CC BY
31
Артериальная Гипертензия / Arterial Hypertension
2019;25(5):540-548
ISSN 1607-419X
ISSN 2411-8524 (Online)
УДК 616.12-008.331.1:001.891
Взаимосвязь концентрации фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-10 с развитием фатальных и нефатальных осложнений у больных эссенциальной гипертензией в процессе среднесрочного наблюдения
А. Г. Полупанов1, Т. Б. Залова 2, Ф. Т. Рысматова 3, М. Т. Дуйшеналиева1, Т. А. Романова1, А. С. Джумагулова2
1 Национальный центр кардиологии и терапии имени академика М. Миррахимова, Бишкек, Кыргызская Республика
2 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кыргызско-Российский Славянский университет имени Б. Н. Ельцина», Бишкек, Кыргызская Республика
8 Ошский государственный университет, Ош, Кыргызская Республика
Контактная информация:
Дуйшеналиева Мыскал Туратбековна,
Национальный центр кардиологии
и терапии имени академика
М. Миррахимова,
ул. Тоголока Молдо, д. 3, Бишкек,
Кыргызская Республика, 720040.
E-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию 16.10.19 и принята к печати 05.11.19.
Резюме
Цель исследования — изучение ассоциации концентрации фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) с развитием фатальных и нефатальных осложнений у больных эссенциальной гипертензией (ЭГ) в процессе среднесрочного наблюдения. Материалы и методы. Обследовано 90 больных с ЭГ в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 56,4 ± 8,1 года), в том числе 47 женщин и 43 мужчины. Период наблюдения составил от 20 до 26 месяцев (медиана наблюдения — 24 месяца). Всем больным исходно были проведены общеклинические исследования: измерения роста, массы тела с расчетом индекса массы тела, окружности талии, артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений; измерение биохимических показателей крови: уровня глюкозы, креатинина сыворотки крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, липидного спектра, а также определение концентрации ФНО-а и ИЛ-10 сыворотки крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью специализированных тест-систем фирмы «ЦИТОКИН — СТИМУЛ — БЕСТ» (Новосибирск, Россия). Результаты. Кумулятивное снижение доли больных ЭГ без развития фатальных и нефатальных сердечнососудистых осложнений в наблюдаемой группе за период наблюдения составило 70,73 %. При анализе зависимости концентрации цитокинов с развитием фатальных и нефатальных осложнений у больных ЭГ в процессе среднесрочного наблюдения оказалось, что уровень ФНО-а у больных ЭГ, достигших конечной точки, составив 8,31 ± 0,97 пг/мл, значимо не отличался от концентрации данного цитокина в группе пациентов без осложнений (8,37 ± 1,33 пг/мл, р > 0,05), а концентрация ИЛ-10 у пациентов без осложнений оказалась существенно выше, чем у больных с осложненным течением ЭГ (15,9 ± 3,3 против 13,5 ± 2,3 пг/мл соответственно, р < 0,01). При проведении логистического регрессионного анализа оказалось, что независимым фактором риска, ассоциированным с развитием осложнений ЭГ при среднесрочном наблюдении, явился только уровень систолического АД: отношение рисков (ОР) — 1,03; 95-процентный доверительный интервал (95 % ДИ) 1,00-1,05. Кроме этого, повышение уровня ИЛ-10 являлось незави-
540
А. Г. Полупанов и др.
симым фактором антириска и было ассоциировано со значимым 25-процентным снижением риска развития осложнений ЭГ (ОР — 0,75; 95 % ДИ 0,57-0,99). Заключение. Повышение концентрации ИЛ-10 являлось независимым фактором антириска осложненного течения ЭГ при среднесрочном наблюдении и было ассоциировано с 25-процентным снижением риска развития фатальных и нефатальных осложнений заболевания. В то же время нами не было получено данных об ассоциации уровня ФНО-а с прогнозом заболевания у больных ЭГ при среднесрочном наблюдении.
