CC BY
19
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-77-81
УДК 616.72-002.079
ВЗАИМОСВЯЗЬ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ С ДИСБАЛАНСОМ МЕДИАТОРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
Корой П.В., Саритхала В.Д., Ягода А.В.
ФГБОУ ВО Ставропольский государственный медицинский университет, г. Ставрополь, Российская Федерация
Аннотация. У 77 больных ревматоидным артритом (61 женщина, 16 мужчин) изучены сывороточные уровни остеокальцина и паратгормона во взаимосвязи с различными вариантами заболевания, а также с содержанием молекул адгезии в крови. Наблюдалось нарушение метаболизма костной ткани в виде сниженного содержания остеокальцина, сопряженного с активностью и функциональным классом ревматоидного артрита. Концентрация остеокальцина в крови менее нижнего диапазона нормы отмечалась у 25% больных, а показатели паратгормона выше верхней границы нормы выявлены в 12% случаев. У пациентов со сниженным синтезом остеокальцина определялись увеличенные концентрации молекулы межклеточной адге-зии-1 (ICAM-1) и Р-селектина в крови, которые были достоверно выше, чем в случаях артрита с нормальной продукцией остеокальцина, что характеризуе вовлеченность адгезинов в процессы костного ремоделирования при ревматоидном артрите. Низкие значения остеокальцина при ревматоидном артрите свидетельствуют о недостаточной активации процесса формирования кости в ответ на высокий уровень резорбции, что диктует необходимость оценки биомаркеров костного метаболизма для предикции развития остеопороза.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, остеокальцин, паратгормон, молекулы адгезии
Характеризуясь снижением костной массы и нарушением микроархитектоники кости, остеопороз способствует повышению риска переломов. При ревматоидном артрите (РА) остеопороз формируется не только в области пораженных суставов, но и системно, являясь частым внесуставным проявлением болезни [1; 2]. У больных РА сниженная плотность кости встречается в 1,5-4 раза чаще, чем в общей популяции вне зависимости от пола и возраста, тогда как высокий уровень провоспалительных медиаторов, низкая функциональная активность пациента, длительность болезни, наличие ревматоидного фактора (РФ), применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов более тесно связаны с возникновением отрицательного репаративного баланса в костях [2].
Метаболизм костной ткани проявляется двумя разнонаправленными процессами: образованием остеобластами новой кости и резорбцией старой при участии остеокластов. Остеокальцин, синтезируемый остеобластами, рассматривается как информативный маркер формирования кости и скорости «костного оборота». Напротив, паратгормон увеличивает количество и активность остеокластов и способствует резорбции кости.
Имеется мнение, что в основе развития остеопороза при ревматоидном артрите лежит повышенная цито-кин-опосредованная костная резорбция, сопровождающаяся гиперактивацией остеокластов и усиленной продукцией факторов резорбции [1]. Влияние РА на остео-генез до конца не установлено, предполагается возможность как подавления процессов формирования, так и, наоборот, компенсаторного увеличения образования костной ткани. В ряде исследований сывороточная концентрация остеокальцина и паратгормона у больных ревматоидным артритом характеризовалась как сниженная [3; 4], хотя не исключается наличие нормальных [1; 5; 6] или увеличенных значений медиаторов в крови [7], что, вероятно, свидетельствует об отсутствии нарушений метаболизма костной ткани или даже о высокой активности процессов остеогенеза. Противоречивость полученных данных, по-видимому, обусловлена различиями в длительности и активности заболевания.
С другой стороны, в основе воспалительного процесса при РА, инициирующего нарушения костного метаболизма и увеличивающего риск остеопороза [2; 8], лежат опосредованные молекулами адгезии тканевая миграция и аккумуляция иммунокомпетентных клеток, вовлеченных в процессы деструкции, ангиоге-неза и пролиферации синовиальной оболочки [9]. Мо-
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-l —--—
лекулы межклеточной адгезии-1 (1САМ-1), адгезии сосудистого эндотелия-1 (VCAM-1), адгезии эндотелия и тромбоцитов-1 (РЕСАМ-1), а также Е-, Р- и L-селектины, гиперпродукция которых при РА доказана [10], прямо или косвенно (через цитокиновую сеть) могут влиять на ремоделирование костной ткани [11].
