Взаимное влияние обструктивного апноэ сна и метаболического синдрома Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЗДОРОВЬЕ

УДК: 616.24-008.444:616-056.52+616-379.008.64+616.12.008.331.1+616.153.915

\

Взаимное влияние обструктивного апноэ сна и метаболического синдрома

Ященко Алексей Васильевич

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»

Адрес: 125080, Москва, Волоколамское шоссе, дом 11 МСЧМВД России по Московской области Адрес: 127299, Москва, ул. Новая Ипатовка, дом 3 E-mail: [email protected]

Коньков Александр Викторович

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»

Адрес: 125080, Москва, Волоколамское шоссе, дом 11

E-mail: [email protected]

Целью исследования явился поиск причинно-следственных связей между развитием синдрома обструктивного апноэ сна и возникновением метаболических изменений, влияющих на прогрессирование заболевания.

Нами отобраны и проанализированы отечественные и зарубежные статьи, посвященные синдрому обструктивного апноэ сна и осложнениям этого заболевания, особое внимание уделялось данным о метаболических изменениях. Были установлены и подвергнуты логическому анализу причинно-следственные связи прогрессирования синдрома обструктивного апноэ сна и метаболического синдрома, что позволило сделать вывод о взаимосвязи этих заболеваний.

Возникающие при синдроме обструктивного апноэ сна интермиттирующая гипоксия и фрагментация сна приводят к снижению чувствительности к инсулину, повышению активности симпатической нервной системы и системному воспалению, являясь важными факторами прогрессирования метаболического синдрома. В свою очередь метаболический синдром является независимым фактором риска развития обструктивного апноэ сна, например, некорректируемая гликемия, десенсибилизирует каротидные тельца и глоточную мускулатуру, способствуя возникновению нарушений дыхания во сне, что позволяет говорить о возникновении «порочного круга» в патогенезе обоих заболеваний. Таким образом, можно говорить о двустороннем влиянии синдрома обструктивного апноэ сна и метаболического синдрома.

СИПАП-терапия (метод лечения путем создания постоянного положительного давления в дыхательных путях во время ночного сна) при синдроме обструктивного апноэ сна оказывает положительное влияние на степень инсулинорезистентности и уровень адипокинов. Данное обстоятельство обуславливает необходимость своевременной инициации терапии у пациентов с метаболическим синдромом, имеющим нарушения дыхания во сне. Лечащему врачу, столкнувшемуся с проблемой нарушений дыхания во сне, необходимо понимать истинную природу данного заболевания в конкретной ситуации для формирования правильных и четких рекомендаций пациенту, своевременно диагностировать осложнения синдрома обструктивного апноэ сна и направлять к соответствующим специалистам.

Нарушения сна являются эпидемией нового тысячелетия. Синдром обструктивного апноэ сна, как одно из таких нарушений, наиболее распространен. Осложнения синдрома обструктивного апноэ сна ни менее опасны, чем основные клинические проявления, что обуславливает необходимость комплексного подхода к пациенту с синдромом обструктивного апноэ сна и метаболическим синдромом. Обоснование взаимосвязи синдрома обструктивного апноэ сна и метаболического синдрома позволит практикующему врачу более четко ориентироваться в многообразии клинических проявлений синдрома обструктивного апноэ сна и подборе эффективного лечения.

Ключевые слова: синдром обструктивного апноэ сна, храп, нарушения сна, метаболический синдром, адипокины, «порочный круг», ожирение, артериальная гипертензия

У

Как цитировать

Материал опубликован в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

Ященко, А. В., & Коньков, А. В. (2019). Взаимное влияние обструктивного апноэ сна и метаболического синдрома. Health, Food & Biotechnology, 1(1), 14-26. https://doi.org/10.36107/hfb.2019.i1.s144

Введение

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) является широко распространенной патологией, встречаясь среди взрослого населения с частотой до 5% у женщин и 7 % у мужчин (Punjabi, 2008), а по другим данным до 13% у мужчин (Peppard et al., 2013). А у лиц старше 60 лет этот показатель значительно возрастает и составляет около 30% у мужчин и около 20% у женщин (Lindberg, 2010). Однако в настоящее время эти показатели медицинским сообществом пересматриваются в связи с продолжением популяционных исследований. В последние два десятилетия изучение этой проблемы стало более интенсивным, однако СОАС, а также его осложнения до сих пор не достаточно понятны широкому кругу отечественных специалистов в связи недостаточным вниманием к этой проблеме на этапе обучения в медицинских высших учебных заведениях в предшествующие десятилетия и инертностью мышления некоторых практикующих врачей.

Клиническая картина заболевания многообразна. Врачи практически всех специальностей на амбулаторном приеме или в стационаре периодически сталкиваются с пациентами, имеющими нарушения дыхания во сне. Такие пациенты часто без существенного результата (ввиду клинического многообразия симптомов болезни) пытаются получить помощь у терапевтов, неврологов (по поводу бессонницы, тревожного или депрессивного синдрома), пульмонологов (бронхиальная астма), кардиологов (артериальная гипертензия), урологов (хронический простатит, аденома предстательной железы) и других специалистов1.

Ярким примером одного из таких расстройств является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), характеризующийся наличием храпа и прекращением воздушного потока. Согласно результатам разных популяционных исследований от 14 до 84% взрослого населения постоянно храпит во сне (Amara & Maddox, 2017). Храп существенно увеличивает риск развития артериальной гипертонии, нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти во сне2.

Помимо чисто медицинских проблем, СОАС приводит к значительным отрицательным

социально-экономическим последствиям в виде снижения производительности труда, увеличения производственного травматизма и аварий на дорогах из-за патологической дневной сонливости, характерной для заболевания. По данным экспертов, проводивших всесторонний анализ экономическоговлияния синдрома обструктивного апноэ сна в 2015 году в США, расходы взрослых американцев из-за недиагностированного заболевания составили 149,6 млрд долларов (что сопоставимо с доходами консолидированных бюджетов субъектов Российской Федерации за год), в том числе: 86,9 млрд из-за снижения производительности труда и невыходов на работу; 30 млрд в связи с затратными сопутствующими заболеваниями, такими как гипертензия, заболевания сердца, диабет и депрессия; 26,2 млрд в связи с дорожно-транспортными происшествиями; 6,5 млрд в связи с несчастными случаями на рабочем месте (Watson, 2016).

Однако при всей очевидной значимости проблемы и клиническом многообразии проявлений патофизиологический механизм реализации нарушения дыхания во сне в настоящее время не достаточно изучен (Erkert, White, Jordan et al., 2013). Известно, что метаболические нарушения, возникающие при СОАС, обуславливают развитие осложнений заболевания (Narkiewicz & Somers, 2003), в том числе сахарного диабета (Song, He, Radhika et al., 2019) и целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний3, риск развития которых также связан и с метаболическим синдромом (МС). Поэтому изучение взаимосвязи СОАС и МС весьма важно для понимания причин этих заболеваний и выбора методов лечения. В зарубежной литературе выявлению взаимосвязи СОАС и МС в последнее время посвящается все больше исследований (Vgontzas, Bixler, Chrousos, 2005; Trombetta, Somers, Maki-Nunes, 2010; Cepeda, Toschi-Dias, Maki-Nunes, 2015; Cepeda, Virmondes, Rodrigues, 2019; Song, Narla et al., 2019), в то время как в отечественных изданиях встречаются лишь единичные работы (Маркин, Мартыненко, Костюченко, 2014). И то, только указывается на СОАС как на фактор риска сердечно-сосудистых обменных заболеваний. Целью нашего исследования явилось восполнение информационного дефицита о взаимном влиянии СОАС и МС.

