CC BY
1
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Взаимосвязь параметров вегетососудистой дисфункции и неалкогольной жировой болезни печени при сахарном диабете 2 типа
Солдатенкова Н.А.1, Гурьева И.В.1, 2, Мазурчик Н.В.3
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации, 127486, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
3 Центр изучения печени имени профессора П.П. Огурцова Консультативно-диагностического центра, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумубы», 117198, г. Москва, Российская Федерация
Резюме _
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает лидирующие позиции в списке наиболее распространенных заболеваний печени во всем мире. НАЖБП ассоциирована с развитием фиброза, цирроза, гепатоклеточной карциномы печени. Патогенез развития НАЖБП сложен и рассматривается в рамках теории «множественных ударов». В настоящее время к этиологическим факторам риска развития НАЖБП относят нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот, нарушение микробиома кишечника, генетические факторы. По данным ряда исследований, одним из факторов, способствующих развитию НАЖБП, может быть автономная невропатия (АН).
Цель исследования - изучить взаимосвязь функции вегетативной нервной системы и НАЖБП (стеатоза и фиброза печени).
Материал и методы. В исследование были включены 137 пациентов старше 18 лет, наблюдавшиеся в клинике ФГБУ ФБ МСЭ Минтруда России. Пациентов разделили на две группы в зависимости наличия (СД2+) или отсутствия сахарного диабета 2-го типа (СД2-) в анамнезе. После выполнения протокола исследования пациенты были распределены по подгруппам в зависимости от наличия или отсутствия НАЖБП и АН. В данных подгруппах был проведен сравнительный и корреляционный анализ антропометрических, биохимических параметров с показателями транзиентной эластометрии печени, а также показателями кардиоваскулярного тестирования и вариабельности сердечного ритма (ВСР) во время 5-минутного электрокардиографического мониторирования.
Результаты. У всех пациентов с сахарным диабетом был зарегистрирован стеатоз печени, АН выявлена у 87% пациентов. В группе пациентов без сахарного диабета АН выявлена в 19% случаев. Стеатоз печени и АН чаще встречались у пациентов группы СД2+ с преобладанием выраженного стеатоза S3 и выраженной (подтвержденной) кардиальной АН (КАН).
В группе пациентов СД2+ корреляций между параметрами кардиоваскулярного тестирования и показателями стеатоза и фиброза печени не выявлено. Были обнаружены отрицательные корреляции между пробой с глубоким дыханием и возрастом (r= -0,4, р<0,001), длительностью сахарного диабета (r= -0,2, p=0,02), такими параметрами вариабельности сердечного ритма, как RMSSD (квадратный корень из среднего квадрата разностей величин последовательных пар NN, англ. the square root of the mean squared differences of successive NN interval) (r= -0,2, p=0,03) и гликированным гемоглобином (HbA1c) (r= -0,2, p=0,02). В группе СД2- были выявлены корреляции умеренной и сильной тесноты между показателями кардиоваскулярного тестирования, вариабельности сердечного ритма и тяжестью стеатоза
Ключевые слова:
вегетососудистая
дисфункция;
неалкогольная
жировая болезнь
печени; сахарный
диабет 2-го типа;
стеатоз печени;
автономная
невропатия;
метаболические
нарушения
печени. Найдены корреляции между количеством жира в печени по данным параметра затухания ультразвука (ПЗУ/UAP, от англ. Ultrasound attenuation parameter) и пробой с глубоким дыханием (r= -0,5, p<0,01), пробой Вальсальвы (r= -0,4, p<0,05), а также показателями, отражающими общую регуляцию [SDNN, от англ. Standard deviation of the NN Interval - стандартное отклонение величин нормальных интервалов NN (общая вариабельность сердечного ритма) (r= -0,5, p<0,01)] и парасимпатическую регуляцию сердечного ритма [RMSSD (r= -0,7, p<0,01)].
Заключение. В группе пациентов с отсутствием нарушений углеводного обмена выявлена связь стеатоза печени с показателями симпатической и парасимпатической иннервации сердца. Развитие стеатоза печени, по-видимому, в большей степени зависело от нарушения парасимпатической иннервации сердца. В связи с этим можно предположить, что АН может влиять на стеатоз печени, особенно у людей с начальными метаболическими нарушениями.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарность. Авторы выражают признательность компании Wuxi Hisky Medical Co., Ltd. (HISKY MED) за оказанную техническую помощь при проведении данного исследования.
Для цитирования: Солдатенкова Н.А., Гурьева И.В., Мазурчик Н.В. Взаимосвязь параметров вегетососудистой дисфункции и неалкогольной жировой болезни печени при сахарном диабете 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. C. 47-55. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-47-55 Статья поступила в редакцию 28.10.2024. Принята в печать 29.11.2024.
