CC BY
31
Оригинальная статья / Original article УДК 547.918: 547.455.623
DOI: https://doi.org/10.21285/2227-2925-2019-9-4-590-599
Взаимодействие гидрата 1-герматранола со щавелевой кислотой
© В.П. Барышок*, Н.Т.З. Ле**
* Иркутский национальный исследовательский технический университет, г. Иркутск, Российская Федерация ** Институт химии Вьетнамской академии наук и технологий,
г. Ханой, Социалистическая Республика Вьетнам
Резюме: Поликарбоновые кислоты участвуют во многих жизненных процессах, а герматраны проявляют высокую биологическую активность. В то же время реакции 1 -замещенных герматранов с поликарбоновыми кислотами исследованы недостаточно. С одной стороны, сообщалось об устойчивых в присутствии воды соединениях герматранов с веществами, содержащими карбоксильную группу. С другой стороны, известно, что герматрановый цикл гидрата 1-герматранола в водной среде разрушается D-винной кислотой с образованием бисф-тартрато)ди(гидроксо)-германата(^) триэтаноламмония. Нами исследовано взаимодействие гидрата 1-герматранола (H2OHOGe(OCH2CH2)3N) со щавелевой кислотой (HOC(O)COOH) в воде, диметилсульфоксиде, ацето-нитриле и изоамиловом спирте. Реакция в водной среде при 20-25 °С быстро приводит к расщеплению герматранового остова с образованием бис^ксалато-О^^дигидроксигерманата триэтаноламмония [(C2O4)2Ge(OH)2]2'H+[(HOCH2CH2)3NHf. Выдерживание реакционного остатка после упаривания воды при 50 °С в вакууме 2 мм рт. ст. в течение 2 ч приводит в результате топохими-ческой реакции соответственно к моно- и бис(герматран-1-ил)оксалату (ROC(O)COOGe(OCH2CH2)3N (R = H и N(CH2CH2O)3Ge), а также к восстановлению 1-герматранола. При дополнительном выдерживании этой реакционной массы в вакууме 2 мм рт. ст. при 100 °С в течение 40 мин в ней образуются бис(герматран-1-ил)оксид 0[Ge(OCH2CH2)3N]2 и герматран-1-ил)формиат. При растворении в воде полученных реакционных смесей полученные соединения вновь превращаются в бис(оксалато-О^')дигидроксигерманат триэтаноламмония и 1-герматранол. Нагревание смеси гидрата 1-гер-матранола со щавелевой кислотой в среде диметилсульфоксида и ацетонитрила наряду с 1-гер-матранилоксалатами приводит к образованию продукта гидролитического расщепления гермат-ранового остова - би^оксалато-О^^дигидроксигерманата триэтаноламмония, а кипячение в изоамиловом спирте - преимущественно к реакции этерификации с выходом 1-изоамилоксигер-матрана более 90 %.
Ключевые слова: гидрат 1-герматранола, щавелевая кислота, бис^ксалато-О^^дигидроксигер-манат триэтаноламмония, (герматран-1-ил)оксалат, бис(герматран-1-ил)оксалат, герматран-1-ил)формиат, бис(герматран-1-ил)оксид, этерификация, расщепление, топохимическая реакция
Благодарности: Авторы благодарят И.А. Ушакова, доцента Института высоких технологий ИРНИТУ, к.х.н., за снятие некоторых спектров ЯМР 1H и 13C.
Информация о статье: Дата поступления 18 августа 2019 г.; дата принятия к печати 25 ноября 2019 г.; дата онлайн-размещения 30 декабря 2019 г.
Для цитирования: Барышок В.П., Ле Н.Т.З. Взаимодействие гидрата 1-герматранола со щавелевой кислотой // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2019. T. 9. N 4. 590-599. https://doi.org/10. 21285/2227-2925-2019-9-4-590-599
Interaction of 1-germatranol hydrate with oxalic acid
Viktor P. Baryshok*, Le Nhat Thuy Giang**
* Irkutsk National Research Technical University, Irkutsk, Russian Federation
** Institute of Chemistry of Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi, Vietnam
Abstract: Polycarboxylic acids are involved in many life processes, along with germatranes exhibiting high biological activity. At the same time, the studies on the reactions of 1-substituted germatranes with polycarboxylic acids appear to be insufficient. On the one hand, compounds of germatranes with substances containing a car
boxyl group were reported to be stable in the presence of water. On the other hand, the germatranic cycle of 1-germatranol hydrate in an aqueous medium is acknowledged to be decomposed by D-tartaric acid to bis(^-tartrato)di(hydroxy)germanate(IV) triethanolammonium form. In this work, the interaction of 1-germatranol hydrate (H2OHOGe(OCH2CH2)3N) with oxalic acid (HOC(O)COOH) in water, dimethyl sulphoxide and aceto-nitrile alcohol was studied. The reaction in an aqueous medium at 20-25 °С quickly leads to the cleavage of the germatrane skeleton followed by the formation of [(C2O4)2Ge(OH)2J2' H+ [(HOCH2CH2)3NH]+ bis(oxalate-O,O) dihydroxygermanate triethanolammonium. As a result of the topochemical reaction, exposing the reaction residue following evaporation of water at 50 °С in a vacuum of 2 mm Hg for 2 h subsequently leads to the formation of (ROC(O)COOGe(OCH2CH2)3N(R=H) and N(CH2CH2O)3Ge mono- and bis(germatran-l-yl)oxalate), as well as to the reduction of 1-germatranol. Under additional exposure of the reaction mixture in a 2 mm Hg vacuum at 100 °C for 40 min, O[Ge(OCH2CH2)3N]2 bis(germatran-1-yl)oxide and (germatran-l-yl)formate is formed. Following the water dissolution of the reaction mixtures, the resulting compounds undergo another conversion to bis(oxalate-O,O')dihydroxygermanate triethanolammonium and 1-germatranol. Heating a mixture of 1-germatranol hydrate with oxalic acid in a dimethyl sulphoxide and acetonitrile medium along with 1-germatranyl oxalates leads to the formation of a hydrolytic cleavage product of the germatrane skeleton, bis(oxalate-O,O')dihydroxygermanate triethanolammonium, while the boiling of isoamyl alcohol mainly provides for the esterification reaction with a 1-isoamyloxygermatrane yield exceeding 90 %.