Целью нашего исследования явился поиск

1 Бузунов, Р.В., Легейда, И.В., Царева, Е.В. (2013). Храп и синдром обструктивного апноэ сна у взрослых и детей. Практическое

руководство для врачей. Москва.

Бузунов, Р.В., Черкасова, С.А. (2016). Курс на тишину. Как лечить храп и синдром обструктивного апноэ сна. Москва. Бузунов, Р.В., Легейда И.В., Царева Е.В. (2013). Храп и синдром обструктивного апноэ сна у взрослых и детей. Практическое руководство для врачей. Москва.

причинно-следственных связей между

развитием синдрома обструктивного апноэ сна и возникновением метаболических изменений, влияющих на прогрессирование заболевания. Обоснование взаимосвязи СОАС и МС позволит практикующему врачу более четко ориентироваться в многообразии клинических проявлений СОАС и подборе эффективного лечения.

Материалы и методы исследования Процедура исследования

Нами были отобраны и проанализированы отечественные и зарубежные статьи, посвященные синдрому обструктивного апноэ сна и осложнениям этого заболевания. Особое внимание уделялось данным о метаболических изменениях у пациентов с СОАС. Отбор литературных источников реализо-вывался по ключевым словам: синдром обструк-тивного апноэ сна и метаболический синдром, осложнения синдрома обструктивного апноэ сна, метаболические изменения при СОАС, метаболический синдром и нарушения дыхания во сне. Поиск осуществлялся в базах PubMed, MEDLINE, The Cochrane Library, Google Scholar, а также базе Российской Государственной Библиотеки. Отсев некачественных статей проходил по следующим критериям: доступность издания, наличие рекламы, показатель цитируемости, показатель строгости отбора, рецензирование издания, количество авторов, название работы, структурированность статьи. В связи с небольшой историей проблемы и невысокой активностью в ее решении в предыдущие десятилетия, рассматривались статьи без ограничения сроков издания. Анализ публикаций заключался в поиске, установлении и логическом анализе причинно-следственных связей прогрессирования СОАС и метаболического синдрома. На следующем этапе данные были обобщены, что позволило сделать вывод о взаимосвязи СОАС и МС.

Материалы исследования

Материалом исследования явились публикации, посвященные синдрому обструктивного апноэ сна в отечественной и англоязычной медицинской литературе. Отбор проводился с учетом наличия данных об осложнениях заболевания. Распределение публикаций осуществлялось на три группы: первая - данные о метаболических нарушениях при СОАС, вторая - данные о прогрессировании СОАС у больных с МС, третья - данные об иных осложнениях

СОАС.

Методы исследования

Мы использовали метод анализа исследований в форме аннотирования, выборки и рецензирования отобранных статей. Материал обобщался по виду метаболических и иных нарушений. Обоснование гипотезы о взаимосвязи СОАС и МС проводилось путем логического анализа и формальнологических доказательств. Фактов, опровергающих нашу гипотезу в изученной литературе мы не встретили.

Результаты исследования и их обсуждение

Синдром обструктивного апноэ сна проявляется множеством симптомов (пробуждения с ощущением удушья и сердцебиения, беспокойный и неосвежающий сон, утром беспокоят разбитость и головная боль, в течениедня отмечаются сонливость, раздражительность, сниженный фон настроения). Заболевание характеризуется наличием храпа, периодическим спадением верхних дыхательных путей на уровне глотки и прекращением легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях, снижением уровня кислорода крови, грубой фрагментацией сна и избыточной дневной сонливостью (Guilleminaut, Dement, 1978). В настоящее время СОАС определяется как состояние с рецидивирующими респираторными явлениями во время сна, обусловленными сопротивлением верхних дыхательных путей при продолжающихся дыхательных усилиях (Erkert, White, Jordan et al., 2013).

Из-за частых ошибок в диагностике, обусловленных сложностью понимания патогенеза заболевания многими врачами, симптомы СОАС интерпретируются как проявления церебрального атеросклероза, деменции и ряда других заболеваний. Кроме того, наличие СОАС значительно утяжеляет течение ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии и хронической обструктивной болезни легких. Важной проблемой является ошибочное назначение у больных с нарушением сна седатив-ных препаратов с миорелаксирующим эффектом, которые противопоказаны при СОАС и могут провоцировать гипертонические кризы, инсульты и внезапную смерть во сне, что описывается исследователями из отделения медицины сна «Клинического санатория «Барвиха»4. Известно, что риск

4 Бузунов, Р. В., Черкасова, С. А. (2016). Курс на тишину. Как лечить храп и синдром обструктивного апноэ сна. Москва. С. 87.

летального исхода при некорригированном СОАС возрастает в 3 раза (Marín, Carrizo, Vicente at al., 2005).

Не уменьшая роли других этиологических факторов (адено-тонзиллярная гипертрофия, зубо-челюстные аномалии, гипотиреоз, акромегалия и нервно-мышечные дистрофические процессы), необходимо отметить, что ожирение является наиболее частой причиной СОАС (рис.1). Так вероятность наличия СОАС у пациентов с индексом массы тела, превышающей 29 кг/м2 (ожирение I степени и выше), в 8-12 раз выше, чем у пациентов без ожирения (Deegan, McNicholas, 1996). Сочетание абдоминального ожирения с нарушениями углеводного, липидного обменов и артериальной гипертензией (АГ) выделяют как самостоятельный синдром. В литературе он известен под названием «метаболический синдром» (МС) Распространенность МС сегодня приобретает характер эпидемии - им страдает 25-30% взрослого населения, а численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличива-

ется каждые 10 лет на 10%5.

Отложения жира отображаются белым цветом. Магнитно-резонансная томография. На рис 1Б на сагиттальном срезе отмечается значительное сужение просвета глотки на уровне мягкого неба, корня языка и надгортанника (отмечено стрелками); на поперечном срезе видны значительные отложения висцерального жира рядом с латеральными стенками глотки (отмечено стрелками).

МС имеет большое значение в ускорении развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, а также повышает риск коронарных осложнений и смертности (Peres, Allen, Fox, 2019). У лиц с ожирением вероятность возникновения артериальной гипертензии на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Ожирение I степени увеличивает риск развития сахарного диабета второго (СД 2) типа в 3 раза, II степени - в 5 раз и III степени - в 10 раз (Кукес, Стародубцев, 2012).

А Б

Рисунок 1. Сагиттальный и поперечный срез головы в норме (А) и у пациента с ожирением и тяжелой формой СОАС (Б)

5 Кукес, В. Г., Стародубцев, А. К. (2012). Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник (3-е изд., перераб. и доп.). Москва: ГЭОТАР-Медиа.

