Выживаемость больных первичным гломерулонефритом, дебютировавшим в детском возрасте Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

А.И. Сафина, C.B. Мальцев

29

с наибольшей частотой при остром обструктивном ПН в возрасте 5—10 лет. Вторым по частоте представителем семейства Enterobacteriaceae был род Klebsiella, который наиболее часто выявлялся у детей старше 15 лет с непрерывно рецидивирующим течением хронического дисметаболического ПН.

Второе место в структуре возбудителей ПН занимает семейство аэробных и факультативных грампо-ложительных кокков: при хроническом ПН чаще регистрировались разные представители этого семейства, при остром — только Staph, haemolyticus, Str. parauberis, Enteroc. fecalis. Род Staphylococcus чаще выявлялся у детей 10—15 лет при латентном течении ПН, Streptococcus — при непрерывно рецидивирующем течении обструктивного ПН у детей старше 15 лет, а Enterococcus — при остром дисмета-болическом ПН в возрасте до 1 года.

С одинаковой частотой и при остром, и хроническом ПН у детей присутствовали представители семей-

ства аэробных неферментирующих грамотрицатель-ных палочек. Однако при остром ПН регистрировалась только Ps. aeruginosa, а при хроническом ПН — представители разных видов (Ps. spp., Flavimonas spp., Acinetobacter spp.). Чаще всего различные микроорганизмы этого семейства выделялись у детей в возрасте 1—5 лет с обструктивным рецидивирующим ПН.

Целенаправленный поиск возможного наличия анаэробных грамотрицательных бактерий следует проводить у детей в возрасте 5—10 лет при непрерывно рецидивирующем течении хронического дисметаболического ПН.

Знание современной структуры возбудителей ПН в зависимости от формы и течения заболевания, а также возраста детей имеет огромное практическое значение — это позволяет своевременно и дифференцированно подходить к назначению адекватной эмпирической антибактериальной терапии еще до получения результатов посева мочи.

ЛИТЕРАТУРА

См. online-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 4/2005, приложение № 3.

© Коллектив авторов, 2004

С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова, Е.А. Мовчан

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ, ДЕБЮТИРОВАВШИМ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Государственная медицинская академия, областная клиническая больница, г. Новосибирск, РФ

Авторы представляют и обсуждают результаты длительного наблюдения 267 пациентов с различными клинико-морфологическими формами первичного гломерулонефрита, который дебютировал в детстве. Показаны особенности их течения, взаимосвязь между клиническими вариантами, морфологическими изменениями и выживаемостью больных. Выделены неблагоприятные признаки, влияющие на выживаемость пациентов с первичным гломерулонефритом.

Authors present and discuss the results of long-term follow up of 267 patient with different variants of primary glomerulonephritis started in childhood. They showed the peculiarities of glomerulonephritis course, correlation between clinical presentation, histological changes and patient's survival. Authors selected unfavorable signs influenced on survival of patients with primary glomerulonephritis.

Хронические гломерулонефриты (ХГН) — группа заболеваний иммунной природы с различной этиологией, патогенезом, клинико-лабораторной симптоматикой, морфологией и прогнозом [1—3, 6]. При этом особенности течения и исходы их могут существенно различаться в отдельные возрастные периоды жизни, а также в различных клима-то-географических регионах России [6, 8, 9]. Между тем до настоящего времени в литературе отсутствуют работы, комплексно характеризующие как сам первичный ХГН, так и выживаемость при нем детей и взрослых пациентов в Новосибирской облас-

ти — крупнейшем промышленном центре Западной Сибири.

Цель работы — изучить выживаемость больных при различных клинико-морфологических формах первичного ХГН, дебютировавшего в детском возрасте.

Материалы и методы исследования

Всего под наблюдением находилось 267 больных, у которых по совокупности данных анамнеза, клинических и лабораторных сдвигов, результатов морфологического исследования почечных биопта-тов диагностирован первичный ХГН.

