CC BY
50
Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2014. № 1
УДК 616.132.2-008.64-08
ВЗАИМОСВЯЗЬ САХАРНОГО ДИАБЕТА С ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ СТАТУСОМ У ЖЕНЩИН И МУЖЧИН С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST
Е. В. ТАВЛУЕВА1, А. П. ЯРКОВСКАЯ2, О. Л. БАРБАРАШ1 1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Кемерово, Россия
2 Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер», Кемерово, Россия
Цель. Оценить роль сахарного диабета (СД) 2-го типа в формировании воспалительной реакции у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (MMnST) в зависимости от пола.
Материалы и методы. В исследование включены 223 пациента с HMnST: 56 (25,1 %) женщин, 167 (74,9 %) мужчин. Средний возраст мужчин составил 57,1 (51; 62) года; женщин -61,8 (57; 71) года (р = 0,00). На 10-14-е сутки госпитализации проведено определение факторов воспаления [интерлейкинов (ИЛ) - 1а, 6, 8,10,12, СРВ, фактора некроза опухоли (ФНОа), SCD40L, натрий-уретического пептида (NT-proBNP), неоптерина], характеризующих субклиническое воспаление.
Результаты. Установлено, что у женщин с MMnST достоверно чаще регистрировался в анамнезе СД 2-го типа. Оцениваемые маркеры воспаления имеют одинаковую концентрацию у женщин и мужчин в группе пациентов с СД. В то же время в группе больных без СД у женщин уровень ИЛ-12 выше в 1,7 раза по сравнению с мужчинами (р = 0,00). Наличие СД у женщин ассоциируется с повышенным уровнем ИЛ-1 а по сравнению с женщинами без СД (р = 0,04).
Заключение. Наличие СД ассоциируется у женщин с более высокой активностью воспалительного ответа по сравнению с женщинами без нарушений углеводного обмена. Выявленные особенности воспалительной реакции позволяют предположить, что СД нивелирует гендерные различия в провоспалительном статусе пациентов с ОКС.
Ключевые слова: гендерные различия, сахарный диабет, инфаркт миокарда, факторы воспаления.
THE RELATIONSHIP OF DIABETES WITH PROINFLAMMATORY STATUS IN STEMI FEMALES AND MALES
E. V. TAVLUEVA1, A. P. YARKOVSKAYA2, O. L. BARBARASH1 1 Federal State Budgetary Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases under the Siberian Branch of the Academy of Medical Sciences, Kemerovo, Russia
2 Municipal Budgetary Healthcare Institution «Kemerovo Cardiology Dispensary», Kemerovo, Russia
The purpose. The purpose of our research was to study the role of diabetes mellitus in the inflammatory response of males and females with ST-elevatlon myocardial infarction (STEMI).
Materials and methods. The study enrolled 223 patients with STEMI -167 (74,9 %) males and 56 (25,1 %) females. The mean male age was 57,1 (51; 62) years and the mean female age was 61,8 (57; 71) years (p = 0,00). The inflammatory marks were measured 10-14 days after STEMI (IL - 1a, 6, 8,10,12, CRP, TNFa, sCD40L, NT-proBNP, Neopterin).
Results. The research showed that diabetes mellitus Is more often diagnosed in females than males. The females and males with diabetes mellitus had a similar levels of the inflammatory marks (IL - 1a, 6, 8, 10, 12, CRP, TNFa, sCD40L, NT-proBNP, Neopterln). However, females without diabetes mellitus had a higher level of IL-12 than males without diabetes mellitus (p = 0,00). The level of IL-1a in females with diabetes mellitus was higher than in females without diabetes mellitus (p = 0,04).
Conclusion. We assumed that diabetes mellitus in STEMI females was associated with a higher level of the inflammatory response than in females without diabetes mellitus. Diabetes mellitus eliminates gender differences in the inflammatory response.
Key words: gender differences, diabetes mellitus, inflammatory response, myocardial infarction.
Введение
Традиционно считается, что женщины в значительно меньшей степени подвержены коронар-
ному атеросклерозу, чем мужчины [1], а неспецифичная симптоматика ишемической болезни сердца (ИБС) приводит к трудностям в диагностике у женщин сердечно-сосудистых заболеваний.
По мнению ряда авторов, этот факт объясняется эстрогенным фоном женщин [15].