Большое значение в прогрессировании МС имеет синдром обструктивного апноэ сна. Известно, что у пациентов с метаболическим синдромом распространенность СОАС составляет около 50%6 (См. таблица №1) (Young, Palta, Dempsey at al., 1993).

Таблица №1

Коморбидные состояния и распространенность СОАС, %

№ п/п

Состояние

Распространенность^

1 Артериальная гипертония 30

2 Рефрактерная к лечению артериальная гипертония 83

3 Застойная сердечная недостаточность 76

4 Ночные нарушения ритма 58

5 Постоянная фибрилляция предсердий 49

6 Ишемическая болезнь сердца 38

7 Легочная гипертония 77

8 Морбидное ожирение, ИМТ более 35, мужчины 90

9 Морбидное ожирение, ИМТ более 35, женщины 50

10 Метаболический синдром 50

11 Пиквикский синдром 90

12 Сахарный диабет 2-го типа 15

13 Гипотиреоз 25

Исследование связи этих двух заболеваний в последние пятнадцать лет реализуется очень активно: Vgontzas, Bixler, Chrousos, 2005; Trombetta, Somers, Maki-Nunes, 2010; Cepeda, Toschi-Dias, Maki-Nunes, 2015; Cepeda, Virmondes, Rodrigues, 2019.

Основным компонентом МС является ожирение (Dealberto, 1994; Grunstein, Wilcox, Yang, Gould, Hedner, 1993). Нарастание тяжести СОАС обуславливает прогрессирование висцерального ожирения и МС посредством нарушения продукции гормонов в ночное время, таких как кортизол и инсулин (Vgontzas, Papanicolaou, Bixler at al., 2000). При тяжелой степени заболевания также отмечается нарушение продукции соматотропного гормона и тестостерона, пики секреции которых отмечаются в глубоких стадиях сна (Gronfier, Luthringer, Follenius, 1996).

Распространенность СОАС у пациентов с сахарным диабетом второго типа достигает 36% (Elmasry,

Lindberg, Berne et al., 2001). Доказано отрицательное влияние СОАС на функцию бета-клеток и чувствительность к инсулину (Punjabi & Beamer, 2009). С учетом этого Международная Федерация диабета опубликовала клинические рекомендации, в которых настоятельно рекомендовала медицинским профессионалам, работающим с сахарным диабетом второго типа или СОАС, обеспечить клиническую практику, при которой, в случае наличия у пациента одного из заболеваний, обсуждалась бы возможность наличия другого заболевания (Shaw et al., 2008).

Влияние СОАС и МС двустороннее (Gaines, Vgontzas, Fernandez-Mendoza, 2018; Li, Gao, Li, 2019). Возникающие при СОАС интермиттирующая гипоксия (Hirotsu, Haba-Rubio, Togeiro, 2018) и фрагментация сна приводят к снижению чувствительности к инсулину, повышению активности симпатической нервной системы и системному воспалению (Зимин, Бузунов, 1997). А неконтролируемая гликемия, в свою очередь десенсибилизирует каротид-ные тельца и глоточную мускулатуру, способствуя возникновению нарушений дыхания во сне (Song, He, Narla, et al., 2019). Таким образом, можно говорить о формировании «порочных кругов» взаимного прогрессирования СОАС и МС, а также СОАС и СД 2 типа.

Белая жировая ткань, играющая важную роль в патогенезе метаболического синдрома, считается самостоятельным эндокринным органом, секре-тирующим более 100 молекул, которые влияют на развитие системного воспаления, оксидативного стресса, метаболической дисрегуляции и эндоте-лиальной дисфункции. Эти процессы секреции в белой жировой ткани известны как адипокинез. Регуляция секреции адипокинов нарушена при ожирении. Один из них - лептин - стимулирует продукцию воспалительных цитокинов, регулирует секрецию молекул эндотелиальной адгезии и стимулирует оксидативный стресс в эндотелии. Повышение уровня ФНО-а не только включается в атерогенез, но и участвует в развитии сахарного диабета (Hotsmisligil, Shargill, Spiegelman, 1993). IL-6, секретируемый висцеральным белым жиром, стимулирует гиперлипидемию и инсулинорезистент-ность (Eder, Baffy, Falus et al., 2009). При ожирении подавляется секреция адипонектина, который является стабилизатором инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и системного воспаления. Аномальный профиль адипокинов ассоциируется с СОАС. Оксидативный стресс изменяет симпатическую активность, подавляет функцию и

Smith, W.M. (2009). Obstructive sleep apnea, home sleep monitoring on line. Retrieved from http://emedicine.medscape.com/article/1518830-over-view.

тормозит репарацию эндотелия и ускоряет развитие атеросклероза (Зимин, Бузунов, 1997; Маркин, Мартыненко, Костюченко, 2014).

При своевременной диагностике СОАС возможно его эффективное лечение методом создания постоянного положительного давления в дыхательных путях во время ночного сна (СИПАП-те-рапия), что особенно важно у пациентов с метаболическим синдромом (Trombetta, Somers, 2010). Механизм действия СИПАП-терапии достаточно прост. Если в дыхательных путях создать избыточное положительное давление во время сна, то это будет препятствовать их спаданию и устранит основной механизм развития обструктивного апноэ, заключающийся в циклическом перекрытии дыхательных путей на уровне глотки. При этом СИПАП-терапия нормализует уровни лептина и адипонектина (Carniero, Togeiro, Ribeiro-Filho et al., 2009).

Воздействие гипоксии на висцеральный жир при СОАС ведет к метаболической дисфункции (Ip, Lam, Ng et al., 2002). Экспериментальные исследования показали влияние интермиттирующей гипоксии на чувствительность тканей к инсулину, уровень лептина, липидный профиль и атерогенез (Savransky, Nanayakkara, Li et al., 2007). Исследование Sleep Heart Health Study показало, что инсули-норезистентность ассоциируется с СОАС (Punjabi, Shahar, Redline et al., 2004). Чувствительность к инсулину имеет обратную зависимость от степени ночной гипоксемии. Расстройства дыхания во сне являются независимой детерминантой инсулино-резистентности. У лиц с индексом массы тела > 35 и СОАС риск повышения толерантности к глюкозе увеличивается в 2 раза (Ip, Lam, Ng et al., 2002). При этом СИПАП-терапия в течение 3 месяцев у больных СОАС положительно влияет на степень инсулинорезистентности (Barcelo, Barbe, de la Pena et al., 2008).

Другой важный фактор - фрагментация сна - нарушает циркадный ритм, изменяя нормальный цикл сон-бодрствование, также вызывает метаболические нарушения (Leproult, Holmback, Van Cauter, 2014; Scheer, Hilton, Mantzoros, Shea, 2009). Нарушение циркадного ритма в результате изменения поведенческих циклов (сон/бодрствование, голод/прием пищи и графиков активности) влияет на метаболизм глюкозы и липидов, что может приводить к развитию ожирения, артериальной гипертензии, гиперлипидемии и гипергликемии (Nakao, Kohsaka, Otsuka et al., 2018; Vieira, Burris,

Ouesada, 2014).

