительный анализ международных и российских требований к установлению взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных препаратов».
Прежде всего, хотелось бы поддержать инициативу питерских коллег в части изучения мирового опыта и, что особенно важно, его критического сопоставления с отечественной практикой. Таких инициатив в отрасли явно недостаточно, хотя в последнее время интерес к опыту стран ЕС усилился в связи с работой по созданию единого евразийского лекарственного рынка. Важно, что внимание авторов в основном направлено на терминологию нормативных документов по избранной теме, поскольку именно в терминах, часто в концентрированном виде, отражаются важнейшие идеи законов и правил.
Хотел бы продолжить обсуждение этой крайне важной проблемы в связи с тем, что некоторые моменты публикации вызывают возражения. В частности, утверждение авторов о том, что «в международной практике установление взаимозаменяемости отделено от процедуры регистрации», носит слишком категоричный характер и потому в целом является некорректным. Такое утверждение требует пояснений касательно трактовки понятия «взаимозаменяемость». На это же указывает первая фраза резюме к рассматриваемой статье: «в российском законодательстве не прослеживается четкая связь между понятиями взаимозаменяемости лекарственных препаратов и терапевтической эквивалент-
ностью». Точнее сказать, понятие взаимозаменяемости ЛП четко не определено, и потому данный термин вызывает разночтения.
По мнению ряда специалистов, в России на сегодняшний день истинную терапевтическую эквивалентность называют взаимозаменяемостью, а термин «терапевтическая эквивалентность» используют в некоторой не совсем понятной связи с термином «биоэквивалентность», т. е. не вполне «по назначению».
Рассматриваемая статья в целом ориентирована на обсуждение международного опыта. В ней приводятся ссылки на ев-родирективы, руководство США и рекомендации ВОЗ. В этой связи отметим прежде всего существенные различия в правовом статусе и в сфере применения этих документов, поскольку на эту сторону зарубежных документов российские специалисты обращают мало внимания. Начнем с глобального уровня. Сильной стороной рекомендаций ВОЗ является их объективность, неангажированность, во многих случаях - ясность изложения проблем. Слабой их стороной многие считают необязательный характер. При этом часто упускается из вида наличие определенной логики в их использовании.
Россия является членом ВОЗ и вместе с другими государствами-членами оплачивает ее деятельность. Представители России участвуют в управлении этой организацией на всех уровнях (Ассамблея, Исполком, комитеты экспертов, совещания и др.). С учетом этого случаи игнорирования рекомендаций вОз напоминают решение человека, купившего
Е.О. ТРОФИМОВА, профессор кафедры экономики и управления СПХФА
Письмо в редакцию эксперта ВОЗ А.П. Мешковского возвращает нас к адекватной трактовке документов ВОЗ, где взаимозаменяемость с референтным препаратом в клинической практике рассматривается в качестве необходимого требования к регистрации многоисточнико-вых препаратов (дженериков), причем взаимозаменяемость рассматривается как прямое следствие установления терапевтической эквивалентности по отношению к референтному препарату.
Позиция вОз, как подчеркивает А.П. Мешковский, является наиболее неангажированной и, следовательно, наиболее ясно отражающей существо вопроса. Необходимо признать, что данные уточнения по позиции ВОЗ являются
принципиальными для понимания поднятой в статье проблемы установления взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов. Это особенно важно иметь в виду, поскольку в регуляторных системах ЕС и США, обычно рассматриваемых в качестве образца, решения о взаимозаменяемости (дженериковой замены) не включены в централизованные процедуры и вынесены на уровень отдельных стран, штатов и институций. При этом выданные лицензии на дженерики при доказанной терапевтической эквивалентности не всегда являются достаточным основанием для решений относительно дженериковой замены. Выдвигаются дополнительные требования к характеристикам взаимозаменяемых препаратов, которые, в частности, должны
билет на трамвай, но решившего пойти пешком. Он объясняет свои действия тем, что не обязан ехать на трамвае. Точно так же и мы не обязаны использовать рекомендации ВОЗ. Директивы и методические указания Евросоюза прошли практическое испытание в качестве регуляторных документов для большой группы индустриально развитых стран, на которые Россия ориентируется. Это следует считать их сильной стороной. При их оценке, однако, часто упускается из виду субсидиарный (дополнительный) характер всех обязательных документов ЕС. Это означает, что директивы, постановления и другие нормативные документы содержат лишь те положения, по которым в рамках ЕС удалось достичь консенсуса. Все остальные проблемы регулируются на уровне стран.