Однако до настоящего времени роль адгезинов в нарушениях костного метаболизма при ревматоидном артрите не определена. Поэтому целью работы явилось изучение взаимосвязи биомаркеров метаболизма костной ткани с особенностями течения ревматоидного артрита, а также их ассоциации с медиаторами межклеточных взаимодействий.
Материал и методы. В исследование включено 77 пациентов с ревматоидным артритом (61 женщина, 16 мужчин) в возрасте от 20 до 66 лет (средний возраст 51,01+1,20 лет). Критерии включения: больные ревматоидным артритом в возрасте 18 лет и старше, согласие на участие в исследовании, прием НПВП или глюко-кортикоидов в стабильной дозе не менее 4 недель. Критерии исключения: патология суставов другой этиологии; заболевания, влияющие на метаболизм костной ткани; острые и хронические в периоде обострения со-магические заболевания; инфекции; злокачественные новообразования; прием антиостеопоротических, генно-инженерных биологических препаратов; отказ от участия в исследовании. Группу контроля составили 70 практически здоровых людей, сопоставимых по полу, возрасту, физическому развитию и сопутствующей патологии.
Диагноз РА устанавливали согласно классификационным критериям ACR/EULAR (2010). Среди больных преобладали женщины (79,2%) старше 50 лет, имеющие позднюю стадию заболевания (83,1%) и высокую степень активности (67,5%). Длительность суставного синдрома составила 10,93+0,85 лет. РФ и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду
Содержание костных биомарк
(АЦЦП) в крови были выявлены у 88,3% и 78,6% больных соответственно. Средние значения шкалы DAS28 равнялись 5,29+0,09. У большинства больных диагностированы эрозивная форма болезни, III-я рентгенологическая стадия, II и III функциональные классы. У 22,1% пациентов отмечены системные проявления (преимущественно ревматоидные узелки).
Больные и лица группы контроля дали информированное согласие на проведение исследования, одобренного этическим комитетом университета.
Лабораторное обследование включало определение сывороточных уровней остеокальцина и паратгор-мона, а также плазменного содержания адгезинов (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1, Е-, Р- и L-селектинов) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы «Bender MedSystems GmbH» (Австрия) в соответствии с прилагаемыми инструкциями.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета программ, адаптированных для медико-биологических исследований (IBM SPSS Statistics 24). Количественные признаки представлены в виде средней±стандартная ошибка средней. Вычисляли двухвыборочный t-критерий Стьюдента, критерий Ньюмена-Кейлса, применяли критерий %2 с поправкой Йейтса. Достоверными считали результаты при уровне значимости различий р<0,05.
Результаты и обсуждение. Средние значения остеокальцина и паратгормона у больных РА и в группе контроля соответствовали общепринятой норме, тем не менее при ревматоидном артрите содержание остеокальцина в крови было достоверно ниже, чем у здоровых, а уровни паратгормона не отличались от величин контрольной группы. Плазменная концентрация всех молекул суперсемейства иммуноглобулинов и Р-селектина при ревматоидном артрите была достоверно увеличена (табл. 1).
Таблица 1
ов и адгезинов в крови при РА
Изучаемые показатели, нг/мл Группы обследованных
контроль РА
Паратгормон 47,87+2,73 40,81+2,55
Остеокальцин 29,05+1,31 22,02+1,14 *
ICAM-1 499,04+20,24 1316,73+94,19 *
VCAM-1 889,59+63,41 2888,18+423,56 *
PECAM-1 55,90+3,87 129,39+5,60 *
E-селектин 33,71+1,24 30,83+2,59
P-селектин 91,83+3,14 113,01+8,28 *
L-селектин 4140,19+167,29 4094,39+392,68
Примечание: * -p<0,05 по сравнению с контролем.