Частые пробуждения также влияют на секрецию мелатонина. У пациентов с СОАС отмечается снижение уровня этого гормона эпифиза (Reutrakul, Siwasaranond, Nimitphong et al., 2017). Изофор-мы рецепторов мелатонина обнаруживаются в бета-клетках и альфа-клетках поджелудочной железы, что подтверждает модулирующее действие мелатонина на секрецию инсулина (Peschke, Muhlbauer, 2010). Тяжесть СОАС достоверно коррелирует с более низким ночным уровнем мела-тонина, а низкий уровень мелатонина связан с плохим гликемическим контролем (Peschke, Frese, Chankiewitz et al., 2006). Тот факт, что снижение ночного уровня мелатонина было обнаружено у больных c СД 2 типа по сравнению с контрольной группой свидетельствует о том, что низкая концентрация мелатонина может сопровождаться увеличением риска возникновения СД 2 типа (McMullan, Schernhammer, Rimm et al., 2013).

Кроме того, пробуждение повышает симпатическую активность (Horner, Brooks, Kozar et al., (1985)1995). У пациентов с СОАС отмечается гиперактивность симпатической нервной системы с более высокими уровнями адреналина / нора-дреналина и катехоламинов в моче после пробуждения (Loredo, Ziegler, Ancoli-Israel et al., 1999). Катехоламины увеличивают печеночную продукцию глюкозы и уменьшают чувствительность к инсулину и инсулин-опосредованное поглощение глюкозы (Nonogaki, 2000; Avogaro, Toffolo, Valerio, Cobelli,1996; Raz, Katz, Spencer,1991). Кроме того, повышенная симпатическая активность оказывает липолитическое действие, негативно влияя на уровень неэтерифицированных жирных кислот, что может ухудшать чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе (Roden, Price, Perseghin et al., 1996; Santomauro, Boden, Silva et al., 1999; Hucking, Hamilton-Wessler, Ellmerer, Bergman, 2003).

Следует отметить, что данное исследование обладает рядом ограничений.

Во-первых, собранные данные относятся к разным годам в связи с тем, что были получены из различных исследований, периодичность которых различается, а некоторые и вовсе являются однократными. Во-вторых, не все данные были доступны для всех стран из выборки, поскольку первичные данные собирались в рамках разнообразных исследований.

Выводы

СОАС является одним из факторов прогрессирова-ния метаболического синдрома, влияя на чувствительность тканей к инсулину, уровень адипокинов, лептина, липидный профиль, и оказывая существенное и разноплановое отрицательное влияние практически на все органы и системы организма. В свою очередь метаболический синдром является независимым фактором риска развития обструк-тивного апноэ сна, что позволяет говорить о возникновении «порочного круга» в патогенезе обоих заболеваний.

СИПАП-терапия при СОАС оказывает положительное влияние на степень инсулинорезистентности и уровень адипокинов. Данное обстоятельство обуславливает необходимость своевременной инициации терапии у пациентов с метаболическим синдромом, имеющим нарушения дыхания во сне. Так же необходимо информировать пациентов о высокой вероятности прогрессирования симптомов при отсутствии своевременного лечения. Лечащему врачу, столкнувшемуся с проблемой нарушений дыхания во сне, необходимо понимать истинную природу данного заболевания в конкретной ситуации для формирования правильных и четких рекомендаций пациенту, своевременно диагностировать осложнения СОАС и направлять к соответствующим специалистам.

Дальнейшие направления исследования могут быть связаны с внедрением диагностики нарушений сна в протоколы лечения больных метаболическим синдромом.

Литература

Зимин, Ю. В. & Бузунов, Р. В. (1997). Сердечнососудистые нарушения при синдроме обстуктивного сонного апноэ: действительно ли они являются самостоятельным фактором риска смертности больных этим заболеванием? Кардиология, 37(9), 85-97. Маркин, А. В., Мартыненко, Т. И., Костюченко, Г. И., Цеймах, И. Я., & Шойхет, Я. Н. (2014). Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных синдромом обструктивного апноэ сна. Клиницист, 1, 15-21. https://doi. org/10.17650/1818-8338-2014-1-15-21 Amara, A. W. & Maddox, M. H. Epidemiology of sleep medicine. In M. Kryger, T. Roth & W. C. Dement (Eds.), Principles and practice of sleep medicine (pp. 627-637). Elsevier. Avogaro, A., Toffolo, G., Valerio, A., & Cobelli, C. (1996).

Epinephrine exerts opposite effects on peripheral glucose disposal and glucose-stimulated insulin secretion: a stable label intravenous glucose tolerance test minimal model study. Diabetes, 45, 13731378. https://doi.org/10.2337/diab.45.10.1373 Barcelo, A., Barbe, F., de la Pena, M., Martinez, P., Soriano, J. B., Pierola J., & Agusti A. G. N. (2008). Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep aponoea. Thorax, 63(11), 946-50. http:// dx.doi.org/10.1136/thx.2007.093740 Carniero, G., Togeiro, S. M., Ribeiro-Filho, F. F., Truk-sinas, E., Ribeiro, A. B., Zanella, M. T., & Tufik, S. (2009). Continuous positive airway pressure therapy improves hypoadiponectinemia in severe obese men with obstructive sleep apnea without changes in insulin resistance. Metabolic syndrome and related disorders, 7(6), 537-42. https://doi.org/10.1089/ met.2009.0019 Cepeda, F. X., Toschi-Dias, E., Maki-Nunes, C., Rondon, M. U., Alves, M. J., Braga, A. M., Martinez, D. G., Drager, L. F., Lorenzi-Filho, G., Negrao, C. E., & Trombetta, I. C. (2015). Obstructive Sleep Ap-nea Impairs Post exercise Sympathovagal Balance in Patients with Metabolic Syndrome. Sleep, 38(7), 1059-1066. https://doi.org/10.5665/sleep.4812 Cepeda, F. X., Virmondes, L., Rodrigues, S., Dutra-Marques, A. C. B., Toschi-Dias, E., Ferreira-Ca-margo, F. C., Hussid, M. F., Rondon, M. U., Alves, M. J., & Trombetta, I. C. (2019). Identifying the risk of obstructive sleep apnea in metabolic syndrome patients: Diagnostic accuracy of the Berlin Questionnaire. PLOS One, 44, 48-57. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0217058 Dealberto, M-J. (1994). Factors related to sleep apnea syndrome in sleep clinic patients. Chest, 105, 17531758.

Deegan, P. C. & McNicholas W. T. (1994). Predictive value of clinical features for the obstructive sleep apnoea syndrome. European Respiratory Journal, 9, 117-124.