Ключевые слова: эссенциальная гипертензия, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-10, цито-кины, прогноз
Для цитирования: Полупанов А.Г., Залова Т.Б., Рысматова Ф. Т., ДуйшеналиеваМ. Т., Романова Т. А., Джумагулова А. С. Взаимосвязь концентрации фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-10 с развитием фатальных и нефатальных осложнений у больных эссенциальной гипертензией в процессе среднесрочного наблюдения. Артериальная гипертензия. 2019;25(5):540-548. йог.10.18705/1607-419Х-2019-25-5-540-548
Relationship of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 with the development of fatal and non-fatal complications in patients with essential hypertension during mid-term follow-up
A. G. Polupanov \ T. B. Zalova2, F. T. Rysmatova3, M. T. Duishenalieva \ T. A. Romanova1, A. S. Dzhumagulova 2
1 National Center of Cardiology and Internal Medicine named after academician M. Mirrakhimov, Bishkek, Kyrgyz Republic
2 Kyrgyz-Russian Slavic University named after B. N. Yeltsin, Bishkek, Kyrgyz Republic
3 Osh State University, Osh, Kyrgyz Republic
corresponding author:
Ainagul S. Dzhumagulova, National Center of Cardiology and Internal Medicine named after academician M. Mirrakhimov, 3 Togoloka Moldo street, Bishkek, 720040 Kyrgyz Republic. E-mail: [email protected]
Received 16 October 2019; accepted 05 November 2019.
Abstract
objective. To study the association of tumor necrosis factor alpha (TNF-a) and interleukin-10 (IL-10) with the development of fatal and non-fatal complications in patients with essential hypertension (EHTN) in the process of mid-term follow-up. Design and methods. 90 patients with EHTN aged 40 to 75 years (average age 56,4 ± 8,1 years) were observed, including 47 women and 43 men. The follow-up period ranged from 20 to 26 months (median observation — 24 months). At baseline, we assessed height, weight, body mass index, waist circumference, blood pressure and heart rate, fasting glucose, serum creatinine with the estimated glomerular filtration rate by CKD-EPI, lipid profile, serum levels of TNF-a and IL-10 by enzyme-linked immunosorbent tests ("CITOKIN — STIMUL — BEST", Novosibirsk, Russia). Results. A cumulative decrease in the proportion of patients with EHTN without development of fatal and non-fatal cardiovascular complications at follow-up was 70,73 %. When analyzing the associations between cytokines and the development of fatal and non-fatal complications in EHTN patients at term follow-up, we found no difference in TNF-a levels in EHTN patients who reached the end-point and patients without complications (8,31 ± 0,97 vs 8,37 ± 1,33 pg/ml, respectively, p > 0,05), while IL-10 level was higher in patients without complications compared to n patients with complicated EHTN (15,9 ± 3,3 vs 13,5 ± 2,3 pg/ml, respectively, p < 0,01). Logistic regression analysis showed that only systolic blood pressure was an independent risk factor
associated with the development of EHTN complications during mid-term follow-up: hazard ratio (HR) — 1,03; 95 % confidence interval (CI) 1,00-1,05. In addition, an increase in IL-10 level was an independent anti-risk factor associated with a significant 25 % reduction in the risk of EHTN complications (HR 0,75; 95 % CI 0,57-0,99). Conclusions. An increased IL-10 concentration was an independent anti-risk factor for the complicated EHTN during mid-term follow-up associated with a 25 % reduction in the risk of fatal and non-fatal complications. At the same time, we did not find the association of the TNF-a level with prognosis in EHTN patients during mid-term follow-up.
Key words: essential hypertension, TNF-alpha, interleukin-10, cytokines, prognosis
For citation: Polupanov AG, Zalova TB, Rysmatova FT, Duishenalieva MT, Romanova TA, Dzhumagulova AS. Relationship of tumor necrosisfactor-alpha and interleukin-10 with the development of fatal and non-fatal complications in patients with essential hypertension during mid-term follow-up. Arterial'naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2019;25(5):540-548. doi:10.18705/1607-419X-2019-25-5-540-548
Введение
Исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о том, что воспаление является важным патогенетическим фактором в развитии атеросклероза и целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе эссенциальной гипертен-зии (ЭГ) [1]. Воспалительным реакциям с участием цитокинов придается особое значение и в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки (АСБ) [2]. В частности, дальнейшая судьба атеромы во многом определяется уровнем циркулирующих цитокинов, которые, с одной стороны, угнетают синтез коллагена, а с другой — активируют про-теолитические ферменты (матричные металлопро-теиназы), расщепляющие коллаген и истончающие покрышку АСБ. Истончение фиброзной покрышки (менее 65 мкм) вследствие ее разрушения металло-протеиназами и увеличение липидного ядра (более 30 % объема бляшки) считаются важными факторами дестабилизации АСБ, приводящими к разрыву бляшки и развитию тромботических осложнений (острого коронарного синдрома (ОКС), мозгового инсульта) [3, 4].