Keywords: 1-germatranol hydrate, oxalic acid, bis(oxalate-O,O')dihydroxy germanate triethanolammonium, (germatran-1-yl)oxalate, bis(germatran-1-yl)oxalate, germatran-1-yl)formate, bis(germatran-1-yl)oxide, esteri-fication, cleavage, topochemical reaction
Acknowledgements: The authors are grateful to I.A. Ushakov, Cand. Sci. (Chemistry), associate professor of the Institute of High Technologies, IRNITU, for the registration some 1H and 13C NMR spectra.
Information about the article: Received August 18, 2019; accepted for publication November 25, 2019; available online December 30, 2019.
For citation: Baryshok VP, Le NTG. Interaction of 1-germatranol hydrate with oxalic acid. Izvestiya Vuzov. Prikladnaya Khimiya i Biotekhnologiya = Proceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology. 2019;9(4):590-599. (In Russian) https://doi.org/10.21285/2227-2925-2019-9-4-590-599
ВВЕДЕНИЕ
Герматраны обладают широким спектром биологического действия. Они проявляют противоопухолевый, ранозаживляющий и иммуностимулирующий эффекты, полезны при нарушениях обмена веществ, хронических респираторных и сердечно-сосудистых заболеваниях, болезнях органов пищеварения, печени, почек, некоторых формах аллергии, гипертонии и катаракте [1-21].
Заметно большая устойчивость герматра-нового цикла по сравнению с силатрановым к гидролитическому расщеплению позволяет использовать герматраны в качестве транспортирующего агента биологически активных фрагментов в живые клетки [11]. Гидрат 1-гермат-ранола стимулирует иммунную систему [12, 13], может быть использован для профилактики пародонтита, гингивита и кариеса [14], обладает гемоглобинопротекторным и аниокси-дантным действием, активирует триптофанил-тРНК-синтетазу [15], интенсифицирует рост растений [16, 17]. 1-(2-аминоэтокси)герматран снижает интенсивность перекисного окисления липидов [18]. Композиции герматранов с лекарственными препаратами и биологически активными веществами, в том числе с карбоновыми кислотами, представленные как комплексные соединения, снижают токсический эффект и увеличивают лечебный эффект фармакологи
ческих препаратов [19-21].
Первый представитель 1-ацилоксигермат-ранов RC(O)OGe(OCH2CH2)3N - 1-ацетоксигер-матран ^ = СН3), синтезирован с выходом 91 % реакцией 1-метоксигерматрана с 98%-й уксусной кислотой и ее ангидридом в среде о-дихлорбен-зола при 100 °С [22]. 1-Ароилокси-, 1-арилокси-ацетокси-, 1-а-карбоксифурил- и 1-а-карбокси-тиенилгерматраны получены при взаимодействии 1-хлоргерматрана с соответствующими калийными солями карбоновых кислот в среде о-дихлорбензола с выходом 41,5-86 % [23]. Предложен также метод синтеза 1 -ацилоксигермат-ранов последовательной реакцией диоксида германия с триэтаноламином и карбоновыми кислотами в среде о-ксилола или изоамилового спирта [24, 25].
Сообщалось о синтезе 1-карбоксизамещен-ных герматрана, в том числе бис(герматран-1-ил)-оксалата, реакцией замещения гидроксиль-ной группы в гидрате 1-герматранола карбоксильным анионом аммониевой соли соответствующей карбоновой кислоты без приведения каких-либо характеристик индивидуальных соединений [26].
Продукты взаимодействия гидрата 1-гер-матранола с органическими кислотами как в этаноле, так и в воде представлены также как аммониевые соли 1-герматранола ^^ (CH2CH2O)3GeOH] RCOO-, водородные ком-
плексы по атому кислорода или карбоксилат-ные по атому Ge: HOGe(OCH2CH2)3NHOC(O)-X-C(O)OH(X=-CH2(OH)CH-, -CH2CH2(O)C-, -С(О)СН2), -CH2-CH2-, -СН=СН- [19-21]. Однако ни одно из этих предположений до сих пор не получило обоснования. Приведенный в [20] довод о том, что химические сдвиги в спектрах ЯМР 1Н в D2O протонов групп CH2N и OCH2 в различных комплексах 1-герматранола с органическими кислотами практически не отличаются (5, м.д., 3,41-,42 т и 3,88-3,89 т соответственно), скорее, не согласуется с сохранением в них бициклического герматранового остова и предложенной для них оригинальной координацией атома азота герматрана с карбонильным атомом углерода органической кислоты. Малый внутренний сдвиг между сигналами протонов Д[5 (OCH2) - 5 (NCH2)] указывает на ква-тернизованный атом азота.
Кроме того, известно, что при взаимодействии гидрата 1-герматранола с D-винной кислотой в водной среде герматрановый цикл разрушается и образуется бис(и-тартрато)ди-(гидроксо)германат(^) триэтаноламмония [27].
Таким образом, строение аддуктов 1-гер-матранола с поликарбоновыми кислотами до сих пор достоверно не установлено.
Целью настоящего исследования являлось изучение взаимодействия гидрата 1-герматра-нола со щавелевой кислотой в среде воды, изо-амилового спирта, диметилсульфоксида и ацето-нитрила.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ИК-спектры записаны на спектрометре Bru-ker Vertex-70 в микрослое и в таблетках с KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С зарегистрированы на приборе Bruker DPX-400 (400,13 и 101,62 МГц соответственно) в ДМСО-D^ CD3CN или D2O (внутренний стандарт - ацетонитрил CH3CN).