Eder, K., Baffy, N., Falus, A., & Fulop, A.K. (2009). The major inflammatory mediator interleukin-6 and obesity. Inflammation Research, 58(11), 727-36. https://doi.org/10.1007/s00011-009-0060-4 Elmasry, A., Lindberg, E., Berne, C., Janson, C., Gislason, T., Awad Tageldin, M., & Boman, G. (2001). Sleep-disordered breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a population-based study. Journal of Internal Medicine, 249, 153-161. https:// doi.org/10.1046/j.1365-2796.2001.00787.x Erkert, D.J., White, D.P., Jordan, A.S., Malhotra, A., & Wellman, A. (2013). Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 188, 996-1004. https:// doi.org/10.1164/rccm.201303-04480C

Gaines, J., Vgontzas, A. N., Fernandez-Mendoza, J., & Bixler, E. O. (2018) Obstructive sleep apnea and the metabolic syndrome: The road to clinically meaningful phenotyping, improved prognosis, and personalized treatment. Sleep Medicine Reviews, 42, 211-219. https://doi.org/10.1016/ j.sm-rv.2018.08.009 Gronfier, C., Luthringer, R., & Follenius, M. A. (1996). A quantitative evaluation of the relationship between growth hormone secretion and delta wave electro-encephalographic activity during normal sleep and after enrichment in delta waves. Sleep, 19, 817-824. https://doi.org/10.1093/sleep/19.10.817 Grunstein, R., Wilcox, I., Yang, T. S., Gould, Y., & Hedner, J. (1993). Snoring and sleep apnoea in men: association with central obesity and hypertension. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 17, 533-540. Guilleminaut, C., Dement, W. C. (1978). Sleep apnoea

syndromes. Alan R. Liss Inc. Hirotsu, C., Haba-Rubio, J., Togeiro, S. M., Marques-Vidal, P., Drager, L. F., Vollenweider, P., Waeber, G., Bittencourt, L., Tufik, S., & Heinzer, R. (2018) Obstructive sleep apnoea as a risk factor for incident metabolic syndrome: A joined Episono and Hypnolaus prospective cohorts study. European Respiratory Journal, 52, 1801150. https://doi. org/10.1183/13993003.01150-2018 Horner, R. L., Brooks, D., Kozar, L. F., Tse, S., & Phil-lipson, E. A. (1995). Immediate effects of arousal from sleep on cardiac autonomic outflow in the absence of breathing in dogs. Journal of Applied Physiology, 79, 151-62. https://doi.org/10.1152/jap-pl.1995.79.1.151 Hotsmisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, B. M. (1993). Adipose expression of tumor necrosis factor-a: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science, 259(5091), 87-91. Hucking, K., Hamilton-Wessler, M., Ellmerer, M., Bergman, R. N. (2003). Burst-like control of lipolysis by the sympathetic nervous system in vivo. Journal of Clinical Investigation, 111(2), 257-64. https://doi. org/10.1172/JCI14466 Ip, M. S., Lam, B., Ng, M. M., Lam W. K., Tsang, K.W.T., & Lam, K. S. L. (2002). Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 165(5), 670- 676. https://doi.org/10.1164/ ajrccm.165.5.2103001 Leproult, R., Holmback, U., & Van, C. E. (2014). Cir-cadian misalignment augments markers of insulin resistence and inflammation, independently of sleep loss. Diabetes, 63, 1860-1869. http://dx.doi. org/10.2337/db13-1546 Li ,Y., Gao, 0., Li, L., Shen, Y., Lu, 0., Huang, J., Sun, C., Wang, H., Qiao, N., Wang, C.^Zhang, H., & Wang,

T. (2019). Additive interaction of snoring and body mass index on the prevalence of metabolic syndrome among Chinese coal mine employees: A cross-sectional study. BMC Endocrine Disorders, 19(28). https://doi.org/10.1186/s12902-019-0352-9 Lindberg, E. (2010). Epidemiology of OSA. European Respiratory Society Monograph, 50, 51-68. https:// doi.org/10.1183/1025448x.00025909 Loredo, J. S., Ziegler, M. G., Ancoli-Israel, S., Clausen, J. L., & Dimsdale, J. E. (1999). Relationship of arous-als from sleep to sympathetic nervous system activity and BP in obstructive sleep apnea // Chest,116, 655-659. https://doi.org/10.1378/chest.116.3.655 McMullan, C. J., Schernhammer, E.S., Rimm, E. B., Hu, F. B., & Forman, J. P. (2013). Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes. Journal of the American Medical Association, 309, 1388-96. https:// doi.org/10.1001/jama.2013.2710 Marin, J. M., Carrizo, S. J., Vicente, E., Agusti, A. G. N. (2005). Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: An abservational study. Lancet, 365(9464), 1046-1053. https://doi.org/10.1016/ s0140-6736(05)74229-x Nakao, T., Kohsaka, A., Otsuka, T., Thein, Z. L., Le, H. T., Waki, H., Gouraud, S. S., Ihara, H., Nakanishi, M., Sato, F., Muragaki, Y., & Maeda, M. (2018). Impact of heart-specific disruption of the circadian clock on systemic glucose metabolism in mice. Chronobiology International, 35, 499-510. https:// doi.org/10.1080/07420528.2017.1415922 Narkiewicz, K. & Somers, V. K. (2003). Sympathetic nerve activity in obxtructive sleep apnoea. Acta physiologica Scandinavica, 177, 385-90. https://doi. org/10.1046/j.1365-201X.2003.01091.x Nonogaki, K. (2000). New insights into sympathetic regulation of glucose and fat metabolism. Diabetologia, 43, 533-49. https://doi.org/10.1007/ s001250051341 Peppard, P. E., Young, T., Barnet, J. H., Palta, M., Hagen, E. W., & Hla, K. M. (2013). Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. American Journal of Epidemiology, 177, 1006-1014. https:// doi.org/10.1093/aje/kws342 Peres, B. U., Allen, H. A. J., Fox, N., Laher, I., Hanly, P., Skomro, R., Almeida, F., & Ayas, N. T. (2019). Circulating biomarkers to identify cardiometabolic complications in patients with obstructive sleep apnea: A systematic review. Sleep Medicine Reviews, 44, 4857. https://doi.org/10.10Wj.smrv.2018.12.004 Peschke, E., Frese, T., Chankiewitz, E., Peschke, D., Preiss, U., Schneyer, U., Spessert, R., & Muhlbauer, E. (2006). Diabetic Goto Kakizaki rats as well as type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum melatonin level and an increased pancre-

atic melatonin-receptor status. Journal of Pineal Research, 40, 135 - 143. https://doi.org/10.1111/ j.1600-079X.2005.00287.x Peschke, E.& Muhlbauer, E. (2010). New evidence for a role of melatonin in glucose regulation. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism, 24, 829-841. https://doi.org/10.10Wj. beem.2010.09.001 Punjabi, N. M.& Beamer, B. A. (2008). Alterations in glucose disposal in sleep-disordered breathing. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 179, 235-240. http://dx.doi.org/10.1164/ rccm.200809-1392OC Punjabi, N. M., Shahar, E., Redline, S., Gottlieb, D. J., Givelber, R., & Resnick, H. E. (2004). Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: The Sleep Heart Health Study. American Journal of Epidemiology, 160(6), 521-30. https://doi.org/10.1093/aje/kwh261 Punjabi, N. M. (2008) The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proceedings of the American Thoracic Society, 5, 136-43. http://dx.doi. org/10.1513/pats.200709-155MG Raz, I., Katz, A., & Spencer, M. K. (1991). Epinephrine inhibits insulin-mediated glycogenesis but enhances glycolysis in human skeletal muscle. American Journal of Physiology, 260, 430-435. Reutrakul, S., Siwasaranond, N., Nimitphong, H., Sae-tung, S., Chirakalwasan, N., Chailurkit, L. 0., Sri-jaruskul, K., Ongphiphadhanakul, B., & Thakkin-stian, A. (2017). Associations between nocturnal urinary 6-sulfatoxymelatonin, obstructive sleep apnea severity and glycemic control in type 2 diabetes. ChronobiologyInternational, 34, 382-392. http:// dx.doi.org/10.1080/07420528.2016.1278382 Roden, M., Price, T.B., Perseghin, G., Petersen, K. F., Rothman, D. L., Cline, G. W., & Shulman, G. I. (1996). Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. Journal of Clinical Investigation, 97, 2859-2865. https://doi.org/10.1172/JCI118742 Shaw, J. E., Wilding, J. P. H., Punjabi, N. M., & Alber-ti, G. (2008). Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes. A report from the International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. Diabetes Research and Clinical Practice, 81, 2-12. https://doi.org/10.1016Zj.diabres.2008.04.025 Santomauro, A. T., Boden, G., Silva, M. E., Rocha, D. M., Santos, R. F., Ursich, M. J., Strassmann, P. G., & Wajchenberg, B. L. (1999). Overnight lowering of free fatty acids with Acipimox improves insulin resistance and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes, 48, 1836-1841. https://doi.org/10.2337/diabetes.48.9.1836