Содержание остеокальцина и паратгормона в крови не зависело от длительности или клинической стадии
заболевания, а также от наличия или отсутствия РФ и АЦЦП, хотя отмечена тенденция к более высоким
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-l —--—
у ровням паратгормона при AI II ЦП-позитивном ревматоидном артрите.
В случаях высокой активности воспалительного процесса (по данным индекса DAS28) сывороточная концентрация остеокальцина была достоверно ниже, а содержание ICAM-1 и Р-селектина - выше, чем при умеренной активности ревматоидного артрита, тогда как значения паратгормона и других адгезинов не были ассоциированы с выраженностью воспаления. Костные биомаркеры не коррелировали с уровнем СОЭ и С-реактивного белка, а также не зависели от тяжести рентгенологических изменений суставов. Высокие градации функционального класса РА характеризовались достоверно более низким содержанием остео-кальцина в крови и нормальными уровнями сывороточного паратгормона. Наличие системных проявлений или осложнений РА не влияло на динамику костных биомаркеров в крови.
Сывороточное содержание остеокальцина менее нижнего диапазона нормы встречалось у 24,7% пациентов (%2=4,39, р=0,036) и составило 9,94+0,58 нг/мл. В этой группе чаще, чем у лиц с нормальными уровнями
Связь нарушенной продукции остеокальцин
медиатора в крови, отмечались высокая активность заболевания (94,7% и 60,3% соответственно; %2=6,4, р=0,012) и Ш-й функциональный класс РА (84,2% и 41,4% соответственно; %2=8,9, р=0,003). Показатели паратгормона выше верхнего лимита нормы наблюдались лишь у 11,7% больных (p>0,05) и составили 84,55+9,91 пг/мл. Значения остеокальцина выше или уровни паратгормона ниже диапазона нормы зарегистрированы не были.
В зависимости от уровня костного метаболизма больные РА были разделены на две группы: со сниженным и нормальным содержанием остеокальцина в крови. В случаях отсутствия отклонений остеогенеза при ревматоидном артрите определялись увеличенные показатели молекул суперсемейства иммуноглобулинов и нормальные величины селектинов. У пациентов со сниженным синтезом остеокальцина значения VCAM-1, Е- и L-селектинов не отличались от контроля, а увеличенные концентрации ICAM-1 и Р-селек-тина в крови были достоверно более высокими, чем в случаях ревматоидного артрита с нормальной продукцией остеокальцина (табл. 2).
Таблица 2
с растворимыми молекулами адгезии при РА
Изучаемые показатели, нг/мл Группы обследованных
контроль РА с нормальным уровнем остеокальцина РА со сниженным уровнем остеокальцина
ICAM-1 499,04+20,24 1229,66+101,03 * 1582,53+218,91 */**
VCAM-1 889,59+63,41 3125,98+515,73 * 2162,26+678,08
PECAM-1 55,90+3,87 131,95+6,36 * 121,58+11,86 *
E-селектин 33,71+1,24 31,52+2,80 27,95+5,31
P-селектин 91,83+3,14 103,98+7,95 140,58+22,49 */**
L-селектин 4140,19+167,29 4163,62+453,81 3883,05+802,74
Примечание: * - р<0,05 по сравнению со здоровыми, ** - p<0,05 между группами больных.
Полученные результаты характеризуют возможное отсутствие компенсаторного увеличения остеогенеза в ответ на усиление костной резорбции у больных ревматоидным артритом. Более того, достоверно более низкие, чем в контроле, средние значения остеокаль-цина, а также уровни медиатора ниже диапазона нормы, выявляемые в % случаев, могут характеризовать возможность субклинического нарушения костного ремоделирования, которое в дальнейшем может привести к развитию генерализованного остеопороза. Ранее сообщалось о сниженной концентрации остео-кальцина и паратгормона в крови у больных ревматоидным артритом на фоне увеличенных уровней интер-лейкина-6 и карботерминального телопептида коллагена 1-го типа [3; 4]. По данным С. М. Антоновой и со-авт. [1], в 22,6% случаев раннего РА определялись сниженные уровни остеокальцина в крови.