The relationship between the parameters of vegetative-vascular dysfunction and non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus
Soldatenkova N.A.1, 1 Federal Bureau of Medical and Social Expertise, Ministry of Labor
Gurieva I.V.2, and Social Protection of the Russian Federation, 127486, Moscow,
Mazurchik N.V.3 Russian Federation
2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
3 Center for Liver Research named after Professor P.P. Ogurtsov, Clinical Diagnostic Center, Peoples' Friendship University of Russia, 117198, Moscow, Russian Federation
Abstract
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) occupies a leading position in the list of the most common liver diseases worldwide. NAFLD is associated with the development of fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular liver carcinoma. The pathogenesis of NAFLD is complex and is considered within the framework of the «multiple strokes» theory. Currently, etiological risk factors for the development of NAFLD include a violation of the enterohepatic circulation of bile acids, a violation of the intestinal microbiome, genetic factors. According to a number of studies, one of the causes of NAFLD may be autonomic neuropathy (AN).
The purpose of the research is to study the mechanisms of the relationship between autonomic nervous system function and NAFLD parameters (steatosis and fibrosis).
Material and methods. The study included 137 patients over the age of 18 who were observed at the clinic of the Bureau of medical and social expertise, Russia. The patients were divided into two groups depending on the presence (T2DM+) or absence (T2DM-) of type 2 diabetes mellitus (T2DM). After completing the study protocol, patients were divided into subgroups depending on the presence or absence of NAFDL and AN. In these subgroups, comparative and correlation analysis was carried out on anthropometric, biochemical parameters, indicators of transient elastography, as well as cardiovascular testing and heart rate variability during 5-minute ECG monitoring.
Results. In the T2DM+ group, liver steatosis was detected in 100% of cases, AN was detected in 87% of cases. In the T2DM- group AN was detected in 19% of cases. Liver steatosis and AN were more common in patients of the T2DM+ group with a predominance of severe S 3 steatosis and severe (confirmed) cardiac AN (CAN).
In the T2DM+ group there were no correlations between the parameters of cardiovascular testing and indicators of steatosis and liver fibrosis. Negative correlations were found between the deep breathing test and age (r= -0.4, p<0.001), diabetes experience (r= -0.2, p=0.02); an indicator of heart rate variability -
Keywords:
vegetative-vascular dysfunction; nonalcoholic fatty liver disease; type 2 diabetes mellitus; liver steatosis; autonomic neuropathy; metabolic disorders
the square root of the mean squared differences of successive NN interval (RMSSD) (r= -0.2, p=0.03) and glycated hemoglobin (HbA1c) (r= -0.2, p=0.02). In the T2DM- group moderate and strong correlations were found between cardiovascular testing, heart rate variability, and the severity of hepatic steatosis. Correlations were found between the amount of liver fat according to the ultrasound attenuation parameter (UAP) and the deep breathing test (r= -0.5, p<0.01), Valsalva maneuver (r= -0,4, p<0,05), as well as indicators reflecting general regulation [Standard deviation of the NN Interval (SDNN) (r= -0.5, p<0,01)] and parasympathetic regulation of heart rate [RMSSD (r= -0,7, p<0,01)].
Conclusion. In the control T2DM- group the relationship between liver steatosis and indicators of sympathetic and parasympathetic innervation was revealed. The development of liver steatosis was more dependent on a violation of the parasympathetic innervation of the heart. In this regard, it can be assumed that AN may influence hepatic steatosis, especially in individuals with early metabolic disorders.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The authors would like to thank Wuxi Hisky Medical Co., Ltd. (HISKY MED) for providing technical assistance in conducting this study.
For citation: Soldatenkova N.A., Gurieva I.V., Mazurchik N.V. The relationship between the parameters of vegetative-dysfunction and non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 47-55. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-47-55 (in Russian) Received 28.10.2024. Accepted 29.11.2024.
В настоящий момент неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает лидирующие позиции в списке наиболее распространенных заболеваний печени. Согласно представлениям последних лет, НАЖБП включает два патологических состояния с различными прогнозами: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит. По определению, предложенному Всемирной организацией здравоохранения, неалкогольный стеатогепатит - клинически значимая форма НАЖБП, может сопровождаться развитием фиброза, цирроза, гепатоклеточной карциномы [1]. В исследовании Z.M. Younossi и соавт. среди пациентов с гепатоклеточной карциномой и сахарным диабетом 2-го типа (СД2), которым была проведена биопсия печени, у 17% был выявлен прогрессирующий фиброз [2]. Именно развитие прогрессирующего фиброза стало одним из ключевых факторов риска возникновения гепатоклеточной карциномы, а также цирроза печени, которые считаются лидирующими причинами смертности при заболеваниях печени [3].
НАЖБП считается мультифакториальным заболеванием. В настоящее время многие аспекты патогенеза развития НАЖБП были пересмотрены. Классическая теория «двойного удара», сформированная в 1988 г., была пересмотрена и заменена теорией «множественных ударов». Ранее развитие НАЖБП связывали с инсулинорезистентностью и увеличенным поступлением в печень свободных жирных кислот с дальнейшим развитием окислительного стресса, вызывающего воспаление и гибель гепатоцитов, и формированием неалкогольного сте-атогепатита. В настоящее время к этиологическим факторам риска развития НАЖБП также относят нарушение энтерогепа-тической циркуляции желчных кислот, нарушение микробиома кишечника, генетические факторы [4-7]. По данным ряда исследований, одной из причин развития НАЖБП может быть автономная невропатия (АН) [8]. Проведены немногочисленные исследования, посвященные данной проблеме; взаимосвязь АН и НАЖБП изучена недостаточно.