Savransky, V., Nanayakkara, A., Li, J., Bevans, S., Smith P. L., Rodriguez-Oquendo, A., & Polotsky, V. (2007). Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 175(12), 1290-7. https://doi.org/10.1164/ rccm.200612-1771OC Scheer, F. A., Hilton, M. F., Mantzoros, C. S., & Shea, S. A. (2009). Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106, 44534458. https://doi.org/10.1073/pnas.0808180106 Smith, W.M. (2009). Obstructive Sleep Apnea, Home Sleep Monitoring on line. Retrieved from http:// emedicine.medscape.com/article/1518830-over-view.

Song, S. O., He, K., Narla, R. R., & Boyko, E. (2019). Metabolic consequences of obstructive sleep apnea especially pertaining to diabetes mellitus and insulin sensitivity. Journal of Diabetes & Metabolism, 43, 144-155. https://doi.org/10.4093/dmj.2018.0256 Trombetta, I. C., Somers, V. K., Maki-Nunes, C., Drager, L. F., Toschi-Dias, E., Alves, M. J., Fraga, R. F, Rondon, M. U., Bechara, M. G., Lorenzi-Filho, G. M. D., Ne-grao, C. E. (2010). Consequences of comorbid sleep apnea in the metabolic syndrome - implications for cardiovascular risk. Sleep, 33(9), 1193-1199. https:// doi.org/10.1093/sleep/33.9.1193 PMID: 20857866. Vieira, E., Burris, T. P., & Quesada, I. (2014). Clock genes, pancreatic function, and diabetes. Trends in Molecular Medicine, 20, 685-693. https://doi. org/10.1016/j.molmed.2014.10.007 Vgontzas, A. N., Bixler, E. O., & Chrousos, G. P. (2005). Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Medicine Reviews, 9(3), 211-224. https://doi.org/10.10Wj.smrv.2005.01.006 Vgontzas, A. N., Papanicolaou, D. A., Bixler, E. O., Lotsi-kas, E. O., Zachman, A., Kales, K., Prolo, A., Wong, P., Licinio, M.-L., Gold, J., Hermida, P. W., Mastorakos, R. C., Chrousos, G., & George, P. (2000). Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 84(8), 2603-2607. https://doi.org/10.1210/ jcem.84.8.5894 Watson, N. F. (2016). Health care savings: The economic value of diagnostic and therapeutic care for obstructive sleep apnea. Journal of Clinical Sleep Medicine, 12(8), 1075-1077. http://dx.doi.org/10.5664/jcsm.6034 Young, T., Palta, M., Dempsey, J. Skatrud, J., Weber, S., Badr, S. (1993). The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. The New England Journal of Medicine, 328, 1230-1235. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199304293281704

HEALTH

/ \

Mutual Influence of Obstructive Sleep

Apnea and Metabolic Syndrome

Aleksey V. Yashchenko

Moscow State University of Food Production 11 Volokolamskoe highway, Moscow, 125080, Russian Federation MSP of the Ministry of Internal Affairs of Russia in the Moscow Region 3, Novaya Ipatovka str., Moscow, 127299, Russian Federation

E-mail: [email protected]

Aleksandr V. Konkov

Moscow State University of Food Production 11 Volokolamskoe highway, Moscow, 125080, Russian Federation

E-mail: [email protected]

The aim of this study was to find any cause-and-effect relationships between the development of obstructive sleep apnoea and the occurrence of metabolic changes affecting the progression of the disease. Russian and foreign articles on obstructive sleep apnoea and the complications of this disease were analysed. Special attention was paid to data on metabolic changes. Any cause-and-effect relationships for the progression of obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome were established and subjected to logical analysis, which made it possible to conclude that these diseases are interrelated. Intermittent hypoxia and sleep fragmentation arising from obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome lead to a decrease in insulin sensitivity, an increase in the activity of the sympathetic nervous system and systemic inflammation, all of which are important factors in the progression of the metabolic syndrome. In turn, metabolic syndrome is an independent risk factor for obstructive sleep apnoea, for example, un-correctable glycemia, desensitises carotid bodies and pharyngeal muscles, contributing to the occurrence of respiratory disorders in a dream, which suggests the emergence of a "vicious circle" in the pathogenesis of both diseases. Thus, we can talk about the bilateral effects of obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome. A special therapy (a method of treatment by creating a constant positive pressure in the airways during a night's sleep) for obstructive sleep apnoea has a positive effect on the degree of insulin resistance and the level of adipokines. This circumstance necessitates the timely initiation of therapy in patients with metabolic syndrome who have breathing disorders during sleep. The consulting physician, who is confronted with the problem of respiratory disorders during night sleep, needs to understand the true nature of the disease in a particular situation to form correct and precise recommendations to the patient; timely diagnose the complications of obstructive sleep apnoea syndrome and hence refer patients to the appropriate specialists. Complications of obstructive sleep apnoea are no less dangerous than the main clinical manifestations, which necessitates an integrated approach to a patient with obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome. The interrelationship between obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome as described by us will allow the practitioners to more clearly orient themselves in the variety of clinical manifestations of obstructive sleep apnoea and the selection of an effective treatment.

Keywords: obstructive sleep apnoea syndrome; snoring; sleep disorders; metabolic syndrome; adipokines; "vicious circle"; obesity; arterial hypertension

References

Zimin, Yu. V. & Buzunov, R. V. (1997). Cardiovascular disorders in the syndrome of obstructive sleep apnea: are they really an independent risk factor for the death of patients with this disease? Kardiologiya [Cardiology], 37(9), 85-97.