Иначе говоря, если в евродирективах не найдено какое-либо требование или правило, это не значит, что в странах ЕС такого требования или правила нет и нам оно не нужно. Отсюда следует, что при построении элементов национальной (российской) регуляторной системы недостаточно скопировать важнейшие европейские нормативы регионального уровня. Турция прошла по этому пути около 20 лет назад. В результате стране не удалось войти не только в Евросоюз, но и в PIC/S.
Россия не входит в ЕС и никогда не войдет, в т. ч. по экономическим соображениям. Мы не платим в бюджет Союза и не управляем им. С этих позиций европейские нормативы еще менее обязательны для России, чем рекомендации ВОЗ. Отраслевые нормативы США по статусу соответствуют таковым России, поскольку носят национальный характер. Они широко признаны в мире в качестве «образцов для подражания». Вместе с тем американская регуляторная система существенным образом отличаются от российской. FDA не имеет полномочий регулировать ни медицинскую деятельность, ни функционирование структур оптовой и розничной торговли медикаментами. Эти полномочия в соответствии с законодательством делегированы отдельным штатам. С учетом этого копирование американских подходов без их всестороннего анализа не может считаться разумным подходом. В качестве примера можно назвать предложения создать российский аналог Оранжевой книги. Несмотря на успехи международной гармонизации в регулировании лекарственного оборота, остается немало национальных и региональных отличий. В этом одна из трудностей использования зарубежного опыта. Здесь нередко возникает вопрос: на кого ориентироваться? К сожалению, в российском фармсекторе возобладал принцип «кто круче». По этому признаку многие рекомендации ВОЗ не рассматриваются
достаточно серьезно. За примерами недалеко ходить. ВОЗ рекомендовала принять Правила GMP в 1969 г. (Резолюция WHA22.50) задолго до появления Европейского руководства (1987 г.). Стоит ли напоминать, что в нашей стране эти правила начали активно внедряться спустя почти полстолетия? Трактовку понятия взаимозаменяемости в международной практике удобнее рассмотреть с учетом истории возникновения самой проблемы. Дженерики как категория лекарственных препаратов появились в США в 60-х годах прошлого столетия. Представляется, что основных причин их появления было две. Первая — истечение срока патентной защиты нарастающего числа препаратов, введенных после окончания Второй мировой войны. Вторая — решение американского регулятора (FDA) допускать на рынок фармацевтические аналоги брендов без данных о результатах клинических (и доклинических) исследований (т. н. сокращенная заявка). Такое решение, кстати сказать, не имевшее на тот период правовой основы, было принято с целью поощрения конкуренции и через это — снижения цен. Здесь следует уточнить, что США — единственная страна, не регулирующая цены на лекарства напрямую административными методами. Большинство населения страны не имеет медицинской страховки и не пользуется правами на лекарственное возмещение. В этих условиях единственным средством повышения экономической доступности лексредств для населения является давление на цены рыночными методами, т. е. с помощью конкуренции.
Расчеты регулятора оправдались: выход на рынок воспроизведенных антибиотиков сражу же привел к падению цен на них даже не в разы, но в десятки раз. Это означает, что дженерики стали теснить с рынка известные торговые марки. Успех дженериков означал потерю брендами значительной доли рынка. Это вызвало реакцию в виде волны (а затем и войны) возражений против допуска на рынок дженериков на основе сокращенного досье и, соответственно, против дже-нериковой замены. Аргументацию сотрудников FDA по обоснованию своих действий можно сформулировать следующим образом:
Воспроизведенный препарат содержит ту же действующую субстанцию: то же непатентованное наименование USAN1, в той же лекформе. Лечит субстанция2. Она уже была испытана в клинике в ходе оценки оригинального препарата, так что испытывать ее еще раз нет смысла. Дженерик отвечает требованиям USP и производится по правилам GMP. Он со-
1 Национальный аналог INN.
2 Это было до начала эпохи биофармации.
обеспечивать отсутствие возникновения проблем на уровне пациентов (терапевтическая эквивалентность лекарственных препаратов в реальной жизни достигается не без участия субъекта их применения, поэтому учитывается целый ряд факторов, которые могут повлиять на конечный результат в силу субъективных причин). В этой связи примечательно, что не только подходы к взаимозаменяемости, но и требования к установлению терапевтической эквивалентности в разных юрисдикциях отличаются (в США обязательным условием выступает фармацевтическая эквивалентность, в ЕС аналогично позиции ВОЗ — фармацевтическая эквивалентность или фармацевтическая альтернативность).