Элементный анализ продуктов реакции выполнен на газоанализаторе Thermo Finnigan Flash EA 1112.
Температуру плавления определяли на приборе Micro-Hot-Stage PolyTherm A.
Все растворители (диметилсульфоксид, ацетонитрил, изоамиловый спирт) квалификации ч. или ч.д.а. дополнительно очищали по методикам, описанным в [28].
Диоксид германия марки ч. использовали без дополнительной очистки.
Триэтаноламин марки ч. дополнительно перегоняли при 2 мм рт. ст. (T,шn - 162-163 °С; d420 = 1,1242; nD20= 1,4852).
Гидрат 1-герматранола синтезировали по методике, представленной в работе [29]. Щавелевую кислоту квалификации ч.д.а. перекри-сталлизовывали из воды и использовали в виде дигидрата или предварительно обезвоживали выдерживанием в сушильном шкафу при 110 °С в течение 1 ч.
Количественный состав реакционных смесей определяли по интегральной интенсивности химических сдвигов протонов характеристических групп в индивидуальных соединениях в спектрах ЯМР 1Н (табл. 1, 2).
А. Раствор 0,0200 г (0,079 ммол) гидрат-матранола (1) в 0,2 мл дейтерированной воды и 0,0071 г (0,079 ммол) безводной щавелевой кислоты (1 : 1) в 0,1 мл D2O смешивали и анализи-
113
ровали методом ЯМР Н и С (стандарт ^О). Практически сразу после смешивания растворов в спектре ЯМР 1Н реакционного раствора дополнительно к химическим сдвигам 1Н групп NCH2 и OCH2 исходного герматранола 1 появляются равные им по интенсивности также два триплетных сигнала при 3,94 и 3,47 м.д.
NCH2. Добавление к реакционному раствору еще одного мольного эквивалента щавелевой кислоты приводит к полному превращению 1 в би^оксалато-О^^дигидроксигерманат триэта-ноламмония (2).
Элементный состав остатка (массой 0,0391 г после выдерживания раствора 2 в течение 5 суток в вакуум-эксикаторе (~10 мм рт. ст.) следующий, %: С - 24,30; H - 5,21; N - 2,83; Ge - 14,91.
Растворитель 1Н, 5, м.д. (число протонов, группа, КССВ 3Jhh, Гц) 13С, 5, м.д. (группа)
ДМСО-06 3,29 т (12Н, N+CH2, 5,24) 3,75 т (12Н, ОСН2, 5,24) 55,49 (NCH2) 55,54 (OCH2) 165,6 ^=O)
D2O 3,47 (OCH2, - ) 3,94 (NCH2, - ) 54,9 (NCH2) 55,2 (OCH2)
Таблица 1
Химические сдвиги 1H, 13C и КССВ в спектрах ЯМР 1H и 13C бис(оксалато-О,O')дигидроксигерманата триэтаноламмония [(HO^Ge^O^- H+[(HOCH2CH2)3N+H] 2
Table 1
Chemical shifts 1H, 13C and 3JHH values in the 1H and 13C NMR spectra of bis(oxalato-O,O')-triethanolammonium dihydroxygermanate [(HO)2Ge(C2O4)2f' •H+[(HOCH2CH2)3N+H] 2
Таблица 2
1 13 1 13
Химические сдвиги Н и C в спектрах ЯМР Н и C 1-замещенных герматранов RGe(OCH2CH2)3N
Table 2
Chemical shifts of 1H and 13C in 1H and 13C NMR spectra of 1-substituted germatranes
Соединение R Растворитель 1Н, 5, м.д. (число протонов, группа, КССВ 3Jhh, Гц) 13С, 5, м.д. (группа)
1 HO ДМСО-Об 2,82 т (6Н, NCH2, 5,68) 3,62 т (6Н, OCH2, 5,68) 50,66(NCH2) 55,94(OCH2)
CD3CN 2,89 т (6Н, NCH2, 5,50) 3,73 т (6Н, OCH2, 5,64) 51,89(NCH2) 57,39(OCH2)
DD2O 3,05 т (6Н, NCH2, 5,68) 3,82 т (6Н, OCH2, 5,56) 52,27(NCH2) 58,05(OCH2)
3a HOC(O)C(O)O ДМСО^б 3,12 т (6Н, NCH2, 5,50) 3,86 т (6Н, OCH2, 5,50) -
3б 1 ♦ N(CH2CH2O)3Ge-OC(O)C(O)O ДМСО^б 2,92 т (12Н, NCH2, 5,64) 3,70 т (12Н, OCH2, 5,64) -
4 HCOO ДМСО^б 3,.02 т (6Н, NCH2, 5,68) 3,77 т (6Н, OCH2, 5,68) 8,28 с (HCOO) -
5 N(CH2CH2O)3GeO 1 A ДМСО^б 2,74 т (12Н, NCH2, 5,50) 3,56 т (12Н, OCH2, 5,50) 51,05(NCH2) 56,17(OCH2)
CD3CN 2,79 т (12Н, NCH2, 5,70) 3,65 т (12Н, OCH2, 5,62) 52,36(NCH2) 57,59(OCH2)
6 (CH3)2CHCH2CH2O ДМСО^б 0,82 д (6Н, СНз, 6,32) 1,26 к (2Н, СН2СН3, 6,76) 1,62 м (1Н, СН) 2,84 т (6Н, NCH2 5,68) 3,64 т (6Н, ОСН^, 5,68) 3,61 т (2Н, ОСН2СН2СН, 6,72) 22,7(CH3) 24,2 (CH) 21,1 (CH2) 61,5 (CH2O)
Взаимодействие 1 -герматранола со щавелевой кислотой. Реакция в водной среде.
СюН^01^е3Н20. Вычислено,%: С - 24,62; Н - 5,16; N - 2,87; Ge - 14,88.