К настоящему времени изучена прогностическая роль только некоторых маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ), фосфолипаза А2), повышение уровня которых ассоциируется с увеличенным сердечно-сосудистым риском [4]. Так, в исследовании Heart and Soul Study (2008) повышение СРБ ассоциировалось с ростом частоты хронической сердечной недостаточности и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) [5]. В рамках исследования West of Scotland Coronary Prevention Study (2000) при проведении многофакторного анализа наиболее тесная связь с первичными острыми сердечно-сосудистыми событиями была выявлена для СРБ и липопротеин-ассоциированной фосфоли-пазы А2 [6]. В то же время роль других цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина-10 (ИЛ-10), остается недостаточно ясной, а исследования, посвященные их прогностической значимости, довольно противоречивы.
Поэтому целью нашего исследования явилось изучение ассоциации концентрации ФНО-а и ИЛ-10 с развитием фатальных и нефатальных осложнений у больных ЭГ в процессе среднесрочного наблюдения.
Материалы и методы
Нами было обследовано 90 больных ЭГ в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 56,4 ± 8,1 года), в том числе 47 женщин и 43 мужчины. Критериями исключения из исследования явились пациенты со вторичными формами артериальной гипертен-зии, перенесшие инфаркт миокарда, или мозговой инсульт, или эпизод нестабильной стенокардии менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, лица с высоким функциональным классом хронической сердечной недостаточности (III функциональный класс и выше), имеющие печеночную или почечную недостаточность, онкологические заболевания, а также острые воспалительные заболевания или обострение хронических воспалительных заболеваний в течение 2 недель до включения в исследование.
Всем больным до включения в исследование были проведены общеклинические исследования: измерения роста, массы тела с расчетом индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений; измерение биохимических показателей крови, включая уровни глюкозы, креатинина сыворотки крови с расчетом его почечного клиренса по формуле CKD-EPI, уровня общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов, а также определение концентрации ФНО-а и ИЛ-10 сыворотки крови.
Период наблюдения составил от 20 до 26 месяцев (медиана наблюдения — 24 месяца). Общеклинический осмотр с измерением АД и частоты сердечных сокращений проводили каждые 3 месяца.
АД измеряли на обеих руках по методу Корот-кова с помощью анероидного сфигмоманометра в положении пациента сидя, придерживаясь общепринятых правил измерения давления (Всемирная организация здравоохранения, 1986). Для определения наличия избыточной массы тела проводили измерение роста с помощью ростомера и взвешивание на весах с последующим расчетом ИМТ по Кеттле: масса тела (кг) / рост2 (м 2). Для выявления лиц с абдоминальным ожирением производилось измерение окружности талии на уровне середины расстояния между реберной дугой и гребнем подвздошной кости. При окружности талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин диагностировали абдоминальное ожирение.
Кровь для биохимических исследований брали из локтевой вены в положении сидя утром натощак после 12-часового ночного перерыва между приемами пищи. Содержание глюкозы, креатинина, ОХС, триглицеридов и ХС ЛПВП определяли на автоматическом биохимическом анализаторе Sinhron CX4-DELTA (Beckman, США). При этом концентрация ХС ЛПНП вычислялась по формуле Friedewald (1972) [7]: ЛПНП = ОХС — (ТГ/2,2) — ЛПВП.
Для определения концентрации ФНО-а и ИЛ-10 проводилась пункция локтевой вены в положении сидя утром натощак. После чего в течение первых 4 часов после пункции выполнялось центрифугирование полученной крови с отделением сыворотки. Выделенная сыворотка в количестве 1 мл разливалась в пробирки Eppendorf. Собранные образцы, согласно инструкции, в течение 24 часов при температуре + 6 °С находились в холодильнике, после чего перемещались в морозильный шкаф GDF-6385 (Германия), где хранились при температуре -86 ° С до проведения лабораторной процедуры тестирования.
Определение массы ФНО-а и ИЛ-10 проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью специализированных тест-систем фирмы «ЦИТОКИН — СТИМУЛ — БЕСТ» (Новосибирск, Россия).
Исследование выполнено в соответсвии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом Национального центра кардиологии и терапии имени академика М. Миррахимова. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 6.0. Нормальность распределе-
ния определялась по критериям Шапиро-Уилка и Лильефорса. Значимость различий между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, а также параметрического ^критерия Стьюдента. Для оценки нарастания сердечно-сосудистых осложнений за период наблюдения было проведено построение кривой Каплана-Мейера. Для оценки прогностической значимости метаболических, гемодинамических факторов и цитокинов в развитии осложнений ЭГ использовался метод логистической регрессии. Различия считались значимыми при достижении вероятности р < 0,05.