Цель данной работы - рассмотрение АН как одного из возможных этиологических факторов развития НАЖБП.
В связи с тем что наиболее часто встречаемой и доступной для исследования формой АН стала кардиальная АН (КАН), в нашем исследовании мы рассмотрели взаимосвязь КАН и НАЖБП [9]. КАН может встречаться как у пациентов с сахарным диабетом, так и у людей с нормальным уровнем гликемии, без сахарного диабета в анамнезе, так как к дополнительным факторам риска КАН относят повышенный уровень артериального давления, холестерина и триглицеридов, наличие ожирения, курение [10]. В связи с этим в нашем исследовании рассмотрена взаимосвязь НАЖБП и КАН как у пациентов с СД2, так и без сахарного диабета.
Материал и методы
В исследование были включены 137 пациентов старше 18 лет, наблюдавшиеся в клинике ФГБУ ФБ МСЭ Минтруда России с апреля 2021 г. по июль 2024 г.
Критерии включения в группу пациентов с СД2: женщины и мужчины старше 18 лет, подписавшие информированное согласие, наличие СД2 с установленным ранее диагнозом [уровень гликемии натощак более 7,0 ммоль/л, гликированного гемоглобина (НЬА1с) более 6,5%].
Критерии включения в группу пациентов без СД2: женщины и мужчины старше 18 лет, подписавшие информированное согласие, без установленного ранее диагноза СД2, имеющие уровень НЬА1с <6,0%, уровень гликемии натощак <6,1 ммоль/л.
Критерии исключения: наличие в анамнезе хронических вирусных гепатитов гепатитов В и С, болезни Вильсона-Коновалова, гематохроматоза, лекарственных гепатитов, манифестного и субклинического гипотиреоза, мерцательной аритмии; беременные или женщины, планирующие беременность.
После проведения скрининга все пациенты были распределены на две группы в зависимости от наличия (СД2+) или отсутствия манифестного СД2 (СД2-). Был проведен сбор анамнеза СД2 всех пациентов по амбулаторным картам и выпискам: определены длительность сахарного диабета, наличие и выраженность осложнений СД2, оценены показатели гликемического
Таблица 1. Исходные сравнительные характеристики пациентов в группе сахарного диабета 2-го типа (СД2+) и группе без сахарного диабета (СД2-), Me (25-й и 75-й перцентили)
Показатель СД2+ (n=94) СД2-(n=28) Р
Возраст, годы 63,5 (59,0; 68,0) 56,5 (50,0; 67,0) >0,05
Пол, Ж/М, п (%) 78/16 (83/17) 16/3 (84/16)
Индекс массы тела, кг/м2 35,0 (30,7; 38,9) 23,6 (21,7; 30,4) <0,01*
Масса тела, кг 88,3 (78,8; 104,9) 64,7 (57,2; 92,5) <0,01*
АЛТ, ед /л 29,5 (19,3; 41,0) 21,5 (16,8; 27,0) <0,05*
АСТ, ед/л 22,0 (17,3; 30,2) 21,5 (17,0; 25,5) 0,21
Триглицериды, ммоль/л 2,4 (1,7; 3,2) 1,0 (0,9; 1,3) <0,01*
Холестерин общий, ммоль/л 5,3 (5,1; 5,6) 5,2 (4,8; 6,0) 0,5
ЛПНП, ммоль/л 3,4 (3,2; 3,6) 3,6 (2,4; 5,9) 0,2
ЛПВП, ммоль/л 1,2 (1,0; 1,5) 1,4 (1,2; 1,7) <0,01*
НЬА1с, % 7,1 (6,2; 8,0) 5,2 (5,1; 5,3) <0,01*
Примечание. * - различия показателей статистически значимы (p<0,05). АСТ - аспартатаминотрансаминаза; ЛПНП - липопротеины
низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности.
и липидного спектра крови. С целью исключения злоупотребления алкоголем заполнялся опросник AUDIT ^^ohol use disorder identification test). Из инструментальных методов обследования проведены: оценка массы тела, роста, индекса массы тела, состава тела методом биоимпедансометрии на аппарате InBody S 10 (Inbody, Южная Корея). Оценка стеатоза и фиброза печени была выполнена методом транзиентной эластометрии на аппарате iLivTouch FT 100 (Hisky, Китай). Стеатоз печени диагностирован по данным параметра затухания ультразвука (ПЗУ/ UAP, от англ. Ultrasound attenuation parameter) более 243 дБ/м и степени тяжести S1-S3; фиброз печени был диагностирован по данным показателя жесткости (модуля Юнга, LSM, от англ. Liver stiffness measurement) более 5,8 кПа и степени тяжести F1-F4 согласно шкале METAVIR (meta-analysis of histological data in viral hepatitis - метаанализ гистологических данных при вирусном гепатите) [11]. Диагноз НАЖБП устанавливался при наличии стеатоза (S 1-S 3) при значении ПЗУ (UAP) более 243 дБ/м по данным транзиентной эластометрии и наличии избыточной массы тела или одного кардиометаболического фактора риска и более согласно клиническим рекомендациям по НАЖБП, утвержденным в 2024 г. [12].