Б. Раствор 1,000 г (3,940 ммол) 1 и 0,497 г (3,940 ммол) дигидрата щавелевой кислоты в 10 мл воды нагревали до 45 °С в течение 2 ч, затем выдерживали в вакууме 2 мм рт. ст. при 50 °С в течение 1 ч. Полученная в результате топохимической реакции масса (I) имела следующий состав, % мол.: 1 - 25,6; (герматран-1-ил)оксалат (3а) - 27,5; бис(герматран-1-ил)окса-лата (3б) - 8,0; бис(оксалато-0,0')дигидрокси-германата триэтаноламмония (2) - 38,9.
Дополнительное выдерживание реакционной массы I при 100 °С в вакууме 2 мм рт. ст. в течение 40 мин обусловило продолжение топо-химической реакции. Состав реакционного остатка (II), % мол.: 1 - 24,6 ; (герматран-1-ил)окса-лата (3а) - 14,8; бис(герматран-1-ил)оксалата (3б) -10,5; бис(оксалато-0,0')дигидроксигерма-ната триэтаноламмония (2) - 38,8; (герматран-1 -ил)формиата (4) - 10,9; бис(герматран-1 -ил)окса-на (5) - 0,4. После растворения в й20 реакционная смесь II превращается в дигидроксигер-манат (2) и 1-герматранол (1).
Реакция в среде изоамилового спирта. Смесь 1,000 г (3,940 ммол) гидрата 1-герматра-нола (1) и 0,48 г (1,970 ммол) дигидрата щаве-
левой кислоты в 50 мл изоамилового спирта кипятили с азеотропной отгонкой воды в течение 7 ч до полного растворения реагентов. После упаривания растворителя при 130 °С досуха твердый остаток промывали сухим диэтиловым эфиром и выдерживали в вакууме 2 мм рт. ст. 1 ч. Получили 1,000 г светло-коричневого мелкокристаллического порошка. Его компоненты и состав по химическим сдвигам и их интегральной интенсивности в спектре ЯМР 1Н, % мол.: 1-изоамилоксигерматрана (6) - 97,8; бис(гер-матран-1-ил)оксалата (3б) - 2,2.
Реакция в диметилсульфоксиде. Раствор 0,020 г (0,079 ммол) гидрата 1-герматрана (1) и 0,010 г (0,079 ммол) дигидрата щавелевой кислоты в 0,4 мл ДМСО-й6 нагревали до 80 °С в течение 1 ч, затем реакционный раствор анализировали методом ЯМР 1Н. Степень превращения 1 - 76,0 %; выход (герматран-1-ил)окси-карбонилметановой кислоты (3а) - 26,4 % мол.; бис(герматран-1-ил)оксалата 3б - 2,6 % мол.; бис(оксалато-0,0')дигидроксигерманата триэтаноламмония (2) - 45,0 % мол.
Реакция в среде ацетонитрила.
Смесь 1,000 г (3,940 ммол) гидрата 1-гер-матранола и 0,497 г (3,940 ммол) дигидрата щавелевой кислоты в 40 мл ацетонитрила нагрева-
В.П. Барышок, Н.Т.З. Ле. Взаимодействие гидратa 1-герматранола со щавелевой кислотой V.P. Baryshok, N.T.G. Le. Interaction of 1-germatranol hydrate with oxalic acid
ли до 45 °С в течение 2 ч. Затем растворитель испаряли, реакционный остаток выдерживали при 50 °С в вакууме 2 мм рт. ст. в течение 1 ч и анализировали методом ЯМР 1Н. Конверсия герматранола (1) составила 45,1 % мол.; выход составил, % мол.: 3а - 21,3; 3б - 8,4; 2 - 15,4.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Известно, что диоксид германия образует с раствором щавелевой кислоты моно-, ди- и три-оксалатогерманиевые кислоты [30-32]. Трис-(оксалато-О^^германиевая кислота выделе -на в виде тригидрата и солей с неорганическими катионами и органическими основаниями. Бис(оксалато)германиевая кислота также
f I
Н20 HOGe(OCH2CH2)3N + 2
НО—С
//
но—с
V
образует аналогичные соли и комплексы соответственно типа [(Н0)^е(С204)2].Н.М и [(Н0)^е(С204)2].М2 (где М - катион щелочного металла или аммония) [31, 32].
Смешивание растворов в D2O гидрата 1-гер-матранола и безводной щавелевой кислоты в соотношении 1 : 1 немедленно приводит к появлению в спектре ЯМР 1Н реакционного раствора сигналов 2, равных по интенсивности химическим сдвигам 1Н групп NCH2 и ОСН2 исходного герматранола. Слабопольный сдвиг резонанса протонов группы NCH2 свидетельствует о ква-тернизации в ней атома азота. Добавление к реакционному раствору еще одного мольного эквивалента щавелевой кислоты приводит к полному превращению 1 в 2 (схема (1)).
2-
© ©
Н [HN(CH2CH2OH)3] (1)
Таким образом, 1-герматранол в водном растворе реагирует со щавелевой кислотой в соотношении 1 : 2, а не 1 : 1 или, с учетом двухоснов-ности и силы этой кислоты, даже 2 : 1, как можно было бы ожидать в случае кислотного гидролиза 1 с образованием оксалатов триэтаноламмония и орто-германиевой кислоты. При кислотном гидролизе 1-герматранола под действием щавелевой кислоты образуется комплексная соль бис-(оксалато-О,O')дигидроксигерманата триэтанол-аммония 2.
Выдерживание при 50 °С и остаточном давлении 2 мм рт. ст. в течение 2 ч реакционного остатка I, полученного по схеме (1) после упаривания водного реакционного раствора эквимольных количеств 1-герматранола и щавелевой кислоты, приводит к топохимической реакции и образованию 27,5 % мол. 1-моногерматранилоксалата (3а) и 8,0 % мол. 1,1'-бис(герматранил)оксалата (3б).