Результаты
Характеристика пациентов, включенных в проспективное среднесрочное наблюдение
По окончании исследования получена информация о 82 больных (91,1 % от первичной когорты). 6 пациентов умерли (4 больных по причине ОКС, 2 — по причине острого нарушения мозгового кровообращения). 8 пациентов мигрировали в другие страны, поэтому информацию о состоянии их здоровья получить не удалось. Повторное полное клинико-лабораторное и инструментальное исследование через 2 года наблюдения прошли 76 пациентов. В зависимости от течения болезни все пациенты были разделены на 2 группы. В первую группу вошло 24 пациента (10 мужчин и 14 женщин), достигших конечной точки, выражавшейся в частоте возникновения смертельных исходов (4 острых инфаркта миокарда + 2 острых нарушения мозгового кровообращения) и эпизодов обострения заболевания вследствие развития нефатального ОКС, нефатального мозгового инсульта или транзиторной ишемической атаки, а также гипертензивного криза, потребовавшего госпитализации. Во вторую группу вошли 58 больных (36 мужчин и 22 женщины) со стабильным течением заболевания. В целом кумулятивное снижение доли больных ЭГ без развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в наблюдаемой группе за период наблюдения составило 70,73 %. Данные по нарастанию числа сердечно-сосудистых осложнений за время наблюдения проиллюстрированы путем построения кривой Каплана-Мейера (рис. 1).
Клиническая характеристика больных в выделенных группах представлена в таблице 1. Как из нее следует, выделенные группы между собой существенно не различались по возрасту, полу, частоте сопутствующей коронарной патологии, в том числе стабильной стенокардии напряжения, постинфарктного кардиосклероза и сердечной недостаточности (р > 0,05). Кроме того, у пациен-
Рисунок 1. Частота развития осложнений среди больных эссенциальной гипертензией в процессе среднесрочного наблюдения (анализ выживаемости по Каплану-Мейеру)
1,10 1,05
-Û
0 1.00 5
га 0.95 m
1 0,90 л
ш
к 0.85 го
m 0.80 g 0,75 J- 0,70 0,65
Кривая выживаемости Полное наблюдение Цензурированное наблюдение
1
—1-1—1-1-1—H
10 15 20 25
Время наблюдения, мес.
30
Таблица 1
ЧАСТОТА СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
В ВЫ1ДЕЛЕННЫХ ГРУППАХ
Патология Первая группа Вторая группа Р
Число больных, п 24 58 -
Возраст, годы 54,7 ± 6,4 54,4 ± 7,8 нз
Пол (м/ж), п 10/14 36/22 нз
КБС, п (%) 13 (54,2 %) 28 (48,2 %) нз
Стабильная стенокардия, п (%) 13 (54,2 %) 26 (44,8 %) нз
Постинфарктный кардиосклероз, п (%) 2 (8,3 %) 2 (3,4 %) нз
Мозговой инсульт, п (%) 8 (33,3 %) 14 (24,1 %) нз
Сахарный диабет, п (%) 2 (8,3 %) 4 (6,9 %) нз
Атеросклероз сонных артерий, п (%) 16 (66,7 %) 38 (65,5 %) нз
Примечание: КБС — коронарная болезнь сердца; н/з — различия незначимы.
Таблица 2
СПЕКТР ПРИНИМАЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ У ПАЦИЕНТОВ ВЫ1ДЕЛЕННЫХ ГРУПП
Препарат 1-я группа 2-я группа Р
БРА 2 (8,3 %) 2 (3,4 %) нз
ИАПФ 10 (41,6 %) 16 (27,6 %) нз
Антагонисты кальция 6 (25 %) 8 (13,8 %) нз
Бета-блокаторы 10 (41,6 %) 14 (24,1 %) нз
Диуретики 6 (25 %) 8 (13,8 %) нз
Статины 1 (4,2 %) 4 (6,9 %) нз
АСК 12 (50 %) 31 (53,4 %) нз
Примечание: БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II 1 -го типа; ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; АСК — ацетилсалициловая кислота; нз — различия между группами незначимы.
тов анализируемых групп с одинаковой частотой в анамнезе регистрировался мозговой инсульт (р > 0,05), выявлялся сахарный диабет без органных осложнений (р > 0,05) и каротидный атеросклероз (р > 0,05) (табл. 1).
При изучении спектра принимаемых лекарственных препаратов оказалось, что пациенты обе-
их групп с одинаковой частотой принимали анти-гипертензивные препараты различных классов, а также ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) и препараты ацетилсалициловой кислоты (р > 0,05) (табл. 2).