Известно, что эстрогены обладают различной антиоксидантной активностью. Эстрадиол и эстрон могут ингибировать перекисное окисление метилинолата и макросомальных фосфолипидов. Метаболиты эстрадиола и эстрона ингибируют перекисное окисление липидов и могут восстанавливать а-токоферол из его окисленных форм. Эстрадиол снижает окислительные превращения липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у женщин в постменопаузе [6]. Таким образом, эстрогены оказывают действие на процесс вазо-дилатации, а также противостоят развитию атеросклероза [12].
В последнее время широко обсуждаются воспалительная теория атеросклероза, выдвинутая еще в XIX веке, и роль воспаления в развитии острого коронарного синдрома (ОКС) [2, 13]. Установлено, что в процесс атерогенеза вовлекаются клетки эндотелия, гладкомышечные клетки, макрофаги, а также большое количество цитокинов и факторов роста, которые усиливают экспрессию адгезивных молекул, стимулируют прокоагулянтную активность эндотелия, нарушают метаболизм липидов, вызывая увеличение содержания окисленных ЛПНП [9, 12] и в конечном итоге способствуют развитию атеросклероза.
Предполагается, что течение атеросклеротического процесса у женщин несколько иное, чем у мужчин. В пользу такого предположения свидетельствуют эпидемиологические данные о более высоком содержании С-реактивного белка (СРБ) при ИБС у женщин, чем у мужчин [3]. Вместе с тем если для мужчин высокий уровень СРБ может выступать в качестве критерия высокого риска развития сердечно-сосудистых событий, то для женщин этот факт оспаривается [15]. В литературе практически отсутствуют данные о связи других факторов воспаления и ИБС с гендерными особенностями пациента.
Нарушения углеводного обмена оказывают существенное влияние на заболеваемость ИМ, течение раннего и отдаленного постинфарктного периодов. Метаболические нарушения при сахарном диабете (СД) формируют комплекс факторов риска (ФР) для сердечно-сосудистой системы. Кроме того, описано синергическое влияние СД и процесса воспаления на формирование, распространение и прогрессирование атеросклероза. В ранее проведенных исследованиях показана взаимосвязь сочетания нарушений углеводного обмена с показателями факторов воспаления [4], однако точные гендерные патогенетические меха-
низмы, связывающие СД и атеросклероз у пациентов с ОКС, все еще недостаточно изучены.
В связи с этим задачей настоящего исследования явилась оценка роли СД 2-го типа в формировании воспалительной реакции у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (HMnST) в зависимости от пола.
Материалы и методы
В течение 2008 г. (с января по декабрь включительно) в МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» функционировал электронный регистр ОКС с подъемом сегмента ST. Дизайн регистра заключался в использовании модифицированной регистрационной карты третьего Европейского регистра ОКС, проводимого Европейским обществом кардиологов (Euro Heart Survey). За основу протокола регистра, схемы регистрации и регистрационной карты были взяты документы регистра ОКС, проводимого Европейским обществом кардиологов (Euro Heart Survey) [14].
Критериями включения в регистр были следующие: появление симптомов не более чем за 24 часа до госпитализации, ангинозная боль > 20 минут или ее эквиваленты, подъем сегмента ST > 1 мм по крайней мере в двух смежных отведениях электрокардиографии (ЭКГ) или вновь возникшая полная блокада левой ножки пучка Тиса. Не включали в исследование ОКС, возникшие как осложнение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или операции коронарного шунтирования (АКШ). Все пациенты, включенные в исследование, подписывали одобренную локальным этическим комитетом учреждения форму информированного согласия.
В подысследование по определению воспалительного статуса включено 223 пациента с ОКС -56 (25,1 %) женщин, 167 (74,9 %) мужчин. Средний возраст мужчин составил 57,1 (51; 62) года; женщин - 61,8 (57; 71) года (р = 0,00). Все женщины находились в постменопаузальном периоде. Диагноз СД 2-го типа устанавливали в соответствии с критериями классификации СД (Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 2002) и методическими рекомендациями федеральной программы «Сахарный диабет», 2002. На 10-14-е сутки госпитализации проведено определение факторов воспаления [интерлейкинов (ИЛ) - 1а, 6, 8, 10, 12, СРБ, фактора некроза опухоли (ФНОа), sCD40L, натрийуретического пептида (NT-proBNP), неоп-терина], характеризующих субклиническое воспаление. Концентрацию оценивали иммунофер-ментным методом с помощью реактивов фирм
ВЮБОТЖСЕ (Бельгия) и ВЮМЕЫСА (Австрия). Выбор сроков оценки биомаркеров определили исходя из того, что первые пять суток от развития ОКС являются периодом массивного острого воспалительного ответа с избыточной выработкой всех острофазовых показателей. К десятым суткам от развития ОКС остаются лишь «следовые потенциалы» воспаления, которые могут определять дальнейшее течение атеросклероза.
Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов
Показатель Женщины, п = 56 Мужчины, п= 167 Р
Возраст, лет 61,8 (57; 71) 57,1 (51; 62) 0,00
ФВ, % 51,7 (46,5; 57) 49,6 (46; 55) 0,13
Артериальная гипертензия, п (%) 54 (96,4) 136(81,4) 0,03
Передний ИМ, п (%) 13 (23,2) 50 (29,9) 0,52
ПИКС, п (%) 7(12,5) 28 (16,7) 0,60
СД, п (%) 19 (33,9) 12 (7,8) 0,00
Сердечная недостаточность, КЖр 1,3(1; 4) 1,15(1; 4) 0,36
Креатинин, ммоль/л 113,7 (76; 123) 110,8 (86; 131) 0,68
Примечание. ФВ - фракция выброса левого желудочка, ПИКС - постинфарктный кардиосклероз.
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы SPSS 10.0.5 for Windows фирмы SPSS Inc (США). Количественные признаки представлены в виде медианы с межквартильным интервалом. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна -
Уитни или метода Колмогорова - Смирнова. Анализ различия частот в двух независимых группах проводился при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия Хи-квадрат с поправкой Йетса. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее
0,05. Количественные признаки представлены в виде медианы с межквартильным интервалом.
Результаты
При анализе результатов установлено, что у женщин достоверно чаще регистрировался в анамнезе СД 2-го типа. Так, в настоящем подыс-следовании на долю больных с СД 2-го типа среди пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST приходится 33,9 % (19 пациентов) женщин и только 7,8 % (12 пациентов) мужчин, р = 0,00.
Далее проведен анализ уровня СРБ у женщин и мужчин с ИМ в зависимости от наличия СД 2-го типа. Было установлено, что женщины и мужчины с СД имеют равную концентрацию СРБ в крови: у женщин (п=19) - 11,52 (4,72; 18) мг/л, у мужчин (п=12) - 14,34 (6,81; 19,10) мг/л, (р = 0,33). У пациентов без СД уровень СРБ также достоверно не различался: у женщин (п = 37) -13,59 (8,47; 20,70) мг/л, у мужчин (п = 155) - 14,58 (5,84; 19,50) мг/л, (р = 0,97). Очевидно, что наличие СД не ассоциируется с достоверным повышением данного маркера ни у женщин, ни у мужчин с HMnST.
При анализе концентрации цитокинов у пациентов с наличием СД и без него выяснилось, что женщины с СД характеризовались достоверно более высоким уровнем ИЛ-1а по сравнению с женщинами без СД (табл. 2). У мужчин с СД наблюдалась лишь тенденция к более высокому уровню ИЛ-12 по сравнению с группой мужчин без СД.
Таблица 2
Концентрация маркеров воспаления у пациентов с ИМпБТ на 10-14-й день заболевания, в зависимости от наличия СД, Ме (25 %, 75 %)
Маркеры воспаления, пг/мл Женщины Мужчины Р
1-сСД, п = 19 (33,9 %) 2 - без СД, п = 37 (66,1 %) 3-е СД, п = 12 (7,2 %) 4 - без СД, п = 155 (92,8 %)
ИЛ-8 3,35 (1,71; 5,09) 4,50 (1,83; 6,04) 4,87 (3,23; 6,50) 4,87 (3,23; 6,50) >0,05
ИЛ-6 5,36 (1,29; 6,10) 5,67 (1,43; 6,57) 8,32 (0,73; 10,83) 4,75 (0,19; 5,59) >0,05
ИЛ-12 110,17(100,80; 119,55) 155,34 (112,30; 202,81) 141,07 (95,63; 189,20) 90,45 (59,21; 111,03) 2) = о,оо*
ИЛ-1а 1,16(1,06; 1,35) 0,91 (0,66; 1,14) 1,13 (0,69; 1,68) 1,18 (0,78; 1,47) * сГ II
ФНОа 8,63 (5,75; 8,90) 11,22 (7,98; 14,63) 15,10(12,13; 16,72) 9,88 (7,19; 11,26) >0,05
ИЛ-10 1,85 (1,18; 2,71) 2,07 (1,06; 2,95) 2,54 (1,06; 3,89) 2,14 (1,13; 2,71) >0,05
* р < 0,05.
