CC BY
138
В структуре выполненных работ на долю сертификации приходилось 89 %, на долю декларирования — 11 %.
Соотношение доли отечественных и импортных препаратов, поступивших в ЦС МИБП, соответствует структуре рынка иммунобиологических лекарственных препаратов. В основном это продукция отечественного производства: при сертификации на их долю приходилось 91 %, при декларировании — 93 %.
За весь период деятельности ЦС МИБП не соответствовали требованиям нормативной документации и соответственно не были выпущены в оборот 3 % иммунобиологических лекарственных препаратов от общего количества серий, поступивших на сертификацию.
В июне 2012 г. ЦС МИБП начал проведение сертификации иммунобиологических лекарственных
препаратов по схеме, предусматривающей проведение анализа состояния производства и испытания типового образца препаратов с последующей выдачей сертификата соответствия на период до 3 лет. При этом ЦС МИБП будет осуществлять инспекционный контроль за сертифицированной продукцией, предусматривающий периодический (в течение срока действия сертификата) анализ состояния производства и/или испытания типовых образцов продукции.
Используя последние достижения отечественной и зарубежной науки ЦС МИБП продолжает совершенствовать свою работу по подтверждению соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов, поступающих в обращение на территории Российской Федерации, и расширять спектр услуг, оказываемых участникам фармацевтического рынка.
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная фармакопея Российской федерации. XII изд. часть I, перераб. и доп. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 704 с.
2. ГюнтерХ. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984. 478с.
3. Калабин Г.А., Каницкая Л.В., Кушнарев Д.Ф. Количественная спек-
троскопия ЯМР природного органического сырья и продуктов его переработки. М.: Химия, 2000. 408 с.
4. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований. М.: Мир, 1992.403с.
ВЫЯВЛЕНИЕ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С НАРУШЕНИЯМИ ПРЕДПИСАНИЙ ИНСТРУКЦИИ (OFF-LABEL) В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Г.В. Кутехова, В.К. Лепахин, Б.К. Романов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва Kutekhova@ regmed.ru
Резюме: Методом ретроспективного анализа изучены сообщения, поступившие в Единый реестр неблагоприятных побочных реакций при применении лекарственных средств и при клинических исследованиях лекарственных средств в России за период с 2009по 2011 год. Выявлено 398 случаев применения препаратов с нарушениями предписаний, указанных в инструкции по медицинскому применению («off-label») у детей в возрасте от 0 до 7лет. Представлены группы препаратов, наиболее часто назначаемых ojf-label в педиатрической практике, и причины ojf-label назначений детям.
Ключевые слова: безопасность лекарств, лекарственные средства, назначение с нарушением предписаний инструкции, педиатрическая практика.
DETECTION OF VIOLATIONS IN PRESCRIBING MEDICINES (OFF-LABEL PRESCRIPTIONS)
IN PEDIATRIC PATIENTS
G. V. Kutekhova, V.K Lepakhin, B.K. Romanov
Abstract: The article describes the investigations of the reports of adverse drug reactions when administrating drugs and when performing clinical trials included in the Unified register in the Russian Federation for the period of2009 — 2011 using post-hoc analysis method. 398 episodes of violations in prescribing medicines (off-label prescriptions) in pediati'ic patients aged 0 — 7 years have been detected. The groups of most frequently off-label prescribed medicines in pediati'ic patients and the reasons of ojf-label prescriptions in children have been described.
Keywords: drug safety, medicines, violations in prescribing medicines, pediati'ic patients.
Проблема осложнений фармакотерапии особенно актуальна и значима в педиатрической практике. В последние годы отмечены новые нозологические формы и патологические состояния у детей, обусловленные необоснованным назначением лекарственных средств (ЛС) с нарушениями предписаний инструкции («off-label»). Они являются следствием нежелательных реакций (HP) на лекарственные препараты (ЛП), их компоненты, примеси, неблагоприятных взаимодействий ЛП между собой и с компонентами пищи, а также несоблюдения возрастных ограничений при применении.
В абсолютном большинстве случаев лекарственные осложнения требуют дополнительной медикаментозной коррекции, а в ряде случаев могут привести к серьезным нарушениям здоровья и снижению качества жизни, приводят к госпитализации и даже к летальным исходам, повышают расходы на лечение детей.