Взаимосвязь концентрации ФНО-а и ИЛ-10 с развитием осложнений у больных ЭГ в процессе среднесрочного наблюдения
При анализе зависимости концентрации ци-токинов с развитием фатальных и нефатальных осложнений у больных ЭГ в процессе среднесрочного наблюдения были получены следующие данные. Оказалось, что уровень ФНО-а у больных ЭГ, достигших конечной точки, значимо не отличался от концентрации данного цитокина в группе пациентов без осложнений (8,31 ± 0,97 против 8,37 ± 1,33 пг/мл, р > 0,05).
Иные результаты были получены в отношении влияния концентрации ИЛ-10 на риск развития осложнений у больных ЭГ в наблюдаемой когорте больных. Как следует из данных, представленных на рисунке 2, концентрация ИЛ-10 у пациентов без осложнений оказалась существенно выше, чем у больных с осложненным течением ЭГ (15,9 ± 3,3 против 13,5 ± 2,3 пг/мл соответственно, р < 0,01).
Рисунок 2. Влияние концентрации фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-10 на развитие осложнений у больных эссенциальной гипертензией
^Конечная точка (-) ■ Конечная точка (+)
ФНО-альфа
ИЛ-10
Примечание: ФНО-альфа — фактор некроза опухоли альфа; ИЛ-10 — интерлейкин-10; Конечная точка (-) — конечная точка не достигнута; Конечная точка (+) — конечная точка достигнута.
Факторы, влияющие на частоту развития осложнений у больных ЭГ в процессе среднесрочного наблюдения
Далее нами были изучены факторы, оказавшие влияние на риск развития осложнений в выделенной нами когорте больных ЭГ при среднесрочном периоде наблюдения. Была сформирована модель, в которой в качестве зависимой переменной выступало наличие/отсутствие осложнения ЭГ за период наблюдения, а в качестве независимых переменных — известные основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст, пол,
уровни систолического и диастолического АД, уровень сахара и холестерина крови, ИМТ), а также концентрация цитокинов крови (ФНО-а и ИЛ-10). Для статистического анализа использовался метод логистической регрессии (табл. 3).
Независимым фактором риска, ассоциированным с развитием осложнений ЭГ при среднесрочном наблюдении, явился только уровень систолического АД: отношение рисков (ОР) 1,03; 95-процентный доверительный интервал (95 % ДИ) 1,00-1,05. Также отметим, что повышение уровня ИЛ-10 являлось независимым фактором антириска и было ассоциировано со значимым 25-процентным снижением риска развития осложнений ЭГ (ОР 0,75; 95 % ДИ 0,57-0,99).
Обсуждение
Основной целью нашего исследования явилось изучение ассоциации концентрации ФНО-а и ИЛ-10 с развитием фатальных и нефатальных осложнений у больных ЭГ в процессе среднесрочного наблюдения. При этом было показано, что повышение концентрации ИЛ-10 являлось независимым фактором антириска осложненного течения ЭГ, в то время как уровень ФНО-а не оказывал существенного влияния на риск развития осложнений при среднесрочном наблюдении.
Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли ФНО-а в развитии атеросклеротиче-ских заболеваний и их осложнений. Показано, что ФНО-а изменяет функциональную активность эндо-телиальных и сосудистых гладкомышечных клеток, определяет взаимодействие эндотелия с клетками крови, а также способствует экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках и инициированию воспалительного каскада внутри стенки артерий. ФНО-а участвует в альтерации сосудистой стенки, в повышении экспрессии скавенджер-рецепторов и функциональной активности гладкомышечных клеток сосудистой стенки и индуцирует макрофаги к захвату окисленных ЛПНП [8].
Доказанным считается факт того, что ФНО-а вызывает генерацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов, а также оксида азота, усиливая процессы оксида-тивного стресса в эндотелиальных клетках сосудов [9]. В исследовании J. РксИег и соавторов (2012) продемонстрировано торможение антитромботиче-ских свойств эндотелия под влиянием ФНО-а [10], а повышенная экспрессия цитокина у больных инфарктом миокарда является предиктором высокого риска сосудистых осложнений [11].
В исследовании S. D. РгаЬИи и соавторов (2016) было показано, что ФНО-а, определяемый на 10-е
Таблица 3
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РИСК РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОй ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ СРЕДНЕСРОЧНОМ НАБЛЮДЕНИИ*
Показатель ОР (95 % ДИ) Р
Возраст 0,96 (0,89-1,04) нз
Пол (женщины) 2,83 (0,91-8,75) нз
САД 1,03 (1,00-1,05) < 0,05
ДАД 0,97 (0,89-1,07) нз
Сахар крови 0,72 (0,39-1,33) нз
ОХС 0,85 (0,48-1,52) нз
ИМТ 0,99 (0,87-1,13) нз
ФНО-а 1,17 (0,67-2,04) нз
ИЛ-10 0,75 (0,57-0,99) 0,042
Примечание: * — логистический регрессионный анализ; ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ОХС — общий холестерин; ИМТ — индекс массы тела; ФНО-а — фактор некроза опухолей-альфа; ИЛ-10 — интерлейкин-10; нз — незначимо.