В России ситуация с интерпретацией взаимозаменяемости является еще более непростой. В действующей редакции 61-ФЗ фигурирует отдельный порядок определения взаимозаменяемости, по сути отражающий критерии установле-
ния терапевтической эквивалентности, при этом само понятие терапевтической эквивалентности, используемое в законе, не отражает общепринятое значение. Этому есть свое объяснение.
В России проблема «взаимозаменяемости» особенно активно обсуждалась в 2013 г. в связи с подготовкой пакета поправок в 61-ФЗ. К этому времени в системе госзакупок уже действовали правила, по которым вся документация по закупкам лекарств должна была содержать указания на МНН. Данное положение как общий принцип было воспроизведено также и в принятом в апреле 2013 г. законе о федеральной контрактной системе 44-ФЗ. По МНН уже в течение длительного времени формировались также перечни ЖНВЛП, а также перечни федеральных льготных программ. ФАС считала, что все зарегистрированные лекарственные препараты в рамках одного МНН являются взаимозаменяемыми, и даже настояла на выписывании
В ПРОДОЛЖЕНИЕ ТЕМЫ: ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
PEMffllUM
19
провождается такой же информацией относительно применения, как и инновационный бренд. Следовательно, он терапевтически, клинически и как угодно эквивалентен бренду. В связи с возникновением проблемы бионеэквивалентности, факты которой получили широкую огласку в 60-х и 70-х годах, FDA дополнила регистрационные требования для дже-нериков результатами определения уровня и продолжительности концентрации вещества в биологических жидкостях. Другие требования остались прежними. Интенсивность антидженериковой кампании продолжала нарастать, однако в связи с огромными экономическими выгодами использования воспроизведенных препаратов возникло движение в их защиту. В результате обострившейся конкуренции позиции сторон поляризовались (все джене-рики хорошие — все дженерики плохие). В США накал противостояния удалось снизить за счет издания Оранжевой книги с оценкой эквивалентности обращавшихся на рынке препаратов (1980 г.) и принятия поправок Ваксмана — Хат-ча в законодательство (1984 г.), легализировавших регистрацию дженериков на основе сокращенного досье и продливших срок патентной защиты брендов. Из опыта США можно выделить следующие важнейшие моменты:
+ Государство начало допускать дженерики на рынок в целях поощрения конкуренции через замену (частичную) брендов.
+ При этом замена не навязывалась сверху; она осуществлялась стихийно, снизу.
ф Врачи назначали дженерики вместо брендов прежде всего по экономическим соображениям: если такие же свойства, но много дешевле — зачем бросать деньги на ветер?
+ Государство ограничилось заверениями о клинической эквивалентности дженериков брендам и собственным примером: закупкой ЛС для нужд армии по тендерам и непатентованным наименованиям.
Из США проблема противостояния дженериков и брендов перекинулась на другие континенты, приобретая глобальный характер. Не будет преувеличением сказать, что мировой фармсекор раскололся на два лагеря: на тех, кто за дженерики, и тех, кто против них.
В Европе был принят американский подход к урегулированию конфронтации. В рамках Европейского сообщества на этапе регистрации дженерика устанавливалась его терапевтическая эквивалентность (обычно через биоэквивален-тость) с референтным препаратом. Регистрация означала, что препарат можно назначать и продавать. Вопросы возмо-
жности и порядка замены стали решать отдельные страны, и притом по-разному. Для регулирования данной проблемы используются различные подходы: дженериковое назначение лекарств врачами, дженериковая замена брендов в аптеках, референтные цены в рамках систем лекарственного возмещения, порядок госзакупок, образовательные программы для медиков и фармацевтов и др. В результате использования этих и других мер в 80-х годах прошлого века в США и Западной Европе проблема использования дженериков была более или менее урегулирована. Однако в развивающихся странах в этом плане сложилась неблагоприятная ситуация. Основной проблемой являлось производство и регистрация дженериков в условиях слабой регуляторной системы. Это привело к наводнению мирового рынка препаратами с сомнительной эффективностью и неподтвержденной безопасностью, что среди прочего усилило позиции противников воспроизведенных препаратов. Это заставило ВОЗ заняться данной проблемой. В 1987 г. по инициативе организации было проведено международное совещание, материалы которого затем были оформлены в виде документа «Руководящие принципы для небольших национальных регуляторных органов по лекарственным средствам» (серия технических докладов ВОЗ №790, 1990 г.). В нем отмечалось, что лицензия (регистрационное удостоверение, по российской терминологии) на многоисточниковый препарат, т. е. дженерик, устанавливает его клиническую взаимозаменяемость.