Markin, A. V., Martynenko, T. I., Kostyuchenko, G. I., Tseymakh, I. Ya., & Shoikhet, Ya. N. (2014). Risk factors for cardiovascular disease in patients with

obstructive sleep apnea. Klinicist [Clinician], 1, 1521. https://doi.org/10.17650/1818-8338-2014-1-15-21

Amara, A. W. & Maddox, M. H. Epidemiology of sleep medicine. In M. Kryger, T. Roth & W. C. Dement (Eds.), Principles and practice of sleep medicine (pp. 627-637). Elsevier. Avogaro, A., Toffolo, G., Valerio, A., & Cobelli, C. (1996). Epinephrine exerts opposite effects on peripheral glucose disposal and glucose-stimulated insulin

_ How to Cite _

This article is published under the Creative 23 Yaschenko, A. V., & Konkov, A. V. (2019). Mutual Influence of Obstructive

Commons Attribution 4.° International License. ^ Sleep Apnea and Metabolic Syndrome. Health, Food & Biotechnology, 1(1),

14-26. https://doi.org/10.36107/hfb.2019.i1.s144

secretion: a stable label intravenous glucose tolerance test minimal model study. Diabetes, 45, 13731378. https://doi.org/10.2337/diab.45.10.1373 Barcelo, A., Barbe, F., de la Pena, M., Martinez, P., Soriano, J. B., Pierola J., & Agusti A. G. N. (2008). Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep aponoea. Thorax, 63(11), 946-50. http:// dx.doi.org/10.1136/thx.2007.093740 Carniero, G., Togeiro, S. M., Ribeiro-Filho, F. F., Truk-sinas, E., Ribeiro, A. B., Zanella, M. T., & Tufik, S. (2009). Continuous positive airway pressure therapy improves hypoadiponectinemia in severe obese men with obstructive sleep apnea without changes in insulin resistance. Metabolic syndrome and related disorders, 7(6), 537-42. https://doi.org/10.1089/ met.2009.0019 Cepeda, F. X., Toschi-Dias, E., Maki-Nunes, C., Rondon, M. U., Alves, M. J., Braga, A. M., Martinez, D. G., Drager, L. F., Lorenzi-Filho, G., Negrao, C. E., & Trombetta, I. C. (2015). Obstructive Sleep Apnea Impairs Post exercise Sympathovagal Balance in Patients with Metabolic Syndrome. Sleep, 38(7), 1059-1066. https://doi.org/10.5665/sleep.4812 Cepeda, F. X., Virmondes, L., Rodrigues, S., Dutra-Marques, A. C. B., Toschi-Dias, E., Ferreira-Ca-margo, F. C., Hussid, M. F., Rondon, M. U., Alves, M. J., & Trombetta, I. C. (2019). Identifying the risk of obstructive sleep apnea in metabolic syndrome patients: Diagnostic accuracy of the Berlin Ouestionnaire. PLOS One, 44, 48-57. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0217058 Dealberto, M-J. (1994). Factors related to sleep apnea syndrome in sleep clinic patients. Chest, 105, 17531758.

Deegan, P. C. & McNicholas W. T. (1994). Predictive value of clinical features for the obstructive sleep apnoea syndrome. European Respiratory Journal, 9, 117-124.

Eder, K., Baffy, N., Falus, A., & Fulop, A.K. (2009). The major inflammatory mediator interleukin-6 and obesity. Inflammation Research, 58(11), 727-36. https://doi.org/10.1007/s00011-009-0060-4 Elmasry, A., Lindberg, E., Berne, C., Janson, C., Gislason, T., Awad Tageldin, M., & Boman, G. (2001). Sleep-disordered breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a population-based study. Journal of Internal Medicine, 249, 153-161. https:// doi.org/10.1046/j.1365-2796.2001.00787.x Erkert, D.J., White, D.P., Jordan, A.S., Malhotra, A., & Wellman, A. (2013). Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 188, 996-1004. https:// doi.org/10.1164/rccm.201303-0448OC Gaines, J., Vgontzas, A. N., Fernandez-Mendoza, J., & Bixler, E. O. (2018) Obstructive sleep apnea and

the metabolic syndrome: The road to clinically meaningful phenotyping, improved prognosis, and personalized treatment. Sleep Medicine Reviews, 42, 211-219. https://doi.org/10.1016/ j.sm-rv.2018.08.009 Gronfier, C., Luthringer, R., & Follenius, M. A. (1996). A quantitative evaluation of the relationship between growth hormone secretion and delta wave electro-encephalographic activity during normal sleep and after enrichment in delta waves. Sleep, 19, 817-824. https://doi.org/10.1093/sleep/19.10.817 Grunstein, R., Wilcox, I., Yang, T. S., Gould, Y., & Hedner, J. (1993). Snoring and sleep apnoea in men: association with central obesity and hypertension. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 17, 533-540. Guilleminaut, C., Dement, W. C. (1978). Sleep apnoea

syndromes. Alan R. Liss Inc. Hirotsu, C., Haba-Rubio, J., Togeiro, S. M., Marques-Vidal, P., Drager, L. F., Vollenweider, P., Waeber, G., Bittencourt, L., Tufik, S., & Heinzer, R. (2018) Obstructive sleep apnoea as a risk factor for incident metabolic syndrome: A joined Episono and Hypnolaus prospective cohorts study. European Respiratory Journal, 52, 1801150. https://doi. org/10.1183/13993003.01150-2018 Horner, R. L., Brooks, D., Kozar, L. F., Tse, S., & Phil-lipson, E. A. (1995). Immediate effects of arousal from sleep on cardiac autonomic outflow in the absence of breathing in dogs. Journal of Applied Physiology, 79, 151-62. https://doi.org/10.1152/jap-pl.1995.79.1.151 Hotsmisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, B. M. (1993). Adipose expression of tumor necrosis factor-a: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science, 259(5091), 87-91. Hucking, K., Hamilton-Wessler, M., Ellmerer, M., Bergman, R. N. (2003). Burst-like control of lipolysis by the sympathetic nervous system in vivo. Journal of Clinical Investigation, 111(2), 257-64. https://doi. org/10.1172/JCI14466 Ip, M. S., Lam, B., Ng, M. M., Lam W. K., Tsang, K.W.T., & Lam, K. S. L. (2002). Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 165(5), 670- 676. https://doi.org/10.1164/ ajrccm.165.5.2103001 Leproult, R., Holmback, U., & Van, C. E. (2014). Cir-cadian misalignment augments markers of insulin resistence and inflammation, independently of sleep loss. Diabetes, 63, 1860-1869. http://dx.doi. org/10.2337/db13-1546 Li ,Y., Gao, Q., Li, L., Shen, Y., Lu, Q., Huang, J., Sun, C., Wang, H., Qiao, N., Wang, C., Zhang, H., & Wang, T. (2019). Additive interaction of snoring and body mass index on the prevalence of metabolic syn-