сутки после развития инфаркта миокарда, имел диагностическое значение для выделения групп риска развития ранней постинфарктной дилатации левого желудочка и неблагоприятного исхода после инфаркта миокарда [12]. Сходные данные приводят другие авторы, в исследованиях которых данный маркер был значим в отношении прогнозирования как риска смерти [13], так и развития систолической дисфункции миокарда [14]. S. 2аггоик-МаЬ.)оиЬ и соавторы (2016) отмечали увеличение концентрации ФНО-а и снижение уровня ИЛ-10 у больных на 2-й и 30-й дни после перенесенного инфаркта миокарда, причем концентрация последнего отрицательно коррелировала с конечно-диастолическим размером левого желудочка в указанные сроки наблюдения [15].
Как указывалось выше, нами не было получено взаимосвязи концентрации ФНО-а с прогнозом пациентов при среднесрочном наблюдении, что мы связываем с несколькими обстоятельствами. Во-первых, с довольно небольшим сроком наблюдения (24 месяца), во-вторых, с небольшим числом включенных в исследование пациентов (82 больных), в-третьих, в большинстве указанных выше исследований прогностическая роль ФНО-а изучалась у больных в острых ситуациях (ОКС) или при наличии стабильной КБС. В наше исследование были включены пациенты с ЭГ без острых осложнений, часть из которых не имела атеросклеротических заболеваний, в частности ИБС. Кроме того, следует подчеркнуть, что отсутствие повышения ФНО-а не исключает наличия активного уровня этого цитокина в плазме, поскольку его растворимые рецепторы, изменяющиеся при ЭГ [16], могут затруднять или даже ингибировать определение ФНО-а в плазме с помощью метода им-муноферментного анализа.
В подтверждение приведем исследование О. М. Моисо и соавторов (2006), которым не уда-
лось выявить ассоциацию концентрации ФНО-а с прогнозом пациентов после ОКС без подъема сегмента ST [17].
Противовоспалительный цитокин ИЛ-10 может угнетать продукцию ФНО-а и ослаблять его негативные эффекты, а в эксперименте введение рекомбинантного ИЛ-10 значительно улучшало функцию ЛЖ при постинфарктной сердечной недостаточности [18]. Снижение уровня ИЛ-10 наблюдается в начале ОКС, причем повышенные уровни цитокина ассоциированы с более благоприятным прогнозом [19]. Однако результаты клинических исследований по прогностической значимости ИЛ-10 не всегда однозначны. В частности, имеются сообщения о возрастании уровней ИЛ-10 и увеличении смертности больных хронической сердечной недостаточностью при одновременном повышении ИЛ-10 и ФНО-а [20].
Некоторую ясность в вопрос о прогностической значимости ИЛ-10 при ОКС, ИБС и некоторых заболеваниях сердца вносит недавний систематический обзор, проведенный S. Н. № и соавторами (2019) [21]. Авторами было показано, что высокие уровни ИЛ-10 были в значительной степени связаны с негативным прогнозом у пациентов с неишемиче-ской патологией (ОР 1,10; 95 % ДИ 1,01-1,20; р = 0,043), но дифференцированно связаны с прогнозом у пациентов с заболеваниями ишемической этиологией. Так, если высокий уровень ИЛ-10 определялся до чрескожного коронарного вмешательства, то риск неблагоприятных исходов резко возрастал (ОР 4,90; 95 % ДИ 1,24-19,30; р < 0,001), а если после чрескожного коронарного вмешательства — сердечно-сосудистый риск, напротив, понижался (ОР 0,57; 95 % ДИ 0,43-0,75; р = 0,023). Авторы делают заключение, что концентрация ИЛ-10 может быть дифференцированно связана с прогнозом
у кардиальных пациентов в зависимости от типа патологии, стадии заболевания и влияния других провоспалительных факторов.
В нашем исследовании также была установлена прогностическая значимость ИЛ-10 при ЭГ: при этом наличие высокой концентрации цитокина ассоциировано с 25-процентным снижением риска развития фатальных и нефатальных осложнений в наблюдаемой когорте пациентов, что свидетельствует о протективной роли ИЛ-10 при ЭГ.