В этом, как и в других документах ВОЗ, под взаимозаменяемостью (interchangeabiLity) понимается возможность (ability — способность) замены в клинической практике, т. е. на этапе назначения препарата врачом. В этом смысле понятие «взаимозаменяемость» очень близко понятию терапевтическая эквивалентность и практически идентично с ним. Различие лишь в нюансах: термин «эквивалентность», взятый из медицинской науки, носит теоретический характер, тогда как «взаимозаменяемость» ближе к фармации и к практике лекарственного обеспечения.
В 1994 г. эти принципы были одобрены высшим руководящим органом ВОЗ — Всемирной ассамблеей здравоохранения и признаны имеющими универсальную значимость (WHA47.17). С этого момента они рассматриваются как применимые в любых национальных условиях. Добавим от себя — значит, и в российских. Следует уточнить, что ни один документ ЕС или США такого статуса не имеет. Так сформировалась позиция организации, которую можно выразить словами «правильно зарегистрированный дженерик (предположительно дешевый) на замену референтному
рецептов по МНН в амбулаторной практике. По понятным причинам позиция ФАС по этому вопросу не могла быть полностью принята другими регуляторами, в результате появился компромиссный вариант в виде порядка установления взаимозаменяемости.
Для антимонопольных органов основным ведомственным законом является 135-Ф3 «О защите конкуренции». В этом законе есть свое определение взаимозаменяемых товаров: «взаимозаменяемые товары — товары, которые могут быть сравнимы по их функциональному назначению, применению, качественным и техническим характеристикам, цене и другим параметрам таким образом, что приобретатель действительно заменяет или готов заменить один товар другим при потреблении (в том числе при потреблении в производственных целях)». Очевидно, что такое определение «взаимозаменяемости» (кстати, положение о «готовности замены» препаратов медицинскими и фарма-
цевтическими работниками попробовали в самом начале внести в критерии определения взаимозаменяемости для поправок в 61-ФЗ1) отличается от понятия взаимозаменяемости в фармацевтической сфере. В экономической теории взаимозаменяемыми товарами (субститутами) считаются товары с положительной перекрестной эластичностью спроса по цене при прочих равных. Взаимозаменяемость отражает процессы, происходящие на рынке. В случае лекарственных препаратов такой подход неприемлем, поскольку допуск и порядок обращения лекарств по объективным причинам находятся в жестких регуляторных рамках, и основанием для признания товаров взаимозаменяемыми выступают прежде всего строго доказанные научные данные о терапевтической эквивалентности. В то же время нельзя не отметить, что вы-
1 Ремедиум, 2013, 12: 7.
препарату (предположительно более дорогому)». В дальнейшем она неоднократно подтверждалась. Это относится и к последнему документу по данной проблеме, выпущенному в текущем году (TRS 996, 2016). В нем прямо указано, что регистрируемый многоисточниковый препарат (дженерик) должен быть терапевтически эквивалентен и взаимозаменяем с компаратором, т. е. с референтным препаратом. Хотелось бы подчеркнуть, что эта позиция полностью отвечает таковой американского регулятора, о которой говорилось выше.
Изложенное выше можно суммировать следующим образом. В материалах ВОЗ, отражающих передовую международную практику, под взаимозаменяемостью (interchangeabiLity) понимается свойство препарата, крайне близкое понятию «терапевтическая эквивалентность» и практически равнозначное ему. Это свойство следует устанавливать в процессе регистрации препарата.
Наряду с этим, в мировой практике существует понятие дже-нериковой замены (generic substitution). В рамках этого понятия рассматриваются действия, касающиеся назначения, закупки и распределения фармацевтических аналогов. Поскольку эти действия осуществляются на этапе использования препарата, который следует за этапом его допуска в оборот (на рынок), дженериковая замена отделена от процедуры регистрации.