После дополнительного нагревания реакционной массы I до 100 °С в вакууме 2 мм рт. ст. в
ОН
I -
С
Г
}
N(CH2CH20)3Ge-0
\
3а
течение 40 мин доля (герматран-1-ил)окса-лата (3а) снижается вдвое, а бис(герматран-1-ил)оксалата (3б), напротив, немного возрастает. Кроме того, в реакционной смеси II появляются (герматран-1-ил)формиат (4) - 12,6 %, и бис(герматран-1-ил)оксан (5) - 0,4 %.
Образование формиата 4 обусловлено, возможно, процессом декарбоксилирования окса-латного фрагмента в моногерматранилоксала-те 3а, содержание которого уменьшается до 14,8 % мол. (схема (2)).
Бис(герматран-1-ил)оксан (5) образуется из гидрата 1-герматранола (1) лишь при нагревании до 220 °С [33]. Его появление при 100 °С в твердофазной реакции обязано, скорее, полному термолизу оксалатной группы в бис(гермат-ран-1-ил)оксалате (3б) (схема (3)).
В спектре яМр Н вновь растворенной в воде реакционной смеси I присутствуют химические сдвиги протонов лишь исходного герматра-на 1 и комплекса 2.
100 °С
-СО,
N(CH2CH20)3Ge-0v /
\
(2)
1
2
4
М(СН2СН2ОН)3Зе-Оч J 100 X М(СН2СНгО),Се-Ое1(ОСН2СН2)3^ (3)
f-1
OGe(OCH2CH2hN
3б II и -СО, -СО2 5
о и 0
В.П. Барышок, Н.Т.З. Ле. Взаимодействие гидрата 1-герматранола со щавелевой кислотой V.P. Baryshok, N.T.G. Le. Interaction of 1-germatranol hydrate with oxalic acid
Реакция гидрата 1-герматранола (1) с дигид-ратом щавелевой кислоты (2) в среде изоами-лового спирта с азеотропной отгонкой воды приводит преимущественно к 1-изоамилоксигерма-трану (6). Продукт этерификации со щавелевой кислотой - бис(герматран-1-ил)оксалат (36), по-
лучен лишь в следовых количествах (2,2 % мол.). Вероятно, при 130 °С большая часть щавелевой кислоты декарбоксилируется и дегидратируется, и осуществляется ранее изученная реакция этерификации гидрата 1-герматранола растворителем - изоамиловым спиртом (схема (4)) [34].
А(СН2СН20)зйе0Н*Н20 + НО(СН2)2СНМе2
-2Н20
1 i-»
-N(CH2CH20)3Ge0(CH2)2CHMe2
6
В растворе ДМСО-й6 реакция между 1 и ди-гидратом щавелевой кислоты при нагревании до 80 °С в течение 1 ч приводит к моно- (3а) и ди-герматранилзамещенному оксалату (3б) с химическими выходами 26,4 и 2,6 % мол. соответственно (схема (5)).
Однако присутствие воды как в исходных реагентах, так и в реакции этерификации приводит преимущественно к разрушению герматрано-вого остова с образованием комплекса триэтано-ламмония с диоксалатогерманиевой кислотой (2) (45,0 % мол.).
(5)
При взаимодействии 1 со щавелевой кислотой в ацетонитриле при 45 °С (2 ч) с последующим обезвоживанием реакционного остатка при 50 °С и остаточном давлении 2 мм рт. ст. в реакцию этерификации по одной и обеим оксикарбонильным группам молекул щавелевой кислоты вступает менее половины 1 (см. схема (5)). Химический выход 3а и 3б составляет соответственно 21,3 и 8,4 % мол., а комплекса 2 - почти втрое меньше (15,4 % мол.), чем в диметилсульфоксиде при 80 °С.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, реакция гидрата 1-герма-транола (1) со щавелевой кислотой может осуществляться топохимически и является обратимой: в ДМСО и CH3CN осуществляется как по пути замещения гидроксильной группы в 1-гер-матраноле, так и в направлении расщепления герматранового цикла, а в водной среде приводит лишь к кислотному гидролизу 1 с образованием бис(оксалато-0,0')дигидроксигерманата триэтаноламмония (2) (схема (6)).
(6)
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
1. Lukevics E., Ignatovich L. In: The Chemistry of Organic Germanium, Tin and Lead Compounds. Edited by Z. Rappoport. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd. 2002. Vol. 2. P. 1653-1678.
2. Lukevics E., Ignatovich L. The Use of Metals in Medicine. In: Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents: M. Gielen and E.R.T. Tiekink (eds.), J. Wiley, Chichester, England. 2005. Vol. 15. P. 279-295.
3. Лукевиц Э.Я., Гар Т.К., Игнатович Л.М., Миронов В.Ф. Биологическая активность соединений германия. Рига: Зинатне, 1990. 191 с.
4. Игнатенко М.А. Противоопухолевая активность кремний- и германий-органических соединений (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 1987. Т. 21. N 4. С. 402-408.
5. Менчиков Л.Г., Игнатенко М.А. Биологическая активность органических соединений германия (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2012. Т. 46. N 11. С. 3-6. https://doi.org/ 10.30906/0023-1134-2012-46-11-3-6
6. Ye L., Zhang W. Synthesis and biological activity of 3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3.3.3.0] undecane-1-yl)-hydroxycinnamic acid // Medicinal Chemistry. 2007. Vol. 3. Issue 5. P. 466-468. https://doi.org/10.2174/157340607781745465
7. Ye L., Luo Y., Peng X., Zhou Y., Ou X. Synthesis and biological activity of 3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo[3.3.3.0]undecane-1-yl)-caffeic acid // Medicinal Chemistry. 2009. Vol. 5. P. 382-384.
8. Ye L., Ou X., Peng X., Luo Y. Synthesis of 3-(2,8,9-trioxa-5-aza-1-germatricyclo-[3.3.3.0]unde-cane-1-yl)-3-(4-hydroxyl-3-methoxyphenyl)-propio-nic acid and its inhibitory effect on the cervical tumor U14 in vitro and in vivo // Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 8. P. 595-598.