Временной анализ [частота сердечных сокращений (ЧСС), SDNN, от англ. Standard deviation of the NN Interval - тндарт-ное отклонение величин нормальных интервалов NN (общая вариабельность сердечного ритма), RMSSD - the square root of the mean squared differences of successive NN interval -квадратный корень из среднего квадрата разностей величин последовательных пар NN (парасимпатические влияния)] и спектральный анализ [HF, от англ. High frequency - высокочастотные колебания (парасимпатический отдел вегетативной нервной системы); LF, от англ. low frequence - низкочастотные колебания (симпатический отдел вегетативной нервной системы); VLF, от англ. Very low frequence - очень низкочастотные колебания] вариабельности сердечного ритма в течение 5-минутного электрокардиографического (ЭКГ) мониторирования, кардиоваскулярные тесты были выполнены
на аппарате «Поли-спектр 8» (Нейрософт, Россия) с помощью ЭКГ-мониторирования. Кардиоваскулярные тесты проводились по стандартной методике Ewing. Наличие и тяжесть КАН оценивали согласно V. SpaLLone и соавт.: ранняя КАН (начальное поражение) - результаты одного из трех ЧСС-тестов положительные; подтвержденная КАН (несомненное поражение) -результаты двух ЧСС-тестов и более положительные; тяжелая КАН (грубое поражение) - положительные результаты двух ЧСС-тестов и более, и АД-тест (ортостатическая проба) [13]. Рассчитывали индексы Fib-4 и St [14].
Обработку результатов исследования проводили с использованием программы StatTech V. 4.5.0 (разработчик -ООО «СтатТех», Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные признаки были представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение (при нормальном значении признака) или в виде медианы (25-й и 75-й перцентили) при распределении, отличающемся от нормального. Направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона (при нормальном распределении сопоставляемых показателей), с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении, отличном от нормального). Прогностическую модель, характеризующую зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывали с помощью метода линейной регрессии. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ ФБ МСЭ Минтруда России (решение № 1 от 21.04.2021) и выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией (1964).
Результаты
Средний возраст пациентов в основной группе составил 63,5 (59,0-68,0) года [Ме ^1^3)] (п=94). В контроль-
Стеатоз/фиброз в группе СД2+ S1 - 12%, S2 - 15%, S3 - 73% Fo - 0%, F1 - 46%, F2 - 54%
120%
АН+ - 75% Ранняя АН - 40% Подтвержденная АН - 59% Тяжелая АН - 1%
100% 80% 60% 40% 20% 0%
100% Стеатоз/ фиброз в группе СД2-S0 - 72%, S1 - 4%, S2 - 3%, S3 - 21% F0 - 60,0%, F1 - 21,5%, F2 - 11,1%
28%
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
АН+ - 19% Ранняя АН - 100% Подтвержденная АН - 0% Тяжелая АН - 0%
75%
19%
СД2+ (л=94)
СД2- (л=28)
СД2+ (л=94)
СД2- (л=28)
Рис. 1. Количество пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и распределение стеатоза/фиброза печени по степени тяжести в подгруппах пациентов с наличием (СД2+) и отсутствием сахарного диабета (СД2-)
Рис. 2. Количество пациентов с автономной невропатией (АН) и распределение по степени ее выраженности в подгруппах пациентов с наличием (СД2+) и отсутствием сахарного диабета (СД2-)
ной группе пациентов без сахарного диабета в анамнезе средний возраст составил 56,5 (50,0-67,0) года (п=28). Статистически значимых различий по возрасту и полу между участниками групп выявлено не было. Пациенты основной и контрольной групп различались по показателям массы тела, индекса массы тела, НЬА1с, триглицеридов, уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аланина-минотрансферазы (АЛТ). Результаты данного сравнения представлены в табл. 1.
Стеатоз печени, диагностированный методом транзиентной эластометрии, и АН чаще встречались у пациентов группы СД2+ с преобладанием выраженного стеатоза S3 (рис. 1) и подтвержденной КАН (рис. 2).
После прохождения клинического и инструментального обследования каждая группа пациентов была разделена на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия КАН (КАН+/КАН-) и НАЖБП (НАЖБП+/НАЖБП-).
В группе пациентов СД2+, разделенной в зависимости от наличия или отсутствия КАН (КАН+/-), пациенты с автономными нарушениями иннервации сердца (АН+) были статически достоверно старше, имели большие длительность сахарного диабета и уровень гликемии (табл. 2).
В подгруппе СД2-/АН+ пациенты с КАН имели большую массу тела, более высокие уровни гликемии натощак, триглицеридов, АЛТ, а также большее количество жира в печени [параметр затухания ультразвука (ПЗУ/иАР)], более высокий St-индекс, а также более обширную область жира внутренних органов. По параметрам фиброза статистически значимой разницы между подгруппами пациентов с автономной невропатией (АН+) и без автономной невропатии (АН-) не выявлено. Результаты данного сравнения представлены в табл. 3.