Вернемся к вопросу, который можно считать ключевым в рамках рассматриваемой статьи: к определению понятия взаимозаменяемости в российской практике лекарственного обеспечения. Судя по всему, оно оказалось привязанным к организации тендеров, т. е. к действиям физ- и юрлиц. Причин здесь несколько. Прежде всего, это понятие было введено по инициативе ФАС именно в целях совершенствования порядка госзакупок. Наряду с этим следует отметить, что операторы российского лекарственного рынка, с одной стороны, часто не в ладах с английским, с другой — поглощены конкурентной борьбой за ресурсы, льготы и преференции. Напомним, что в отраслевых СМИ и на конференциях наиболее горячо обсуждаются проблемы, связанные с продажей и частично с производством. У всех на слуху участие в госзакупках, импортозамещение, параллельный импорт, локализация производства, принудительное лицензирование, референтные цены и т. п. Вопросы о том, какие препараты должны назначать лечащие врачи и как эти препараты влияют
на исход лечения, в России давно отошли на второй план или еще дальше.
По этим причинам под взаимозаменяемостью стали понимать решения должностных лиц относительно допуска тех или иных поставщиков к тендерам. С этих позиций рассмотрим утверждение авторов о том, что «в международной практике установление взаимозаменяемости отделено от процедуры регистрации». Если исходить из принятой в России трактовки понятия «взаимозаменяемость», утверждение можно считать справедливым. Уточним, однако, что при анализе международной практики нужно и в трактовке терминов ориентироваться на мировой опыт, а не на представления, сформировавшиеся в России.
В этом же ключе следует рассматривать утверждение авторов статьи о том, что в развитых регуляторных системах терапевтическая эквивалентность — это одно (научное заключение), а взаимозаменяемость — другое (социально-экономическая категория). Стоит только вместо взаимозаменяемости поставить дженериковую замену, как все становится на свои места.
С учетом изложенного представляется, что для российских условий установление взаимозаменяемости дженериков на этапе их регистрации абсолютно необходимо. Прежде всего, это создаст правовую основу нормального тендерного механизма, позволяющего снижать цены на лексредства, повышая тем самым их экономическую доступность. Вместе с тем не следует забывать, что это одновременно позволит во многих случаях оптимизировать лечебный процесс. С этих позиций смысл взаимозаменяемости в том, чтобы хронический больной, вынуждено переходящий с одной торговой марки назначенного ему препарата на другую, продолжал получать адекватную лекарственную терапию. Как известно, причин перехода с одного многоисточникого препарата на другой много: закупка больницей или аптекой в очередном тендерном цикле другого фармацевтического аналога того же препарата, выписка из стационара, переезд в другой город или в другую область, зарубежный вояж и т. п. Если больному назначен многоисточниковый препарат, а дженериковые копии не взаимозаменяемы с оригинальными брендами и между собой, пациент во всех этих случаях будет фактически «перепрыгивать» с одного лекарства на другое. Как известно, не все пациенты легко переносят такие процедуры.
движение дополнительных критериев к дженериковой замене (наблюдаемое на примере национальных требований стран ЕС), которые учитывают, в частности, субъективные факторы применения лекарственных препаратов, в определенной мере приближается к определению взаимозаменяемости в контексте антимонопольного законодательства.
Можно предположить, что оппоненты России в переговорном процессе на уровне ЕАЭС ставили своей целью сохранить определенную гибкость в решении этого вопроса на национальном уровне (по примеру ЕС). Возможно также, что и российская сторона, настаивая на унификации подходов, не столько исповедовала позицию ВОЗ, сколько действовала в интересах российских компаний-производителей.
Из недавних сообщений в отраслевой периодике2 стало известно, что в переговорах по формированию норма-
2 Единый фармрынок заработает де-факто. Фармацевтический вестник, 2016, 33.
тивно-правовой базы единого рынка лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС достигнута договоренность о том, что вопрос о взаимозаменяемости не будет включен в общий пакет документов.
Рамочное соглашение по этому вопросу будет приниматься отдельно. Предполагается, что национальные уполномоченные органы государств — членов союза будут вправе устанавливать процедуры определения взаимозаменяемости в соответствии с национальным законодательством.
В связи с этим необходимо вернуться к позиции ВОЗ, которая, как убедительно показал в своем письме в редакцию А.П. Мешковский, бескомпромиссна по вопросу обязательной взаимозаменяемости (терапевтической эквивалентности) регистрируемых воспроизведенных препаратов. В конечном счете действительно принципиальным является то, чтобы решения по вопросу о взаимозаменяемости на уровне ЕАЭС не создавали бы «лазейки» для регистрации и попадания на рынок (в том числе в систему госзакупок) некачественных дженериков.