Заключение
Повышение концентрации ИЛ-10 являлось независимым фактором антириска осложненного течения ЭГ при среднесрочном наблюдении и ассоциировано с 25-процентным снижением риска развития фатальных и нефатальных осложнений заболевания (ОР 0,75; 95 % ДИ 0,57-0,99). В то же время нами не получено данных об ассоциации уровня ФНО-а с прогнозом заболевания у больных ЭГ при среднесрочном наблюдении.
Конфликт интересов / Conflict of interest
Авторы заявили об отсутствии конфликта
интересов. / The auth ors declare no conflict
of interest.
Список литературы / References
1. Wenzel U, Turner JE, Krebs C, Kurts C, Harrison D, Ehmke H. Immune mechanisms in arterial hypertension. J Am Soc Nephrol. 2016;27(3):677-686. Published Online. doi:10.1681/ ASN.2015050562
2. Буко И. В., Полонецкий Л. З., Мойсеенок А. Г. Глутатион эритроцитов, показатели окислительного стресса и воспаления при острых коронарных синдромах. Артериальная гипертен-зия. 2014;20(3):173-181. doi.org/10.18705/1607-419X-2014-20-3-172-181 [Buko IV, Polonetsky IZ, Moiseenok AG. Erythrocyte glutatione and parameters of oxidative stress and inflammation in acute coronary syndrome. Arterial'naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2014;20(3):171-181. doi.org/10.18705/1607-419X-2014-20-3-172-181 In Russian].
3. Poredos P, SpirkoskaA, Lezaic L, Mijovski MB, Jezovnik MK. Patients with an inflamed atherosclerotic plaque have increased levels of circulating inflammatory markers. J Atheroscler Thromb. 2017;24(1):39-46. doi.org/10.5551/jat.34884
4. Hansson GK, Libby P, Tabas I. Inflammation and plaque vulnerability. J Intern Med. 2015;278(5):483-493. doi:10. 1111/joim.12406
5. Williams ES, Shah SJ, Ali S, Na BY, Schiller NB, Whooley MA. C-reactive protein, diastolic dysfunction, and risk of heart failure in patients with coronary disease: Heart and Soul Study. Eur J Heart Fail. 2008;10(1):63-69. doi.org/10.1016/j. ejheart.2007.11.003
6. Packard CJ, O'Reilly DS, Caslake MJ, McMahon AD, Ford I, Cooney J et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 2000;343 (16):1148-1155. doi:10.1056/NEJM200010193431603
7. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma,
without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18 (6):499-502.
8. Yao YS, Chang WW, Jin YL. Association between TNF-a promoter -308G/A polymorphism and essential hypertension in the Asian population: A meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2017;18(4):1470320317741066. doi:10.1177/ 1470320317741066
9. Kim KI, Lee JH, Chang HJ, Cho YS, Youn TJ, Chung WY et al. Association between blood pressure variability and inflammatory marker in hypertensive patients. Circ J. 2008;72(2):293-298. doi:10.1253/circj.72.293
10. Pircher J, Merkle M, Wornle M, Ribeiro A, Czermak T, Stampnik Y et al. Prothrombotic effects of tumor necrosis factor alpha in vivo are amplified by the absence of TNF-alpha receptor subtype 1 and require TNF-alpha receptor subtype 2. Arthritis Res Ther. 2012;14(5): R225. doi:10.1186/ar4064
11. Saxena A, Russo I, Frangogiannis NG. Inflammation as a therapeutic target in myocardial infarction: learning from past failures to meet future challenges. Transl Res. 2016;167(1):152-166. doi:10. 1016/j.trsl.2015.07.002
12. Prabhu SD, Frangogiannis NG. The biological basis for cardiac repair after myocardial infarction: from inflammation to fibrosis. Circ Res. 2016;119(1):91-112. doi:10.1161/CIRCRESAHA. 116.303577
13. Шрейдер Е. В., Шахнович Р. М., Казначеева Е. И., Босых Е. Г., Ткачев Г. А., Руда М. Я. и др. Прогностическое значение маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом. Кардиол. вестник. 2008;2:44-53. [Shreider EV, Shakhnovich RM, Kaznacheyeva EI, Bosykh EG, Tkachev GA, Ruda MYa et al. Prognostic value of inflammatory markers and Nt-proBNP in different treatment options for patients with acute coronary syndrome. Cardiologicheskiy Vestnik. 2008;2;44-53. In Russian].
14. Волкова С. Ю. Прогностическая ценность определения уровня в плазме нейро-гуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q. Кардиология. 2008;48 (10):24-27. [Volkova SYu. Prognostic value of measurement of plasma levels of neurohumoral mediators in subacute period of Q-Wave myocardial infarction. Kardiologiia. 2008;48(10):24-27. In Russian].