Клинические формы ХГН были верифицированы с учетом общепринятой в России классификации первичных гломерулонефритов у детей (Винница, 1979) и рекомендаций ведущих отечественных нефрологов [1, 3]. Наряду с общепринятыми методами исследования по показаниям осуществляли биопсию почек. При отсутствии признаков почечной недостаточности оценивали также функциональный почечный резерв методом Bosch J. et al. [5] с оценкой скорости клубочковой фильтрации как базаль-ной, так и после пероральной нагрузки мясным белком в количестве 0,7—1 г/кг массы тела. Расчет выживаемости больных проводили методом Каплана — Мейера. Начальной точкой отсчета считали год появления первых симптомов заболевания, конечной — год смерти от уремии. Минимальный срок наблюдения составил 2 года, максимальный — 23 года (в среднем 14,2±2,1 года).

Полученная в ходе исследования структура ХГН демонстрирует отчетливое преобладание нефроти-ческой формы заболевания — 157 из 267 (58,8%) всех наблюдений. На 2-м месте по частоте стоит гематури-ческая форма заболевания, выявленная у 22,1% обследованных, смешанная форма ХГН диагностирована у 51 больного (19,1%).

Результаты и их обсуждение

Нефротическая форма заболевания была верифицирована у 157 больных, которые были разделены на 2 подгруппы. В 1-ю вошли 90 (57,3%) детей, у которых с учетом возраста к началу заболевания, типичной клинико-лабораторной симптоматики (полный, чистый, гормоночувствительный нефротичес-кий синдром) имел место липоидный нефроз (ЛН). У 34 из 90 (37,8%) больных ЛН развился в возрасте от 1,9 до 3 лет, у 49 (54,4%) — 4—7 лет. Отягощенный семейный аллергологический анамнез удалось выявить в 21,1% случаев, клинически значимый атопический дерматит, как проявление пищевой аллергии, — у 13,3%. Патология почек в семье встречалась в 14 (15,6%) случаях, прослеживаясь чаще по материнской линии и характеризуясь инфекционно-воспалительными (пиелонефрит) и дисметаболичес-кими заболеваниями. В большинстве наблюдений (57,3%) не удавалось выявить факторы, предшествующие его развитию. Однако у 22,7% больных ЛН связывали с перенесенной ОРВИ, у 12% — с аллергическими реакциями, у 8% — с предшествующей вакцинацией.

Первый эпизод ЛН у всех детей 1-й подгруппы протекал типично, характеризуясь полным нефро-тическим синдромом (НС) — отеки вплоть до анасарки, ограничение диуреза, гипоальбумине-мия менее 20 г/л, гиперлипидемия, протеинурия более 1 г/м2/сут при отсутствии азотемии и артериальной гипертензии. По выраженности гипоаль-буминемии преобладал (63,2% случаев) НС средней степени тяжести — уровень альбуминов в плазме в пределах 15—18 г/л.

Фармакологическая терапия больных осуществлялась с учетом существующих рекомендаций, из патогенетических средств использовали предни-золон по 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4—

6 недель с последующим снижением дозы и переходом на альтернирующую схему вплоть до полной его отмены.

2-ю подгруппу составили 67 (42,7%) больных, у которых первый эпизод НС наблюдался в возрасте 6—7 лет и старше. Из них у 92,5% он протекал типично (полный НС), у 7,5% рассматривался как неполный НС (отсутствие отеков). У 18% из всех больных данной подгруппы имела место транзи-торная микрогематурия. Предшествовали НС чаще ОРВИ, реже бактериальные инфекции, охлаждения, прививки. В лечении первого эпизода НС использовали стандартные дозы преднизолона. С учетом первичного ответа на глюкокортикоиды (ГК), частые рецидивы гормоночувствительного варианта заболевания были отмечены у 30 детей, позднечув-ствительного — у 14 и гормонорезистентного — у 23.