В группе пациентов СД2-/НАЖБП+ отмечались более выраженные нарушения кардиальной автономной иннервации при оценке вариабельности сердечного ритма и кардиовас-кулярного тестирования. Отмечалось снижение показателей парасимпатической иннервации сердца [в пробе с глубоким дыханием, а также временного анализа 5-минутной записи
ЭКГ (SDNN, RMSSD)]. Также были обнаружены различия в показателях спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР): отмечалось статистически незначимое снижение высокочастотных (HF) и низкочастотных (LF) волн, отражающих парасимпатические и симпатические влияния на сердце, а также волн очень медленного периода (VLF), что в целом можно характеризовать как снижение общей и парасимпатической иннервации сердца при наличии стеатоза НАЖБП. Результаты данного сравнения представлены в табл. 4.
При проведении корреляционного анализа в группе СД2+ статистически значимых корреляций между количеством жира в печени (ПЗУ/UAP) и показателями автономной функции сердца не выявлено. Показатели автономной иннервации сердца в группе, в свою очередь, коррелировали с возрастом, длительностью сахарного диабета, уровнем гликемии натощак. Проба с глубоким дыханием отрицательно коррелировала с возрастом (r= -0,4; p<0,001) и длительностью сахарного диабета (r= -0,2; p=0,02); проба 30/15 также имела отрицательные корреляции с возрастом (r= -0,4, p<0,001) и длительностью сахарного диабета (r= -0,3, p=0,02), RMSSD отрицательно коррелировала с уровнем HbAlc (r= -0,2, p=0,02).
При проведении корреляционного анализа в группе СД2-выявлена отрицательная корреляция между количеством жира в печени UAP (CAP) и такими показателями вариабельности сердечного ритма, как SDNN (r= -0,5, p<0,01), RMSSD (r= -0,7, p<0,01), UAP (CAP) и параметрами кардиоваскулярного тестирования - пробой с глубоким дыханием (r= -0,5, p<0,01), пробой Вальсальвы (r= -0,4, p<0,05) (рис. 3).
Показатели автономной иннервации сердца в группе СД2-коррелировали с возрастом, длительностью сахарного диабета и HbA1c. Проба с глубоким дыханием отрицательно коррелировала с возрастом (r= -0,4, p<0,001) и длительностью сахарного диабета (r= -0,2, p=0,02); проба 30/15 также имела отрицательные корреляции с возрастом (r= -0,4, p<0,001) и длительностью сахарного диабета (r= -0,3, p=0,02), показатель RMSSD отрицательно коррелировал с уровнем HbA1c (r= -0,2, p=0,02).
Таблица 2. Сравнительные характеристики подгрупп пациентов с автономной невропатией (АН+) и без нее (АН-) в группе пациентов с сахарным диабетом (СД+), Me (25-й и 75-й перцентили)
Показатель СД2+
АН+ (n=82) АН- (n=12) p
Возраст, годы 64,0 (58,0; 70,0) 58,0 (53,0; 68,0) 0,02*
Длительность СД2, годы 12,0 (0; 37,0) 7,5 (1; 16,0) 0,04*
Глюкоза сыворотки крови, ммоль/л 10,9 (4,1;16,5) 7,9 (5,8; 27,5) 0,03*
Триглицериды, ммоль/л 2,4 (1,72; 3,06) 2,2 (1,32; 3,27) 0,72
Холестерин общий, ммоль/л 5,4±1,27 (5,08-5,63) 5,25±1,07 (4,57-5,93) 0,78
Масса тела, кг 88,0 (78,6; 104,8) 89,0 (83,9; 107,5) 0,46
HbAlc, % 7,1 (6,3; 7,8) 6,7 (6,1; 9,0) 0,83
АСТ, ед/л 22,0 (17,3; 28,0) 27,0 (20,8; 34,0) 0,31
АЛТ, ед/л 29,0 (19,0; 41,0) 33,0 (23,0; 43,0) 0,37
UAP, дБ/м 318,0 (294,3; 335,4) 306,0 (266,0; 321,3) 0,11
LSM, кПа 7,6±1,1 (7,2; 8,1) 6,6±0,9 (6,1-7,2) 0,08
Fib-4 1,05 (0,95; 1,35) 0,95 (0,81; 1,15) 0,18
St-индекс 0,74±0,43 (0,65-0,84) 0,61±0,45 (0,33-0,89) 0,32
Общее количество воды, л 35,2 (31,4; 39,2) 36,7 (35,5; 40,6) 0,27
Внутриклеточная жидкость, л 21,3 (19,2; 24,1) 22,9 (21,7; 24,6) 0,22
Область жира внутренних органов, см2** 195,2±50,3 (184,1-206,2) 189,2±38,7 (164,6213,8) 0,69
Примечание. * - здесь и в табл. 3, 4: различия показателей статистически значимы (р<0,05); ** - по данным исследования VACANTЮN-J значения >100 см2 (измеренные методом компьютерной томографии) ассоциированы с наличием сердечно-сосудистых рисков [15].