Нами не установлено взаимосвязи медиаторов костного метаболизма с длительностью, стадией, серо-принадлежностью РА или системными его проявлениями, что совпадает с результатами других авторов [1; 6]. Однако имеются сведения о наличии прямой корреляции остеокальцина с продолжительностью ревматоидного артрита, а возникновение болезни в пожилом возрасте ассоциировалось с более низкими показателями остеокальцина, чем в случаях дебюта РА у молодых [4]. Отсутствие взаимосвязи маркеров костеобра-зования с иммунологическими или системными проявлениями заболевания [1; 7], возможно, свидетельствует о малой причастности аутоиммунных отклонений к метаболизму костной ткани.
Влияние тяжести воспаления на остеогенез при РА имеет неоднозначную оценку. По нашим данным, высокая активность артрита негативно влияла на синтетическую функцию остеобластов в виде снижения уровня остеокальцина в крови. Ранее установлено, что
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-1 —--—
сывороточная концентрация остеокальцина и парат-гормона в случаях активного РА была ниже, чем у больных с неактивной формой и у здоровых, а показатели остеокальцина негативно коррелируют со значениями индекса DAS28 и СОЭ [4]. Высказывается также тезис об отсутствии взаимосвязи тяжести воспаления с метаболизмом костной ткани [1; 5; 6; 7].
Выявленная сопряженность сниженных количеств остеокальцина с активностью РА может быть обусловлена участием цитокинов и молекул адгезии в регуляции ремоделирования костной ткани. Так, интерлей-кин-6 является медиатором остеокласт-опосредованной костной резорбции при постменопаузальном осте-опорозе, увеличивает экспрессию RANKL, необходимого для активации, дифференцировки и функционирования остеокластов [8]. Интерлейкин-1 усиливает остеокластогенез и уменьшает клеточный апоптоз, а фактор некроза опухоли-a стимулирует дифференци-ровку остеокластов.
С другой стороны, фактор некроза опухоли-a инги-бирует созревание остеобластов, нарушает экспрессию фактора транскрипции RUNX2, остеокальцина, щелочной фосфатазы и усиливает апоптоз остеобластов. Отрицательное влияние на дифференцировку остеобластов интерлейкина-1 заключается в нарушении синтеза коллагена в костной ткани, а интерлейкины 6 и 17 подавляют образование остеопротегерина - конкурента RANK за связывание с его лигандом, что приводит к усилению активации остеокластов [2].
По нашим данным, снижение продукции остео-кальцина в крови при РА сочеталось с ростом плазменного содержания ICAM-1 и Р-селектина. Известно, что ICAM-1 обладает двойным эффектом на костный го-меостаз: повышает активность остеокластов и снижает анаболическую активность и выживаемость остеобластов, что ведет к разрушению костной ткани [11; 12]. Обеспечивая адгезию между остеобластами и предшественниками остеокластов, ICAM-1 облегчает взаимодействие RANKL с его рецептором, усиливая таким образом остеокластогенез [12]. Кроме того, экспресси-руясь на остеобластах, ICAM-1 и VCAM-1 стимулируют их взаимодействие с Т-лимфоцитами и продукцию интерлейкина-6 - основного медиатора остеокла-стогенеза и ингибитора активности остеобластов [13].
Заключение. У больных ревматоидным артритом наблюдается нарушение метаболизма костной ткани в виде сниженного содержания остеокальцина, ассоциированного с активностью и функциональным классом. Взаимосвязь уменьшенной продукции остеокальцина с увеличенными значениями ICAM-1 и Р-селектина в крови при ревматоидном артрите подчеркивает вовлеченность адгезинов в процессы костного ремоделиро-вания. Недостаточное усиление процессов формирова-
ния кости в ответ на активизацию ее резорбции диктует необходимость оценки биомаркеров остеогенеза как предикторов раннего развития остеопороза для проведения соответствующих лечебных мероприятий.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Некоторые показатели метаболизма костной ткани у больных ранним ревматоидным артритом / С. М. Антонова, О. В. Бугрова, И. А. Александрова, Н. А. Овчинникова // Научно-практич. ревматол. 2010. № 4. С. 4853.