Динамика заболевания по всей группе обследованных была следующая. У 103 из 157 (65,6%) больных НС рецидивировал более 3 раз в год, особенно в первые 2—3 года наблюдения. У 43 (27,4%) пациентов рецидивы его возникали редко — 1— 2 раза в год, а в одном (0,6%) случае первый рецидив НС был зарегистрирован лишь спустя 17 лет после дебюта заболевания. В 10 (6,4%) случаях рецидивов не было в течение всего периода наблюдения (в сроки от 1 до 10 лет). Обострения НС обычно (40,1%) были связаны с перенесенной вирусной (реже бактериальной) инфекцией, в 28,7% — со снижением дозы ГК либо изменением схемы их применения, в 3,8% — с прививкой, в 27,4% случаев причинно значимого фактора рецидивов выявить не удалось.

Включение алкилирующих цитостатиков (хлор-бутин, циклофосфамид) в комплексную терапию больных с частыми повторными эпизодами НС позволяло снизить частоту обострений и увеличить продолжительность ремиссии, что согласуется с мнением других исследователей [3, 8].

Несмотря на рецидивирующий характер течения НС, в течение всего периода наблюдения функциональное состояние почек, включая функциональный почечный резерв, у пациентов данной группы был сохранен, что согласуется с данными других авторов [2, 4, 11].

Пункционная биопсия почек по разным причинам (частые рецидивы НС, в том числе обусловленные развитием гормональной зависимости, продолжительность заболевания более 5 лет) была проведена у 23 из 90 (25,6%) детей 1-й подгруппы. При световой микроскопии у всех обследованных почечные клубочки определялись практически нормальными, отсутствовали также изменения в эпителии канальцев (у 10 больных отмечались включения липидов и протеинов), что соответствует критериям НС с минимальными изменениями.

Во 2-й подгруппе биопсия была выполнена у 32 из 67 (47,8%) пациентов, при этом выявленные морфологические изменения отличались от таковых

у больных 1-й подгруппы, распределившись следующим образом: НС с минимальными изменениями (НСМИ) — 18 случаев, мезангиопролиферативный ГН (МПГН) — 9, мембранозная нефропатия — 2, фокальносегментарный гломерулосклероз (ФСГС)

— 2, мезангиокапиллярный ГН (МКГН) — 1.

Полученные результаты влияли на дальнейшую

тактику лечения больных, при этом обосновывались показания для применения пульстерапии (ме-типред, циклофосфамид) и алкилирующих цито-статиков через рот.

В настоящее время под нашим постоянным наблюдением находится 154 из 157 пациентов: 76

— в течение 10 лет, 49 — 15 лет и 29 больных — 20 лет и более. Согласно данным гемодиализного центра и регистра ХПН, у 104 (67,5%) из них функция почек сохранена, у 39 (25,3%) имеются парциальные нарушения функции почек, у 11 (7%) развилась ХПН. Причем в детском возрасте ХПН не была зарегистрирована ни в одном из этих случаев, что свойственно данной форме ХГН. Средний срок формирования ХПН составил 17,4±1,4 лет (от 10 до 28 лет). Биопсия почек в додиализный период ХПН проведена у всех 11 пациентов. Из них у 8 выявлен МПГН с тубулоинтерстициальными изменениями (ТИИ), у 2 — фибропластический ГН, у 1 — ФСГС.

В настоящее время на регулярном гемодиализе находятся 3 больных, у 6 наблюдаемых документирована ХПН в додиализной стадии, 2 больных умерли в терминальном периоде почечной недостаточности.

Показатели 10-, 15-, 20-летней почечной выживаемости достаточно высоки и мало отличаются между собой (100%, 100% и 98,7% соответственно). Вместе с тем случаи летальных исходов в данной группе пациентов наблюдались, но от других причин. Всего при этом умерло 3 больных: один в первые 10 лет наблюдения, 2 — в последующие 5 лет. Во всех без исключения случаях смерть была связана с развитием осложнений НС или лечения ГК — гиповолемического шока и панкреанекроза (два и одно наблюдение соответственно).