Таблица 3. Сравнительные характеристики подгрупп пациентов с невропатией (АН+) и без невропатии (АН-) в группе пациентов без сахарного диабета (СД2-), Me (25-й и 75-й перцентили)
Показатель СД2- Р
АН+ (n=7) АН- (n=21)
Возраст, годы 58±3,4 56±4,1 0,43
Масса тела, кг 95,2 (87,5; 106,4) 63,8 (52,9; 75,0) 0,02*
Глюкоза сыворотки крови, ммоль/л 5,3±0,25 (5,0-5,7) 4,9±0,4 (4,7-5,1) 0,03*
HbA1c, % 5,4±0,2 (5,1-5,6) 5,2±0,3 (5,0-5,3) 0,16
Триглицериды, ммоль/л 1,4 (1,1; 1,6) 0,9 (0,9; 1,2) 0,047*
Холестерин общий, ммоль/л 5,8 (5,0; 6,2) 5,2 (4,8; 6,0) 0,58
АЛТ, ед /л 37,7 (23,3; 45,0) 19,6 (16,0; 24,0) 0,047*
АСТ, ед/л 20,3 (19,0; 22,6) 21,6 (17,0; 26,0) 0,84
UAP, дБ/м 344,0 (286,5; 361,3) 233,0 (222,0; 243,0) 0,02*
LSM, кПа 10,1 (5,8; 10,1) 5,7 (4,9; 6,5) 0,22
Fib-4 1,1 (0,1; 1,2) 1,0 (0,8; 1,2) 0,93
St-индекс -0,1 (-0,19; 0,08) -0,8 (-0,1; -0,5) 0,01*
Общее количество воды, л 44,2 (34,6; 53,2) 31,7 (29,8; 36,7) 0,07
Внутриклеточная жидкость, л 27,4 (21,2; 32,4) 19,7 (18,3; 22,6) 0,07
Область жира внутренних органов, см2 168,1 (130,5; 179,5) 66,6 (45,4; 106,7) 0,01*
Таблица 4. Сравнительная характеристика пациентов без сахарного диабета в подгруппах с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП+) и без нее (НАЖБП-)
Параметр НАЖБП+ (n=9) НАЖБП- (n=19) Р
SDNN,мс 22,0 (18,5; 30,5) 38,0 (33,0; 51,5) 0,01*
RMSSD, мс 11,0 (9,8; 18,0) 31,0 (27,0; 45,5) <0,01*
VLF, мс2 453,5 (309,8; 853,5) 981,0 (755,0; 1353,0) 0,03*
LF, мс2 138,0 (108,8; 230,0) 237,0 (151,5; 443,0) 0,20
HF, мс2 278,5 (51,5; 667,0) 505,0 (274,0; 747,0) 0,29
Проба с глубоким дыханием 10,0 (7,8; 15,3) 32,0 (31,0; 33,0) <0,01*
Проба Вальсальвы 1,3 (1,2; 1,7) 1,8 (1,7; 1,9) 0,03*
Тест К30/15 1,3±0,2 (1,1-1,4) 1,3±0,2 (1,2-1,4) 0,29
200,0 250,0 300,0 350,0 200,0 250,0 300,0 350,0
САР, дБ/м САР, дБ/м
Рис. 3. Корреляции показателя транзиентной эластометрии (иАР/контролируемый параметр затухания ультразвука/САР) (дБ/м), показателя кардиоваскулярного тестирования [проба с глубоким дыханием (ЧСС)] и показателя вариабельности сердечного ритма RMSSD (мс)
Обсуждение
Влияние стеатоза печени на параметры автономной иннервации сердца были отмечены в ряде исследований. Так, в исследовании D. Haughton и соавт. было показано ухудшение параметров автономной иннервации при про-грессировании стеатоза у пациентов с НАЖБП. Выраженность автономных нарушений сердца зависела от степени выраженности стеатоза и фиброза печени. Исследование включало 96 пациентов с НАЖБП, алкогольной жировой болезнью печени и контрольной группой. Была проведена оценка количества жира в печени методом магнитно-резонансной спектроскопии, а также оценка гемодинамических показателей, состояния сердечно-сосудистой, вегетативной нервной системы с помощью тилт-теста (пассивная ортоста-тическая проба). Более выраженные автономные нарушения были обнаружены в группе НАЖБП и алкогольной жировой болезни печени, выраженность стеатоза печени независимо ассоциировалась с нарушением автономной иннервацией сердца [16].