9. Лукевиц Э., Игнатович Л., Хохлова Л., Беляков С. Синтез, строение и токсичность арил-герматранов // Химия гетероциклических соединений. 1997. N 2 (356). С. 275-277.
10. Лукевиц Э.Я., Германе С.К., Трушуле М.А., Миронов В.Ф., Гар Т.К., Домброва О.А. [и др.]. Синтез и нейротропная активность герматра-нилметиламидов и -имидов // Химико-фармацевтический журнал. 1988. N 2. С. 163-167.
11. Башкирова СА, Доскоч Я.Е., Бессонов А.Е., Березовская И.В., Калмыкова Е.А., Возможности сочетанного применения биологически активного вещества органического соединения германия и нестероидных противовоспалительных препаратов // Справочник врача общей практики. 2009. N 9. С. 61-65.
12. Пат. № 2108096, Российская Федерация, МПК A 61 K31/28, А 61К 37/04. Средство, стимулирующее в эксперименте синтез иммуноглобулинов / В.Ф. Миронов, Е.А. Чернышев, В.В. Малоч-кин, А.И. Мартынов, Г.А. Куликов; № 95110653/14; заявл. 26.06.1995; опубл.10.04.1998.
13. Пат. № 2272624, Российская Федерация, МПК A61K31/28. Применение 1-гидроксигер-
матрана (моногидрата) в качестве средства актопротекторного действия и стимулирующего тканевое дыхание в организме и способ его получения / А.Д. Исаев, С.А. Башкирова, К.В. Павлов; патентообладатель ООО «Саф-рон»; № 2005117990/15; заявл. 10.06.2005; опубл. 27.03.2006.
14. Пат. № 2236196, Российская Федерация, МПК А 61 С 15/04. Зубная нить / С.И. Шкуренко,
B.А. Купленая, В.В. Щербинин, А.Л. Крылов, А.В. Беляков, К.В. Галичев [и др.]. № 2003110014/15; заявл. 09.04.2003; опубл. 20.09.2004.
15. Барышок В.П., Абзаева К.А., Расулов М.М., Подгорбунская ТА 1-герматранол-гидрат - активатор триптофанил-тРНК-синтетазы // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2018. Т. 8. N 1. С. 153-158. https://doi.org/10.21285/2227-2925-2018-8-1-153-158
16. Воронков М.Г., Левит Т.Х., Кириллов А.Ф., Барышок В.П., Козьмик Р.А., Скуртул А.М. [и др.]. Действие герматранола на морозостойкость винограда // Доклады АН СССР. 1988. Т. 299. N 2.
C. 509-512.
17. Shigarova A.M., Grabelnych O.I., Baryshok V.P., Borovskii G.B. Possible mechanisms of the influence of germatranes on the resistance of wheat seedlings // Applied Biochemistry and Microbiology. 2016. Vol. 52. N 4. P. 410-415. https://doi.org/10.11 34/S0003683816040153
18. Жигачева И.В., Бинюков В.И., Миль Е.М., Генерозова И.П., Расулов М.М. Влияние герма-нийорганического соединения на функциональное состояние митохондрий растительного и животного происхождения // Научный альманах. 2015. N 7 (9). С. 955-966. https://doi.org/10.17117 / na.2015.07.955
19. Пат. № 2104033, Российская Федерация, МПК A61K 47/22. Способ снижения токсичности лекарственных средств, металлов, органических и неорганических соединений и других токсинов / В.В. Щербинин, Е.А. Чернышев; № 97103219/15; заявл. 11.03.1997; опубл. 10.02.1998.
20. Пат. № 2233286, Российская Федерация, МПК А 61 К 31/28, C07F 7/30. Биохимические комплексы германия с высокой терапевтической активностью и широким спектром использования / Е.В. Соловьев, В.В. Щербинин, Е.А. Чернышев, М.В. Котрелев, К.В. Павлов, НЮ. Хромова [и др.]; № 2001107254/15; заявл. 17.08.1998; опубл. 20.01.2003.
21. Пат. № 2333912, Российская Федерация, МПК C07F 7/30. Соли 1 -гидрокси-герматрана с окси-, кето- и дикарбоновыми кислотами / А.Д. Исаев, С.А. Башкирова; патентообладатель ООО «Сафрон»; № 2006146303/04; заявл. 26.12.2006; опубл. 20.09.2008.
22. Гар Т.К., Хромова НЮ., Сонина Н.В., Никитин В.С., Полякова М.В., Миронов В.Ф. Синтез, химические свойства и их спектры Ge-замещен-
ных герматранов // Журнал общей химии. 1979. Т. 49. N 7. С. 1516-1522.
23. Qinglan X., Jitao W., Hua L., Honggen H., Xinkan Y. Studies on metal-atranes and synthesis and molecular structure of 1-acyloxy-2,8,9-trioxa-5-aza-1-germatricycle[3.3.3.01,5]undecanes // Guangdong Weiliang Yuansu Kexue. 1998. Vol. 5. Issue 2. P. 26-31 // Chem. Abs., 130, 9909
24. Baryshok V.P., Le N.T.G., Voronkov M.G. 1-Acyloxygermatranes // Russian Journal of General Chemistry. 2013. Т. 83. N 8. P. 1501-1502. https://doi.org/10.1134/S1070363213080045
25. Baryshok V.P., Le N.T.Z. Reaction of 1-germatranol hydrate with carboxylic acids // Russian Journal of General Chemistry. 2015. Vol. 85. N 12. P. 2748-2753. https://doi.org/10.1134/S10703632 15120154
26. Воронков М.Г., Кочина Т.А., Елисеев Г.С. Герматранильные производные биологически активных карбоновых кислот // Физика и химия стекла. 2012. Т. 38. N S6. С. 921-925.
27. Барышок В.П., Ле Н.Т.З. Взаимодействие гидрата 1-герматранола с D-винной кислотой в воде // Бутлеровские сообщения. 2015. Т. 42. N 4.