[2] Bellana M., Pirisi M., Sainaghi P. P. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: role of the vitamin D/parathyroid hormone system // Rev. Bras. Reumatol. 2015. Vol. 55. № 3. P. 256263.
[3] Catabolic and anabolic periarticular bone changes in patients with rheumatoid arthritis: a computed tomography study on the role of age, disease duration and bone markers / S. Aschenberg, S. Finzel, S. Schmidt [et al.] // Arthritis Res. Ther. 2013. Vol. 15. P. R62.
[4] Impaired bone formation and osteoporosis in postmenopausal elderly onset rheumatoid arthritis patients / T. Gheita, S. Fawzy, A. Rizk, H. Hussein // The Egyptian Rheumatolo-gist. 2011. Vol. 33. P. 155-162.
[5] Serum osteocalcin, bone alkaline phosphatase and cathep-sin K levels of patients with postmenopausal rheumatoid arthritis: correlation with disease activity and joint damage / I. Batmaz, G. Qakirca, M. A. Sariyildiz [et al.] // Acta. Medica. Mediterranea. 2014. Vol. 30. Р. 397-401.
[6] Relationship between disease activity and serum levels of vitamin D and parathyroid hormone in rheumatoid arthritis / J. Moghimi, A. Sadeghi, M. Malek, R. Ghorbani // Endocr. Regul. 2012. Vol. 46. № 2. P. 61-66.
[7] Раскина Т. А., Летаева М. В. Результаты исследования биохимических маркеров костного метаболизма у мужчин с ревматоидным артритом // Современ. ревматол. 2013. № 4. С. 18-22.
[8] Changes in hand and generalised bone mineral density in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / M. Guler-Yuksel, C. F. Allaart, Y. P. Goekoop-Ruiterman [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. № 3. P. 330-336.
[9] Роль молекул адгезии в иммунном ответе / Г. И. Гиля-зова, И. С. Мухорамова, Ю. А. Руденко, П. В. Корой // Вестник молодого ученого. 2012. № 2. С. 21-27.
[10] Koroy P. V., Sarithala V. D., Yagoda A. V. Soluble molecules of immunoglobulins superfamily in rheumatoid arthritis // Medical news of North Caucasus. 2017. Vol. 12. № 3. P. 256-260.
[11] TNF-a induces matrix metalloproteinase-9-dependent soluble intercellular adhesion molecule-1 release via TRAF2-mediated MAPKs and NF-kB activation in osteoblast-like MC3T3-E1 cells / C.-L. Tsai, W.-C. Chen, H.-L. Hsieh [et al.] // J. Biomed. Sci. 2014. Vol. 21. Р. 12.
[12] An active role for soluble and membrane intercellular adhesion molecule-1 in osteoclast activity in vitro / J. C. Fer-nandes, Q. Shi, M. Benderdour [et al.] // J. Bone Miner. Metab. 2008. Vol. 26. № 6. Р. 543-550.
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1 —--—
3 Srirangan S., Choy E. H. The role of interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis // Ther. Adv. Mus-culoskelet. Dis. 2010. Vol. 2. № 5. P. 247-256.
RELATIONSHIP OF ADHESION MOLECULES WITH IMBALANCE OF MEDIATORS OF BONE TISSUE METABOLISM IN RHEUMATOID ARTHRITIS
Koroy P.V., Sarithala V.D., Yagoda A.V.
Stavropol State Medical University, Stavropol, Russian Federation
Annotation. Serum levels of osteocalcin and parathormone were studied in 77 patients with rheumatoid arthritis (61 women, 16 men) in interrelation with various variants of disease and with blood levels of adhesion molecules. Disorders of bone tissue metabolism in the form of decreased levels of osteocalcin, interfaced to activity and functional class were observed in rheumatoid arthritis. Concentration of osteocalcin in blood less than lower normal range was present in 25% of patients and parameters of parathormone above than upper normal range were revealed in 12% of cases. In patients with decreased synthesis of osteocalcin increased concentration of molecule of intercellular adhesion-1 (ICAM-1) and P-selectin in blood was defined which was significantly higher, than in cases of arthritis with normal osteocalcin production. It underlines involvement of adhesins in processes of bone remodelling in rheumatoid arthritis. Low levels of osteocalcin in rheumatoid arthritis testify to insufficient intensifying of bone formation process in reply to high degree of bone resorption. It dictates necessity of estimation of bone metabolism biomarkers for prevention of osteoporosis development.