15. Zarrouk-Mahjoub S, Zaghdoudi M, Amira Z, Chebi H, Khabouchi N, Finsterer J et al. Pro- and anti-inflammatory cytokines in post-infarction left ventricular remodeling. Int J Cardiol. 2016;221:632-636.
16. Ковалева О. Н., Ащеулова Т. В., Герасимчук Н. Н. Взаимосвязь иммунной активации и оксидативного стресса у больных гипертонической болезнью и их коррекция комбинированной антигипертензивной терапией. Научные ведомости. 2015;16:52-59. [Kovaleva ON, Ascheulova TV, Gerasimchuk NN. The relationship of immune activation and oxidative stress in patients with hypertension and their correction with combination antihypertensive therapy. Scientific Statements. 2015;16;52-59. In Russian].
17. Mouco OM, Nicolau JC, Souza Tda R, Maia LN, Ramires JA. Inflammatory markers of atherosclerotic plaque stabilization after acute coronary event—temporal trends. Arq Bra Cardiol. 2006;87 (1):28-36.
18. Stumpf C, Seybold K, Petzi S, Wasmeier G, Raaz D, Yil-maz A et al. Interleukin-10 improves left ventricular function in rats with heart failure subsequent to myocardial infarction. Eur J Heart Fail. 2008;10(8):733-739.
19. Leftheriotis DI, Fountoulaki KT, Flevari PG, Parissis JT, Panou FK, Andreadou IT et al. The predictive value of inflammatory and oxidative markers following the successful cardio-
version of persistent lone atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2009;135(3): 361-369.
20. Amir O, Rogowski O, David M, Lahat N, Wolff R, Lewis BS. Circulating interleukin-10: association with higher mortality in systolic heart failure patients with elevated tumor necrosis factor-alpha. Isr Med Assoc J. 2010;12(3):158-162.
21. Ni SH, Sun SN, Huang ZY, Huang YS, Li H, Wang JJ et al. The pleiotropic association between IL-10 levels and CVD prognosis: Evidence from a meta-analysis. Cytokine. 2019;119:37-46.
Информация об авторах
Полупанов Андрей Геннадьевич — доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник Национального центра кардиологии и терапии имени академика М. Мирра-химова, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-00024621-3939;
Залова Тазагуль Байышбековна — аспирант кафедры терапии № 2 ГОУ ВПО «Кыргызско-Российский Славянский университет имени Б. Н. Ельцина», e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0003-0311-6810;
Рысматова Флора Таштемировна — доцент кафедры внутренних болезней № 3 ОшГУ, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0002-0856-2230;
Дуйшеналиева Мыскал Туратбековна — младший научный сотрудник отделения артериальных гипертензий Национального центра кардиологии и терапии имени академика М. Миррахимова, e-mail: [email protected], ORCID: 00000003-0813-4719;
Романова Татьяна Анатольевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением артериальных гипер-тензий Национального центра кардиологии и терапии имени академика М. Миррахимова, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0003-3788-9168;
Джумагулова Айнагуль Сексеналиевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии № 2 ГОУ ВПО «Кыргызско-Российский Славянский университет имени Б. Н. Ельцина», e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0002-7533-211X.
Author information
Andrey G. Polupanov, MD, PhD, DSc, Professor, Leading Researcher, National Center of Cardiology and Internal Medicine named after academician M. Mirrakhimov, e-mail: polupanov_72@ mail.ru, ORCID: 0000-0002-4621-3939;
Tazagul B. Zalova, MD, PhD Student, Department of Internal Diseases #2, Kyrgyz-Russian Slavic University named after B. N. Yeltsin, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-00030311-6810;
Flora T. Rysmatova, MD, PhD, Associate Professor, Department of Internal Diseases #3, Osh State University, e-mail: rft74@mail. ru, ORCID: 0000-0002-0856-2230;
Myskal T. Duishenalieva, MD, Junior Researcher, Department of Hypertension, National Center of Cardiology and Internal Medicine named after academician M. Mirrakhimov, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0003-0813-4719;
Tatiana A. Romanova, MD, PhD, DSc, Professor, Head, Department of Hypertension, National Center of Cardiology and Internal Medicine named after academician M. Mirrakhimov, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0003-3788-9168;
Ainagul S. Dzhumagulova, MD, PhD, DSc, Professor, Department of Internal Diseases # 2, Kyrgyz-Russian Slavic University named after B.N. Yeltsin, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0002-7533-211X.