Гематурическая форма ХГН диагностирована у 59 (22,1%) больных, которые были разделены на 2 подгруппы. В 1-ю включены 39 (66,1%) пациентов, из них 18 (46,2%) перенесли острый постинфекционный ГН (ОПИГН) в возрасте 7—15,5 лет (13,0±0,8 лет). Первый эпизод ГН ассоциировался преимущественно с вирусной инфекцией и протекал атипично, при этом периферические отеки отсутствовали, реже определялась в течение 1—3 дней пастозность мягких тканей в области нижних конечностей и параорбитальной клетчатки. В анализах мочи обнаруживались макро-, микрогематурия, протеинурия до 0,5—1 г/сут, функциональное состояние почек сохранялось нормальным. В период диспансерного наблюдения у больных данной подгруппы эпизодически либо постоянно наблюдались

сдвиги в анализах мочи: микрогематурия, незначительная протеинурия, которые в отдельных случаях комбинировались с незначительной лейкоцитурией. При этом удельный вес мочи и функциональные почечные пробы не изменялись.

У остальных 53,8% (21 из 39 больных) пациентов мочевой синдром был выявлен случайно. У 9 из них в анамнезе отсутствовали указания на ранее перенесенные почечные заболевания, эпизоды повышения артериального давления, отеки. У всех этих пациентов в анализах мочи, наряду с микрогематурией, выявлялась протеинурия, степень выраженности которой была незначительной (0,5—1 г/сут). Функциональные пробы почек у них сохранялись нормальными. При первичной диагностике у 12 из 21 больного первоначально был верифицирован острый тубулоинтерстициальный нефрит. Изменения в анализах мочи у всех возникли впервые на фоне острой вирусной либо бактериальной инфекции верхних дыхательных путей, в то время как экстраренальные симптомы отсутствовали. Однако синфарингитные рецидивы гематурии, нормальная функция почек, исключение урологической патологии, а также морфологические данные подтвердили в последующем диагноз ХГН у этой категории больных.

Морфологический вариант ХГН установлен у 37 из 39 больных 1-й подгруппы Из них у 86,5% выявлен мезангиопролиферативный вариант (у 8 с ТИИ), у 10,8% — мезангиокапиллярный и у 3,2% — фибропластический вариант заболевания.

К настоящему времени у 20 из 39 (51,3%) пациентов ХГН протекает без нарушения функции почек, у 14 (35,9%) — регистрируются парциальные нарушения. У 5 (12,8%) больных в среднем через 12,9±0,7 лет развилась ХПН, из них у 4 проводится регулярный гемодиализ. Выживаемость 10-, 15-и 20-летняя составила 100%.

Во 2-ю подгруппу вошли 20 (33,9%) больных, у которых первый эпизод заболевания был связан с перенесенной стрептококковой инфекцией (в 80% случаев — со стрептодермией), проявившись острым нефритическим синдромом. При этом в 73,7% случаях наблюдались длительная (до 10—14 дней) макрогематурия, в 55,3% — выраженная протеи-нурия (2,5—3 г/сут).

Первый рецидив заболевания возник в среднем через 2,8±0,8 лет и характеризовался минимально выраженными экстраренальными симптомами (па-стозность век, астенизация, снижение аппетита и трудоспособности, нарушение сна) и более отчетливыми — в анализах мочи. У всех пациентов в моче обнаруживались эритроциты в различном количестве (от 50—100 до сплошь покрывающих поле зрения), протеинурия (от 0,5 до 1,5 г/сут), реже эритроцитарные цилиндры. Повторные обострения заболевания возникали не чаще 1—2 раз в год.

Срок наблюдения всех 20 больных в настоящее время достигает 20 лет и более. Из них у 12 (60%)

функциональное состояние почек сохранено, у 5 (25%) отмечены парциальные нарушения почечных функций (в 100% по тубулярному типу). У 3 (15%) больных в разные сроки после начала заболевания (через 8—20 лет) развивалась ХПН. В настоящее время все пациенты живы, у одного используется гемодиализ. Выживаемость 10-, 15- и 20-летняя составляет 100% (рис. 1, 2).