В исследовании Y.-C. Lui и соавт. наличие НАЖБП было ассоциировано со снижением показателей вариабельности сердечного ритма SDNN, RMSSD, мощности волн высокой частоты HF, отражающих общие и парасимпатические влияния на сердечный ритм. Исследование включало 497 пациентов, у 176 из которых была диагностирована НАЖБП по данным ультразвукового исследования. Всем пациентам было выполнено 5-минутное ЭКГ-мониторирование с оценкой пока-
зателей ВСР (SDNN, RMSSD, LF, HF). Исследователями было отмечено снижение показателей ВСР при наличии НАЖБП у пациентов независимо от других сердечно-сосудистых факторов риска (3,51 против 3,62 мс, 3,06 против 3,22 мс, 5,26 против 5,49 мс2, 4,49 против 5,21 мс2 соответственно, p<0,05), таких как артериальная гипертензия, курение, дислипидемия, метаболический синдром, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (от англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) и уровень лептина, возраст, пол [17]. В настоящем исследовании нами найдена взаимосвязь количества жира в печени и параметров КАН, которая была обнаружена в группе СД2-, что согласуется с приведенными результатами исследований. Более выраженные автономные нарушения были выявлены в подгруппе СД2-/НАЖБП+. Наличие НАЖБП, возможно, было ассоциировано со снижением симпатической и парасимпатической иннервации сердца, но в особенности с нарушением парасимпатической иннервации на основании выраженности тесноты корреляций. В группе пациентов СД2+ взаимосвязи количества жира в печени и автономной дисфункции не выявлено. На параметры автономной иннервации сердца в группе СД2+ влияли возраст, длительность сахарного диабета, уровень гликемии и HbAlc. Таким образом, найденную взаимосвязь количества жира в печени и показателей автономной функции в группе СД2-, по-видимому, можно объяснить ранним влиянием АН на параметры НАЖБП на этапе, предшествующем нарушению углеводного обмена. При манифестном сахарном диабете, по-видимому, выражен-
ность этих влияний утрачивается, так как одними из ведущих причин, влияющих на развитие прогрессирующего стеатоза в этой группе, помимо избыточной массы тела и нарушения метаболизма липидов, становятся выраженные нарушение углеводного обмена и длительность сахарного диабета. В связи с полученными данными исследования выявляется необходимость более ранней диагностики АН до развития манифестного сахарного диабета с целью коррекции влияния АН на прогрессирование НАЖБП. Необходимо комплексное раннее воздействие не только на установленные факторы риска развития НАЖБП, но и на АН. Ограничения данного исследования: исследование кросс-секционное, одномоментное, в связи с чем невозможно оценить влияние АН на НАЖБП в динамике; малое количество пациентов в группе сравнения; исследование АН методом оценки вегетативной регуляции сердечного ритма, что только косвенно позволяет судить о нарушении иннервации печени.
Заключение
Исследования на тему взаимоотношения НАЖБП и АН немногочисленны. Частота встречаемости поражения печени и автономной нервной системы при СД2 высока. Выявленная взаимосвязь НАЖБП с кардиальными автономными нарушениями подчеркивает важность ранней диагностики нарушений автономной нервной системы при НАЖБП, особенно у людей без сахарного диабета, но имеющих избыточную массу тела и другие факторы метаболического синдрома или поражения печени. Результаты, полученные в данном исследовании, представляют возможность рассмотреть АН как потенциальную терапевтическую цель для профилактики и лечения стеатоза печени при НАЖБП дополнительно к основным общепринятым методам лечения, так как АН, по-видимому, может оказывать негативное влияние на процессы, протекающие как в жировой ткани, так и в ге-патоцитах, а также усугублять холестатические изменения, способствующие прогрессированию НАЖБП.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Солдатенкова Надежда Андреевна (Nadezhda A. Soldatenkova) - врач-эндокринолог, аспирант ФГБУ ФБ МСЭ России, Москва,
Российская Федерация
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-1544-6422
Гурьева Ирина Владимировна (Irina V. Gurieva)* - доктор медицинских наук, заведующий научно-практическим сектором медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях ФГБУ ФБ МСЭ Минтруда России, профессор кафедры эндокринологии ФГБУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2284-2893
Мазурчик Наталья Владимировна (Natalya V. Mazurchik) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии, врач-гепатолог, заместитель директора по научной работе Центра изучения печени им. проф. П.П. Огурцова КДЦ РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2524-9203
ЛИТЕРАТУРА
1. URL: https://www.who.int/ru
2. Younossi Z.M., Golabi P., de Avila L. et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis // J. Hepatol. 2019. Vol. 71, N 4. P. 793-801. DOI: https://doi.org/10.1016/]. jhep.2019.06.021
3. Baglieri J., Brenner D.A., Kisseleva T. The role of fibrosis and liver-associated fibroblasts in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 7. P. 1723. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20071723
4. Tilg H., Adolph T.E., Trauner M. Gut-liver axis: pathophysiological concepts and clinical implications // Cell Metab. 2022. Vol. 34, N 11. P. 1700-1718. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.017
5. Aron-Wisnewsky J., Vigliotti C., Witjes J. et al. Gut microbiota and human NAFLD: disentangling microbial signatures from metabolic disorders // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 17, N 5. P. 279297. DOI: https://doi.org/10.1038/s41575-020-0269-9
6. Eslam M., Valenti L., Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: clinical impact. Review // J. Hepatol. 2018. Vol. 68, N 2. P. 268279. PMID: 29122391.
7. Устинова М.Н. Роль циркадных часов в патогенезе и патофизиологии НАЖБП // International Journal of Medicine and Psychology. 2022. Т. 5, № 6. С. 131-137.
8. Sabath E., Baez-Ruiz A., Buijs R.M. Non-alcoholic fatty liver disease as a consequence of autonomic imbalance and circadian desynchronization // Obes. Rev. 2015. Vol. 16, N 10. P. 871-882. DOI: https://doi.org/10.1111/obr.12308
9. Eleftheriadou A., Spallone V., Tahrani A. et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: an update with a focus on management // Diabetologia. 2024. Aug 9. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-024-06242-0
* Автор для корреспонденции.