drome among Chinese coal mine employees: A cross-sectional study. BMC Endocrine Disorders, 19(28). https://doi.org/10.1186/s12902-019-0352-9 Lindberg, E. (2010). Epidemiology of OSA. European Respiratory Society Monograph, 50, 51-68. https:// doi.org/10.1183/1025448x.00025909 Loredo, J. S., Ziegler, M. G., Ancoli-Israel, S., Clausen, J. L., & Dimsdale, J. E. (1999). Relationship of arous-als from sleep to sympathetic nervous system activity and BP in obstructive sleep apnea // Chest,116, 655-659. https://doi.org/10.1378/chest.116.3.655 McMullan, C. J., Schernhammer, E.S., Rimm, E. B., Hu, F. B., & Forman, J. P. (2013). Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes. Journal of the American Medical Association, 309, 1388-96. https:// doi.org/10.1001/jama.2013.2710 Marin, J. M., Carrizo, S. J., Vicente, E., Agusti, A. G. N. (2005). Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: An abservational study. Lancet, 365(9464), 1046-1053. https://doi.org/10.1016/ s0140-6736(05)74229-x Nakao, T., Kohsaka, A., Otsuka, T., Thein, Z. L., Le, H. T., Waki, H., Gouraud, S. S., Ihara, H., Nakanishi, M., Sato, F., Muragaki, Y., & Maeda, M. (2018). Impact of heart-specific disruption of the circadian clock on systemic glucose metabolism in mice. Chronobiology International, 35, 499-510. https:// doi.org/10.1080/07420528.2017.1415922 Narkiewicz, K. & Somers, V. K. (2003). Sympathetic nerve activity in obxtructive sleep apnoea. Acta physiologica Scandinavica, 177, 385-90. https://doi. org/10.1046/j.1365-201X.2003.01091.x Nonogaki, K. (2000). New insights into sympathetic regulation of glucose and fat metabolism. Diabetologia, 43, 533-49. https://doi.org/10.1007/ s001250051341 Peppard, P. E., Young, T., Barnet, J. H., Palta, M., Hagen, E. W., & Hla, K. M. (2013). Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. American Journal of Epidemiology, 177, 1006-1014. https:// doi.org/10.1093/aje/kws342 Peres, B. U., Allen, H. A. J., Fox, N., Laher, I., Hanly, P., Skomro, R., Almeida, F., & Ayas, N. T. (2019). Circulating biomarkers to identify cardiometabolic complications in patients with obstructive sleep apnea: A systematic review. Sleep Medicine Reviews, 44, 4857. https://doi.org/10.10Wj.smrv.2018.12.004 Peschke, E., Frese, T., Chankiewitz, E., Peschke, D., Preiss, U., Schneyer, U., Spessert, R., & Muhlbauer, E. (2006). Diabetic Goto Kakizaki rats as well as type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum melatonin level and an increased pancreatic melatonin-receptor status. Journal of Pineal Research, 40, 135 - 143. https://doi.org/10.1111/

j.1600-079X.2005.00287.x Peschke, E.& Muhlbauer, E. (2010). New evidence for a role of melatonin in glucose regulation. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism, 24, 829-841. https://doi.org/10.10Wj. beem.2010.09.001 Punjabi, N. M.& Beamer, B. A. (2008). Alterations in glucose disposal in sleep-disordered breathing. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 179, 235-240. http://dx.doi.org/10.1164/ rccm.200809-1392OC Punjabi, N. M., Shahar, E., Redline, S., Gottlieb, D. J., Givelber, R., & Resnick, H. E. (2004). Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: The Sleep Heart Health Study. American Journal of Epidemiology, 160(6), 521-30. https://doi.org/10.1093/aje/kwh261 Punjabi, N. M. (2008) The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proceedings of the American Thoracic Society, 5, 136-43. http://dx.doi. org/10.1513/pats.200709-155MG Raz, I., Katz, A., & Spencer, M. K. (1991). Epinephrine inhibits insulin-mediated glycogenesis but enhances glycolysis in human skeletal muscle. American Journal of Physiology, 260, 430-435. Reutrakul, S., Siwasaranond, N., Nimitphong, H., Sae-tung, S., Chirakalwasan, N., Chailurkit, L. O., Sri-jaruskul, K., Ongphiphadhanakul, B., & Thakkin-stian, A. (2017). Associations between nocturnal urinary 6-sulfatoxymelatonin, obstructive sleep apnea severity and glycemic control in type 2 diabetes. Chronobiology International, 34, 382-392. http://dx.doi.org/10.1080/07420528.2016.1278382 Roden, M., Price, T.B., Perseghin, G., Petersen, K.

F., Rothman, D. L., Cline, G. W., & Shulman, G. I. (1996). Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. Journal of Clinical Investigation, 97, 2859-2865. https://doi.org/10.1172/ JCI118742

Shaw, J. E., Wilding, J. P. H., Punjabi, N. M., & Alberti,

G. (2008). Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes. A report from the International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. Diabetes Research and Clinical Practice, 81,

2-12. https://doi.org/10.10Wj.diabres.2008.04.025 Santomauro, A. T., Boden, G., Silva, M. E., Rocha, D. M., Santos, R. F., Ursich, M. J., Strassmann, P. G., & Wajchenberg, B. L. (1999). Overnight lowering of free fatty acids with Acipimox improves insulin resistance and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes, 48, 1836-1841. https://doi.org/10.2337/diabetes.48.9J836 Savransky, V., Nanayakkara, A., Li, J., Bevans, S., Smith P. L., Rodriguez-Oquendo, A., & Polotsky, V. (2007). Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. American Journal of Respiratory and

Critical Care Medicine, 175(12), 1290-7. https://doi. org/10.1164/rccm.200612-1771OC Scheer, F. A., Hilton, M. F., Mantzoros, C. S., & Shea, S. A. (2009). Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106, 44534458. https://doi.org/10.1073/pnas.0808180106 Smith, W.M. (2009). Obstructive Sleep Apnea, Home Sleep Monitoring on line. Retrieved from http:// emedicine.medscape.com/article/1518830-over-view.

Song, S. O., He, K., Narla, R. R., & Boyko, E. (2019). Metabolic consequences of obstructive sleep apnea especially pertaining to diabetes mellitus and insulin sensitivity. Journal of Diabetes & Metabolism, 43, 144-155. https://doi.org/10.4093/dmj.2018.0256 Trombetta, I. C., Somers, V. K., Maki-Nunes, C., Drager, L. F., Toschi-Dias, E., Alves, M. J., Fraga, R. F, Rondon, M. U., Bechara, M. G., Lorenzi-Filho, G. M. D., Ne-gräo, C. E. (2010). Consequences of comorbid sleep apnea in the metabolic syndrome - implications for cardiovascular risk. Sleep, 33(9), 1193-1199. https://doi.org/10.1093/sleep/33.9.1193 PMID: 20857866.

Vieira, E., Burris, T. P., & Quesada, I. (2014). Clock

genes, pancreatic function, and diabetes. Trends in Molecular Medicine, 20, 685-693. https://doi. org/10.1016/j.molmed.2014.10.007 Vgontzas, A. N., Bixler, E. O., & Chrousos, G. P. (2005). Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Medicine Reviews, 9(3), 211-224. https://doi.org/10.10Wj.smrv.2005.01.006 Vgontzas, A. N., Papanicolaou, D. A., Bixler, E. O., Lot-sikas, E. O., Zachman, A., Kales, K., Prolo, A., Wong, P., Licinio, M.-L., Gold, J., Hermida, P. W., Mastor-akos, R. C., Chrousos, G., & George, P. (2000). Cir-cadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 84(8), 2603-2607. https://doi. org/10.1210/jcem.84.8.5894 Watson, N. F. (2016). Health care savings: The economic value of diagnostic and therapeutic care for obstructive sleep apnea. Journal of Clinical Sleep Medicine, 12(8), 1075-1077. http://dx.doi.org/10.5664/jcsm.6034 Young, T., Palta, M., Dempsey, J. Skatrud, J., Weber, S., Badr, S. (1993). The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. The New England Journal ofMedicine, 328, 1230-1235. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199304293281704