Смешанная форма диагностирована у 51 больного (22 мужского и 29 женского пола), что соответствует 19,1% всех наблюдений ХГН. Предшествующие факторы заболевания удалось выделить лишь в 55,8% случаев (в 48% — ОРВИ, в 7,8% — стрептококковая инфекция). Первый эпизод ГН наблюдался в возрасте 7—14 лет (медиана 11 лет) и в 49% случаев протекал манифестно с выраженными экстрареналь-ными проявлениями (отеки нефротического типа, стойкая артериальная гипертензия) и гематурией различной степени выраженности. Несколько чаще (в 51% случаев) он характеризовался неполным НС, поскольку отсутствовали отеки, однако имели место стойкая артериальная гипертензия и продолжительная гематурия. Суточные потери белка с мочой по всей группе пациентов составили 0,5— 5,9 г (медиана 1,9 г/сут) или 68—230 мг/кг (медиана 92 мг/кг/сут). У всех больных с артериальной гипертензией диастолическое давление превышало 90 мм рт.ст. (медиана 100 мм рт. ст.), систолическое давление колебалось от 130 до 160 мм рт. ст. (медиана 145 мм рт. ст.). Функциональный почечный резерв у больных этой группы был значительно снижен вне зависимости от длительности болезни и метода терапии.

Гормональная резистентность при смешанной форме ХГН регистрировалась во всех без исключения случаях, что служило показанием для проведения нефробиопсии. Морфологическая картина была представлена выраженными пролиферативными процессами в клубочках. Наиболее часто обнаруживались МПГН и МКГН — у 42,9% и 30,9% соответственно. Вместе с тем в 16,7% случаев был выявлен фибропластический вариант заболевания и в 9,5% — ФСГС.

Патогенетическая терапия больных осуществлялась с учетом выявленного при биопсии морфологического варианта ХГН и общепринятых в прежние годы рекомендаций. При этом использовали ГК, цитостатики, в том числе в виде пульстера-пии, у отдельных пациентов с гормонорезистент-ными формами заболевания применяли циклоспорин А; всем пациентам назначали дезагреганты и, по показаниям, антикоагулянты. Среди симптоматических средств обязательным являлось длительное применение ингибиторов АПФ, обладающих нефропротективным действием.

Несмотря на активную патогенетическую терапию, ХПН возникла у 22 из 51 (43,1%) больных, причем в значительно более короткие сроки, чем при других формах ХГН. Срок возникновения ее

составил в среднем 7,3±0,8 лет и варьировал от 2 до 14 лет. Причем у 4 пациентов ХПН возникла уже в детском возрасте, из них один находится на регулярном гемодиализе (ХПН у данного пациента выявлена через 2 года после начала заболевания).

Показатели 5-, 10- и 15-летней почечной выживаемости соответствуют 96,1%, 91,8% и 88,9%. За указанный период времени всего умерли 11 пациентов, из них 2 детей от терминальной почечной недостаточности.

Заключение

Как свидетельствуют полученные данные, ХГН в детском возрасте чаще проявляется НС — в 58,8% всех наблюдений. При данной форме ХГН при морфологических исследованиях чаще выявляются минимальные изменения в клубочках. Мезан-гиопролиферативный вариант встречается при НС в 2 раза реже, раритетом является МКГН. Несмотря на частые рецидивы, нефротическая форма ХГН в целом имеет благоприятное течение. Вместе с тем у 7% больных при данной форме заболевания развивается ХПН — в среднем через 17,4±2,1 лет после появления первых симптомов болезни. При нефротической форме ХГН выживаемость больных 10-, 15- и 20-летняя составляет 100%, 100% и 98,7% соответственно.

На 2-м (22,1%) месте по частоте встречаемости стоит гематурическая форма ХГН, которая у 64,4% больных явилась исходом ОПИГН. Морфологически данная форма в основном представлена мезангио-пролиферативными изменениями в клубочках. ХПН выявлена у 8 из 59 (13,6%) больных через 13,5± 0,9 лет после начала заболевания. Выживаемость пациентов 20-летняя достигает 100%.

Самой неблагоприятной как по течению, так и по исходу является смешанная форма ХГН, зарегистрированная у 19,1% больных. Указанный процесс

Рис. 1. Частота развития ХПН в зависимости от клинической формы ХГН.