Key words: rheumatoid arthritis, osteocalcin, parathormone, adhesion molecules
REFERENCES
[1] Some bone metabolic parameters in patients with early rheumatoid arthritis / S. M. Antonova, O. V. Bugrova, I. A. Aleksandrova, N. A. Ovchinnikova // Nauchno-praktich. revmatol. 2010. № 4. p. 48-53. (in Russian)
[2] Bellana M., Pirisi M., Sainaghi P. P. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: role of the vitamin D/parathyroid hormone system // Rev. Bras. Reumatol. 2015. Vol. 55. № 3. P. 256263.
[3] Catabolic and anabolic periarticular bone changes in patients with rheumatoid arthritis: a computed tomography study on the role of age, disease duration and bone markers / S. Aschenberg, S. Finzel, S. Schmidt [et al.] // Arthritis Res. Ther. 2013. Vol. 15. P. R62.
[4] Impaired bone formation and osteoporosis in postmenopausal elderly onset rheumatoid arthritis patients / T. Gheita, S. Fawzy, A. Rizk, H. Hussein // The Egyptian Rheumatolo-gist. 2011. Vol. 33. P. 155-162.
[5] Serum osteocalcin, bone alkaline phosphatase and cathep-sin K levels of patients with postmenopausal rheumatoid arthritis: correlation with disease activity and joint damage / I. Batmaz, G. Qakirca, M. A. Sariyildiz [et al.] // Acta. Medica. Mediterranea. 2014. Vol. 30. P. 397-401.
[6] Relationship between disease activity and serum levels of vitamin D and parathyroid hormone in rheumatoid arthritis / J. Moghimi, A. Sadeghi, M. Malek, R. Ghorbani // Endocr. Regul. 2012. Vol. 46. № 2. P. 61-66.
[7] Raskina T. A., Letaeva M. V. Results of an investigation of the biochemical markers of bone metabolism in males with rheumatoid arthritis // Sovremen. revmatol. 2013. № 4. p. 18-22. (in Russian)
[8] Changes in hand and generalised bone mineral density in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / M. Guler-Yuksel, C. F. Allaart, Y. P. Goekoop-Ruiterman [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. № 3. P. 330-336.
[9] Role of adhesion molecules in immune response / G. I. Gi-lyazova, I. S. Mukhoramova, Yu. A. Rudenko, P. V. Koroy // Vestnik Molodogo Uchenogo. 2012. № 2. p. 21-27 (in Russian)
[10] Koroy P. V., Sarithala V. D., Yagoda A. V. Soluble molecules of immunoglobulins superfamily in rheumatoid arthritis // Medical news of North Caucasus. 2017. Vol. 12. № 3. P. 256-260.
[11] TNF-a induces matrix metalloproteinase-9-dependent soluble intercellular adhesion molecule-1 release via TRAF2-mediated MAPKs and NF-kB activation in osteoblast-like MC3T3-E1 cells / C.-L. Tsai, W.-C. Chen, H.-L. Hsieh [et al.] // J. Biomed. Sci. 2014. Vol. 21. P. 12.
[12] An active role for soluble and membrane intercellular adhesion molecule-1 in osteoclast activity in vitro / J. C. Fer-nandes, Q. Shi, M. Benderdour [et al.] // J. Bone Miner. Metab. 2008. Vol. 26. № 6. P. 543-550.
[13] Srirangan S., Choy E. H. The role of interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis // Ther. Adv. Mus-culoskelet. Dis. 2010. Vol. 2. № 5. P. 247-256.