REF
1. Lukevics E, Ignatovich L. In: Rappoport Z. (ed.) The Chemistry of Organic Germanium, Tin and Lead Compounds. Chichester: John Wiley and Sons, Ltd. 2002. Vol. 2. P. 1653-1678.
2. Lukevics E, Ignatovich L. The Use of Metals in Medicine. In; M. Gielen M, Tiekink ERT. (eds.) Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents; Chichester, England: J. Wiley. 2005. Vol. 15. P. 279-295.
3. Lukevics EYa, Gar TK, Ignatovich LM, Miro-nov VF. Biological activity of germanium compounds. Riga: Zinatne; 1990. 191 p. (In Russian)
4. Ignatenko MA. Antitumor activity of silicon- and germanium-organic compounds (review). Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal = Chemical and Pharmaceutical Journal. 1987;21 (4):402-408. (In Russian)
5. Menchikov LG., Ignatenko MA. Biological Activity of Organogermanium Compounds (review). Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal = Chemical and Pharmaceutical Journal. 2012;46(11):3-6. (In Russian) https://doi.org/10.30906/0023-1134-2012-46-11 -3-6
6. Ye L, Zhang W. Synthesis and biological activity of 3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3.3.3.0] undecane-1-yl)-hydroxycinnamic acid. Medicinal Chemistry. 2007;3(5):466-468. https://doi.org/10.2174/ 157340607781745465
7. Ye L, Luo Y, Peng X, Zhou Y, Ou X. Synthesis and biological activity of 3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo[3.3.3.0]undecane-1-yl)-caffeic acid. Medicinal Chemistry. 2009;5:382-384.
8. Ye L, Ou X, Peng X, Luo Y. Synthesis of 3-(2,8,9-trioxa-5-aza-1-germatricyclo- [3.3.3.0]unde-cane-1-yl)-3-(4-hydroxyl-3-methoxyphenyl)-propio-nic acid and its inhibitory effect on the cervical tumor U14 in vitro and in vivo. Medicinal Chemistry. 2012;8(595-598).
С. 100-103.
28. Лабораторная техника органической химии / под ред. Б. Кейла; пер. с чешского В.А. Ва-вера [и др.]. М.: Мир. 1966. 753 с.
29. Воронков М.Г., Овчинникова З.А., Барышок В.П. Синтез 1-герматранола и его С-заме-щенных // Известия Академии наук СССР. Серия химическая. 1987. Т. 4. C. 880-882.
30. Тананаев И.В., Шпирт М.Я. Химия германия. М.: Химия, 1967. 452 с.
31. Авдуевская К.А., Тананаев И.В., Миронова В.С. Диоксалатогерманаты щелочных металлов и аммония // Журнал неорганической химии. 1968. Т. 13. N 5. C. 1313-1316.
32. Назаренко В.А. Аналитическая химия германия. М.: Наука, 1973. 264 с.
33. Миронов В.Ф. Термические превращения герматранола. Бис(герматранил)оксан // Ме-таллоорганическая химия. 1993. Т. 6. N 2. C. 243-246.
34. Воронков М.Г., Овчинникова З.А., Рома-ненко Л.С., Барышок В.П. Метод синтеза 1-органо-ксигерматранов // Металлоорганическая химия. 1989. Т. 2. N 6. С. 1308-1310.
9. Lukevics E, Ignatovich L Khokhlova L, Belya-kov S. Synthesis, Structure, and Toxicity of Aryl-germatranes. Khimiya geterotsiklicheskikh soedi-nenii = Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1997;2:275-277. (In Russian)
10. Lukevics EYa, Hermane SK, Trushule MA, Mironov VF, Gar TK, Dombrowa OA, et al. Synthesis and neurotropic activity of germatranylmethyla-mides and -imides. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Chemical and Pharmaceutical Journal. 1988;2:163-167 (in Russian).
11. Bashkirova SA, Doskoch YaE, Bessonov AE, Berezovskaya IV, Kalmykova EA. The effects of a combined application of biologically active substance of organic compound germanium and non-steroid antiinflamatory drugs. Spravochnik vracha obshchei praktiki = General practitioner handbook. 2009;9:61-65. (In Russian)
12. Mironov VF, Chernyshev EA, Malochkin VV, Martynov AI, Kulikov GA. Compound stimulating during experiment synthesis of immunoglobulins. Patent RF, no. 2108096;1995. (In Russian)
13. Isaev AD, Bashkirova SA, Pavlov KV. Using 1-hydroxygermatrane monohydrate as actopro-tecting agent and stimulating tissue respiration in body and method for its preparing. Patent RF, no. 2272624; 2005. (In Russian)
14. Shkurenko SI, Kuplenaya VA, Shcherbinin VV, Krylov AL, Belyakov AV, Galichev KV, et al. Dental floss. Patent RF, no. 2236196; 2003. (In Russian)
15. Baryshok VP, Abzaeva KA, Rasulov MM, Podgorbunskaya TA. 1-Germatranol hydrate as an activator of tryptophanyl-tRNA synthetase. Izvestiya Vuzov. Prikladnaya Khimiya i Biotekhnologiya = Proceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology. 2018;8(1):153-158. (In Russian)
https://doi.org/10.21285/2227-2925-2018-8-1-153-158
16. Voronkov MG, Levit TKh, Kirillov AF, Baryshok VP, Koz'mik RA, Skurtul AM, et al. Action of germatranol on frost resistance of vine. Doklady Akademyi Nauk SSSR = Doklady of the USSR Academy of Sciences. 1988;299(2):509-512. (In Russian)
17. Shigarova AM, Grabelnych OI, Baryshok VP, Borovskii GB. Possible mechanisms of the influence of germatranes on the resistance of wheat seedlings. Applied Biochemistry and Microbiology. 2016;52(4):410-415. https://doi.org/10.1134/S000 3683816040153
18. Zhigacheva IV, Binyukov VI, Mil EM, Gen-erozova IP, Rasulov MM. Influence of organoger-manium compound on the functional state of mitochondria of plant and animal origin. Nauchnyi al'manakh = Science almanac. 2015;7:955-966. (In Russian) https://doi.org/10.17117 / na.2015.07.955
19. Shcherbinin VV, Chernyshev EA. Method of decrease of toxicity of medicinal agents, metals, organic and inorganic compounds and other toxins. Patent RF, no. 2104033; 1997. (In Russian)
20. Solov'ev EV, Shcherbinin VV, Chernyshev EA, Kotrelev MV, Pavlov KV, Khromova NYu, et al. Germanium biochemical complexes with high therapeutic activity and broad spectrum applying. Patent RF, no. 2233286; 1998. (In Russian)
21. Isaev AD, Bashkirova SA. Salts of 1-hyd-roxygermatrane with oxy-, keto- and dicarbonic acids. Patent RF, no. 2333912; 2006. (In Russian)
22. Gar TK, Khromova NYu, Sonina NV, Nikitin VS, Polyakova MV, Mironov VF. Synthesis, chemical properties and the spectra of Ge-substi-tuted germatranes. Zhurnal obshchey khimii = Journal of General Chemistry. 1979;49(7):1516-1522. (In Russian)
23. Qinglan X, Jitao W, Hua L, Honggen H, Xinkan Y. Studies on metal-atranes and synthesis and molecular structure of 1-acyloxy-2,8,9-trioxa-5-aza-1-germatricycle[3.3.3.01,5]undecanes. Guangdong Weiliang Yuansu Kexue. 1998;5(2):26-31 // Chem. Abs., 130, 9909 (1999).