1 — нефротическая форма, 2 — гематурическая форма, 3 — смешанная форма.

Рис. 2. Частота развития ХПН в зависимости от морфологического варианта ХГН.

в 7,8% всех случаев исходно был связан с перенесенной вирусной инфекцией. При морфологических исследованиях в почечных биоптатах наиболее часто обнаруживаются мезангиопролиферативные и мезан-гиокапиллярные изменения (42,8% и 31% соответственно). Фибропластический вариант ХГН, в нашем исследовании, встречался существенно реже — в 16,7% случаев, причем у больных с наиболее значительным сроком заболевания (более 10 лет). ХПН возникла в 43,1% случаев уже через 7,3±0,8 лет после появления первых симптомов болезни. Выживаемость больных 5-, 10- и 15-летняя в усло-

виях осуществления хронического гемодиализа составила 96,1%, 91,8% и 88,9% соответственно.

Таким образом, ХПН выявлена всего у 41 из 267 (15,4%) больных с ХГН. При этом нефротичес-кая форма привела к ее развитию в 4,1% случаев, гематурическая — в 3,1%, смешанная — в 8,2% от общего количества всех наблюдений ХГН. Причем по всей группе больных с ХПН (п=41), указанный исход заболевания возникает в первую очередь при смешанной форме (53,7% случаев), в 2 раза реже при нефротической форме (26,8%) и у каждого 5-го (19,5%) пациента при гематурической (рис. 1).

Убедительно также выглядят сведения о частоте развития ХПН при разных морфологических вариантах ХГН, представленные на рис. 2. На первом месте (100% случаев) среди них стоят фиброплас-тические изменения, как исход любого морфологического проявления ХГН, на втором — фокальносег-ментарный гломерулосклероз, который был выявлен у 83,3% больных. Третье место занимает мезангио-капиллярный вариант ХГН — на долю его приходится 72,5% всех наблюдений. Наконец, наименее значимыми оказались мезангиопролиферативные изменения, обнаруженные у 18,6% больных.

Наши данные в целом согласуются с результатами исследований других авторов, изучавших при первичном ГН выживаемость детей, проживающих в европейской части России [2, 4]. При этом выживаемость больных при ХГН в нашей клинике в последние 10 лет увеличивается в связи с интенсификацией патогенетической терапии данного заболевания и, что очень важно, возможностью осуществления регулярного гемодиализа при развитии ХПН.

ЛИТЕРАТУРА

См. опНпе-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 4/2005, приложение № 4.

Лоскутова С. А. ЛИТЕРАТУРА

1. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. Руководство для врачей. — 2-е изд. — Л., 1989. — 455 с.

2. Коровина НА., Гаврюшова Л.П., Мумладзе Э.Б. и др. // Педиатрия. —

1996. — № 5. — С. 54—57.

3. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста.

— Санкт-Петербург, 1997. — 718 с.

4. Сергеева ТВ., Маткеримов Д.А., Туманова Л.А. и др. // Рос. пед. журнал. — 2003. — №1. — С. 30—33.

5. Bosch J.P., Saccagi A., Lauer A. et al. // Am. J. Med. — 1983. — Vol. 75. — P. 943—949.

6. Decramer S. // Arch. Pediatr. — 2002. — Vol. 9, № 5. — P. 519—529.

7. Gusmano R., Perfumo F. // Kidney Int. — 1993. — Vol. 43. — Suppl. 41. — P. 31—35.

8. Kincaid-Smith P. // Med. J. Aust. — 1972. — Vol. 11. — P. 587—592.

9. Radi M.A. // J. Nephrol. —2002. — Vol. 15. — P. 130—135.

10. Rivera F., Lopez-Gomez J.M., Perez-Garcia R. // Nephrol. Dial. Transplant.

— 2002. — Vol. l7, № 9. — P. 1994—1999.

11. Yap H.K., Han E.J.S., Heng C.K., Gong W.K. // Pediatric Nephrology. — 2001. — Vol. 16, № 12. — P. 1049—1052.