При анализе концентрации неоптерина у женщин и мужчин в зависимости от наличия СД достоверных различий выявлено не было. Уровень неоптерина у женщин с СД составил 8,47 (6,07; 9,95) нмоль/л, у мужчин с СД - 11,84 (7,20; 19,25) нмоль/л, р = 0,08; в группе пациентов без СД: 10,44 (8,18; 15,74) и 8,94 (6,71; 11,20) нмоль/л соответственно, р = 0,07.
При сравнении концентрации зС040Ь у пациентов с СД 2-го типа гендерных различий также выявлено не было. Уровень вС040Ь у женщин с СД составил 6,51 (3,77; 9,43) нг/мл, у мужчин с СД - 7,35 (2,50; 12,86) нг/мл, р = 0,91. При анализе эСВ40Ь у женщин и мужчин без СД показатель составил 6,08 (2,15; 8,20) и 6,28 (2,24; 8,75) нг/мл соответственно, р = 0,76.
При анализе уровня ЫТ-ргоВЫР у пациентов в зависимости от наличия СД гендерных различий выявлено не было. Концентрация ЫТ-ргоВЫР у женщин с СД составила 73,02 (23,87; 124,10) фмоль/мл, у мужчин - 67,85 (31,76; 88,99) фмоль/ мл, р = 0,66. У пациентов без СД уровень N1-ргоВМР составил соответственно: 57,63 (31,44; 69,16) и 73,24 (24,20; 102) фмоль/мл, р = 0,67.
Обсуждение
Одним из наиболее сильных предикторов сер-дечно-сосудистой смертности у женщин как в пременопаузальном, так и в постменопаузальном периодах является СД [1]. Доказано, что инсулино-резистентность вызывает усиление неблагоприятного действия таких ФР, как повышенное артериальное давление, повышение уровня триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности и абдоминальное ожирение. Кроме того, при наличии трех и более данных ФР можно говорить о метаболическом синдроме, а некоторые его критерии связаны с полом. По данным Фрамингемского исследования [6], наличие СД увеличивало риск сердечно-сосудистых событий у женщин в три раза, мужчин - в два раза, а повышение уровня тощакового сахара приводило к увеличению риска ИБС только у женщин. Имеются данные о том, что у женщин с СД риск развития ИБС возрастает в четыре раза, тогда как у мужчин - лишь в два раза. При этом протектив-ное для сердечно-сосудистой системы действие женских половых гормонов не проявляется в отношении течения СД у женщин в пременопаузе. Гипергликемия ведет к гликозилированию белков, активирующих свободнорадикальные процессы в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, что является одним из триггерных факторов, вызывающих развитие и прогрессирование атеро-
склероза [7]. Риск наступления сердечно-сосудистой смерти среди женщин с СД в три раза больше по сравнению с женщинами без СД. Причина этого различия неизвестна.
По результатам различных исследований повышение уровня NT-proBNP ассоциируется с пожилым возрастом, женским полом, гипертонией, СД, наличием хронической сердечной недостаточности и нарушением функций почек [5]. К. К. Ray и соавторы [ 11 ] у пациентов с ОКС выявили связь концентрации неоптерина с возрастом, наличием СД и артериальной гипертензией. Кроме того, найдено, что СРБ является маркером сердечно-сосудистого риска и играет существенную роль в атерогенезе, инактивируя оксид азота, аналогичное действие на окись азота оказывает и гипергликемия. Отмечена корреляция СРБ, ИЛ-6 с гипергликемией, инсулинорезистентно стью и частотой СД [3].
Провоспалительные свойства CD40L обусловлены способностью увеличивать синтез молекул клеточной адгезии, усиливать экспрессию тканевого фактора, а также матриксных металлопроте-иназ, ведущих к нестабильности атеросклеротической бляшки. sCD40L увеличивает образование тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов, являющихся одним из связующих звеньев между процессами воспаления и тромбообразования в развитии ОКС. Кроме того, было продемонстрировано наличие повышенного уровня CD40L и ИЛ-6 у больных с СД в сравнении со здоровыми лицами, а также выявлена ассоциация указанных маркеров с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями [10].
Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют утверждать, что оцениваемые на 10-14-е сутки HMnST маркеры воспаления (ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНОа, СРБ, не-оптерин, sCD40L, NT-proBNP) имеют одинаковую концентрацию у женщин и мужчин в группе пациентов с СД, что демонстрирует равный уровень субклинического воспаления у женщин и мужчин в данной группе. В то же время в группе без СД у женщин и мужчин существуют различия в про-воспалительном статусе. Так, у женщин без СД уровень ИЛ-12 выше в 1,7 раза по сравнению с мужчинами без СД (р = 0,00). Проведенный анализ также показал, что наличие СД у женщин ассоциируется с повышенным уровнем ИЛ-1а по сравнению с женщинами без СД, р = 0,04. У мужчин подобных закономерностей выявлено не было. Этот факт соответствует известным ранее данным о том, что у женщин и мужчин с ИБС различия в воспалительной реакции исчезают при наличии СД [15].
Таким образом, наличие СД ассоциируется у женщин с более высокой активностью воспалительного ответа по сравнению с женщинами без нарушений углеводного обмена. Выявленная особенность воспалительной реакции у женщин и мужчин позволяет предположить, что СД нивелирует гендерные различия в прово спалительном статусе пациентов с ОКС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сердце женщины / И. А. Барбараш [и др.]. Кемерово: Кузбассвузиздат, 2009. С. 62-83.
2. Торшин И. Ю., Громова О. А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 2: Роль молекулярных генов в системе гемостаза и формировании атеросклероза // Трудный пациент. 2008. № 4. Р 3-15.
3. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis / S. Verma [et al.] // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 913-919.
4. An evidence-based algorithm for the use of В-type natriuretic testing in acute coronary syndromes / P. A. McCullough [et al.] // Rev. Cardiovasc. Med. 2010. Vol. 11, № 2. P. 51-65.
5. В -type natriuretic peptide: a universal cardiac biomarker / N. Teodorovich [et al.] // Med. Assoc. J. 2008. Vol. 10, № 2. P. 152-153.
6. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women / L. Mosca [et al.] // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 672-693.
Ответственный автор за переписку: доктор медицинских наук Тавлуева Евгения Валерьевна, ведущий научный сотрудник лаборатории патофизиологии ФЕБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН
Адрес для переписки: Тавлуева Е. В., 650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6 Тел. +7(3842) 64-45-93 E-mail: [email protected]
7. Fornoni A., Raij L. Metabolic syndrome and endothelian dysfunction // Current Atherosclerosis Reports. 2005. Vol. 7. P. 88-95.
8. Hansson G. K. Inflammation, atherosclerosis, & coronary artery disease //N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1685-1695.
9. Inflammation and Carotid Artery - Risk for Atherosclerosis Study (ICARAS) / M. Schillinger [et al.] // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 2203-2209.
10. Lim H. S., BlannA. D., Lip G. Y. Soluble CD40 Ligand, Soluble P-Selectin, Interleukin-6, and Tissue Factor in Diabetes Mellitus // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 2524-2528.
11. Long-term prognostic value of neopterin. A novel marker of monocyte activation in patients with acute coronary syndrome / K. Ray [et al.] // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 3071-3078.
12. Multimarker approach predicts adverse cardiovascular events in women evaluated for suspected ischemia: results from the national heart, lung, and blood institute-sponsored women’s ischemia syndrome evaluation / B. A. Christopher [et al.] // Clin. Cardiol. 2009. Vol. 32, № 5. P. 244-250.
13. Proinflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction / G. Torre-Amione [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol. 27, № 5. P. 1201-1206.
14. Steg F. G, Ross A. M. Increased all-cause mortality at 2-year follow-up after PCI with drug-eluting stents versus bare-metal stents in acute coronary syndrome: the GRACE Registry // J. Am. Col. Cardiol. 2008. URL: http://www.medscape.com/ viewarticle/570169 (дата обращения: 13.01.2014).
15. Wenger N. К., Collins P. Women’s and heart disease. N.Y.: Taylor and francis, 2005. 640 p.
Статья поступила 11.12.2012
Corresponding author:
Dr. Med. Sci.
Evgenia V. Tavlueva, leading research associate of pathophysiology laboratory of FSBI RI for CICVD, SB RAMS
Correspondence address:
E. V. Tavlueva, 6, Sosnoviy blvd., Kemerovo, 650002 Tel. +7 (3842) 64-45-93 E-mail: [email protected]