24. Baryshok VP, Le NTG, Voronkov MG. 1-Acyl-oxygermatranes. Russian Journal of General Chem-
Критерии авторства
Барышок В.П., Ле Н.Т.З. выполнили экспериментальную работу, на основании полученных результатов провели обобщение и написали рукопись. Барышок В.П., Ле Н.Т.З. имеют на статью равные авторские права и несут равную ответственность за плагиат.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.
istry. 2013;83(8):1501—1502. https://doi.org/10.1134/ S1070363213080045
25. Baryshok VP, Le NTZ. Reaction of 1-germatranol hydrate with carboxylic acids. Russian Journal of General Chemistry. 2015;85(12):2748-2753. https://doi.org/10.1134/S1070363215120154
26. Voronkov MG, Kochina TA, Eliseev GS. Germatranyl biologically active derivatives of carboxylic acids. Fizika i khimiya stekla = Glass Physics and Chemistry. 2012;38(S6):921-925. (In Russian)
27. Baryshok VP, Le NTG. Interaction of 1-germatranol hydrate with D-tartaric acid in water medium. Butlerovskie soobshcheniya = Butlerov Communications. 2015;42(4):100-103. (In Russian)
28. Keil B. (ed.) Laboratomi technika organické chemie. Praha: Nakladatelstvi Ceskoslovenske Akademie Ved, 1963. (Russ. ed.: Keil B. (ed.) La-boratornaya tekhnika organicheskoi khimii. Moscow: Mir; 1966, 753 p.)
29. Voronkov MG, Ovchinnikova ZA, Baryshok VP. The synthesis of 1-germatranol and its C-substituties. Izvestiya Akademii nauk SSSR. Seriya khimicheskaya = Bulletin of the Academy of Sciences of the SSSR. Division of Chemical Sciences. 1987;4:880- 882. (In Russian)
30. Tananaev IV, Shpirt MYa. Chemistry of Germanium. Moscow: Khimiya; 1967. 452 p. (In Russian)
31. Avduevskaya KA, Tananaev IV, Mironova VS. Dioxalatogermanates of alkali metals and ammonium. Zhurnal neorganicheskoi khimii = Journal of Inorganic Chemistry. 1968;13(5):1313-1316. (In Russian)
32. Nazarenko VA. Analytical chemistry of Germanium. Moscow: Nauka; 1973. 264 p. (In Russian)
33. Mironov VF. Thermal transformations of germatranol. Bis(germatranyl)oxane. Metalloorgani-cheskaya khimiya = Organometallic chemistry. 1993;6(2):243-246. (In Russian)
34. Voronkov MG, Ovchinnikova ZA, Romanen-ko LS, Baryshok VP. Method of synthesis of 1-orga-noxygermatranes. Metalloorganicheskaya khimiya = Organometallic chemistry. 1989;2(6): 1308-1310 (In Russian)
Contribution
Viktor P. Baryshok, Le Nhat Thuy Giang carried out the experimental work, on the basis of the results summarized the material and wrote the manuscript. Viktor P. Baryshok, Le Nhat Thuy Giang have equal author's rights and bear equal responsibility for plagiarism.
Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests regarding the publication of this article.
The final manuscript has been read and approved by all the co-authors.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Барышок Виктор Петрович,
д.х.н., профессор, профессор кафедры
химических технологий,
Иркутский национальный исследовательский
технический университет,
664074, Российская Федерация,
г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83,
^e-mail: [email protected]
Ле Ньят Тхюи Занг,
к.х.н., доцент, химик-исследователь, Институт химии Вьетнамской академии наук и технологий,
Социалистическая Республика Вьетнам, г. Ханой, ул. Хоанг Куск Вьет, 18, e-mail: [email protected]
AUTHORS' INDEX
Viktor P. Baryshok,
Dr. Sci. (Chemistry), Professor,
Irkutsk National Research Technical University 83,
Lermontov St., Irkutsk 664074,
Russian Federation,
^e-mail: [email protected]
Le Nhat Thuy Giang,
Ph.D. (Chemistry), Associate Professor, Researcher,
Institute of Chemistry of Vietnam Academy of Science and Technology, 18, Hoang Kuok Viet St., Hanoi, Vietnam, e-mail: [email protected]