10. Михайлов В.М. Вариабельность сердечного ритма (новый взгляд на старую парадигму). Иваново : Нейрософт, 2017. 516 с.
11. Friedrich-Rust M., Ong M.F., Martens S. et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis // Gastroenterology. 2008. Vol. 134, N 4. P. 960-974. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.01.034
12. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/748_2
13. Spallone V., Ziegler D., Freeman R. et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management // Diabetes Metab. Res. Rev. 2011. Vol. 27, N 7. P. 639-653. DOI: https://doi.org/10.1002/ dmrr.1239
14. Maev I.V., Samsonov A.A., Lazebnik L.B. et al. A new, non-invasive scale for steatosis developed using real-world data from Russian outpatients to aid in the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease // Adv. Ther. 2020. Vol. 37, N 11. P. 4627-4640. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-020-01493-w
15. Hiuge-Shimizu A., Kishida K., Funahashi T. et al. Absolute value of visceral fat area measured on computed tomography scans and obesity-related cardiovascular risk factors in large-scale Japanese general population (the VACATION-J study) // Ann. Med. 2012. Vol. 44, N 1. P. 82-92. DOI: https://doi.org/10.3109/07853890.2010. 526138
16. Houghton D., Zalewski P., Hallsworth K. et al. The degree of hepatic steatosis associates with impaired cardiac and autonomic function // J. Hepatol. 2019. Vol. 70, N 6. P. 1203-1213. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2019.01.035
17. Liu Y.C., Hung C.S., Wu Y.W. et al. Influence of non-alcoholic fatty liver disease on autonomic changes evaluated by the time domain, frequency domain, and symbolic dynamics of heart rate variability // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 4. Article ID e61803. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0061803
REFERENCES
1. URL: https://www.who.intt/ru
2. Younossi Z.M., Golabi P., de Avila L., et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019; 71 (4): 793-801. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2019.06.021
3. Baglieri J., Brenner D.A., Kisseleva T. The role of fibrosis and liver-associated fibroblasts in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Int J Mol Sci. 2019; 20 (7): 1723. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20071723
4. Tilg H., Adolph T.E., Trauner M. Gut-liver axis: pathophysiological concepts and clinical implications. Cell Metab. 2022; 34 (11): 1700-18. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cmet.2022.09.017
5. Aron-Wisnewsky J., Vigliotti C., Witjes J., et al. Gut microbiota and human NAFLD: disentangling microbial signatures from metabolic disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17 (5): 279-97. DOI: https://doi.org/10.1038/s41575-020-0269-9
6. Eslam M., Valenti L., Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: clinical impact. Review. J Hepatol. 2018; 68 (2): 268-79. PMID: 29122391.
7. Ustinova M.N. The role of the circadian clock in the pathogenesis and pathophysiology of NAFLD. International Journal of Medicine and Psychology. 2022; 5 (6): 131-7. (in Russian)
8. Sabath E., Baez-Ruiz A., Buijs R.M. Non-alcoholic fatty liver disease as a consequence of autonomic imbalance and circadian desynchronization. Obes Rev. 2015; 16 (10): 871-82. DOI: https://doi.org/10.1111/obr.12308
9. Eleftheriadou A., Spallone V., Tahrani A., et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: an update with a focus on management. Diabetologia. 2024; Aug 9. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-024-06242-0
10. Mikhaylov V.M. Heart rate variability (a new look at an old paradigm). Ivanovo: Neyrosoft, 2017: 516 p. (in Russian)
11. Friedrich-Rust M., Ong M.F., Martens S., et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology. 2008; 134 (4): 960 - 74. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.01.034
12. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/748_2
13. Spallone V., Ziegler D., Freeman R., et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management Diabetes Metab Res Rev. 2011; 27 (7): 639-53. DOI: https://doi.org/10.1002/ dmrr.1239
14. Maev I.V., Samsonov A.A., Lazebnik L.B., et al. A new, non-invasive scale for steatosis developed using real-world data from Russian outpatients to aid in the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. Adv Ther. 2020; 37 (11): 4627-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-020-01493-w
15. Hiuge-Shimizu A., Kishida K., Funahashi T., et al. Absolute value of visceral fat area measured on computed tomography scans and obesity-related cardiovascular risk factors in large-scale Japanese general population (the VACATION-J study). Ann Med. 2012; 44 (1): 82-92. DOI: https://doi.org/10.3109/07853890.2010.526138
16. Houghton D., Zalewski P., Hallsworth K., et al. The degree of hepatic steatosis associates with impaired cardiac and autonomic function. J Hepatol. 2019; 70 (6): 1203-13. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2019.01.035
17. Liu Y.C., Hung C.S., Wu Y.W., et al. Influence of non-alcoholic fatty liver disease on autonomic changes evaluated by the time domain, frequency domain, and symbolic dynamics of heart rate variability. PLoS One. 2013; 8 (4): e61803. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0061803