Проблема назначения ЛС «off-label» актуальна не только для России, но и во всем мире. В настоящее время педиатрия пока еще не располагает достаточным арсеналом ЛС, официально разрешенных к применению в детском возрасте. Так, по данным экспертов Всемирной организации здравоохране-
ния (ВОЗ), для 75% детских заболеваний пока еще не существует специальных педиатрических ЛП, мало данных по безопасности применения препаратов у детей, и явно недостаточно специальных педиатрических лекарственных форм [3].
По результатам анализа, проведенного американским Управлением по пищевым продуктам и лекарствам (FDA), серьезные последствия при применении ЛП с нарушениями предписаний инструкции развиваются в 68,2% случаев, в том числе летальные исходы — в 9,8% случаев. (10,4% из них — это летальные исходы у детей от 0 до 9 лет.) Наиболее частыми ошибками, приведшими к летальным исходам, были применение ЛС в неадекватных дозах (40,9%), нерациональный выбор препарата (16%) и неправильного пути введения (9,5%) [2].
В Великобритании одно только увеличение продолжительности госпитализации вследствие развития серьезных HP при фармакотерапии приводит к дополнительным расходам на сумму около 4 млрд. долларов в год. Согласно данным службы судебно-медицинской экспертизы Великобритании, почти четверть (22%) летальных случаев, вызванных HP ЛС, обусловлены ошибками фармакотерапии и "off-label" назначениями ЛС [2].
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
В исследовании, проведенном в отделении интенсивной терапии детского госпиталя в Ливерпуле в течение 4 месяцев, было установлено, что из 166 пациентов в возрасте от 1 до 15 лет, находившихся на лечении в период наблюдения, у 70% пациентов было как минимум одно применение Л С с нарушениями предписаний инструкции по медицинскому применению [5].
В исследования, проводимые в Центральной детской больнице Израиля, были включены 132 пациента в возрасте от 1 мес. до 18 лет. В ходе наблюдения было проанализировано 222 назначения ЛИ. В результате 30% всех предписаний оказались «off-label», а в целом 42% детей получили медицинскую помощь с нарушениями предписаний в инструкции по медицинскому применению [4].
В России согласно требованиям, предъявляемым к инструкции по медицинскому применению ЛС, регламентированным Приложением к Решению Комиссии Таможенного Союза №647 от 19 мая 2011 г, должны быть указаны показания для назначения, противопоказания, устанавливается оптимальный режим дозирования Л С, пути введения, данные фар -макодинамики и фармакокинетики.
Только следуя этой информации, можно рассчитывать на безопасное применение ЛС и уменьшить риск от проводимой фармакотерапии.
Однако практикующие врачи зачастую вынуждены пренебрегать данными рекомендациями, и назначают ЛП, основываясь на информации, полученной из непроверенных источников (журналов, рекламных проспектов, телевидения и коллег), которые не несут ответственности за информацию.
В предыдущей версии Федерального закона «Об основах здоровья граждан в Российской Федерации» была статья 43, которая разрешала применение Л С у детей по «off-label» показаниям только в том случае, если данное показание находится на регистрации в Минздраве (что фактически невозможно узнать рядовому педиатру), а состояние, при котором данное Л С будет применяться по незарегистрированному показанию, представляет непосредственную угрозу жизни ребенка. На такие назначения требовалось письменное согласие законных представителей ребенка. В современной версии закона от 21.11.2011 года, эту статью изъяли, но в статье 37 этого закона указано, что медицинская помощь оказывается на основе стандартов медицинской помощи. Стандарт медицинской помощи включает в себя усредненные показатели доз и объемов применения зарегистрированных на территории РФ ЛП в соответствии с инструкцией по применению ЛП [6]. Таким образом, применение ЛП не в соответствии с инструкцией по медицинскому применению («off-label») в настоящее время вообще никак не регламентировано.
ЦЕЛЬ И МЕТОД ИССЛЕДОВАНИЯ
Для выявления назначения Л С детям с нарушениями предписаний инструкций "(off-label)" в России методом ретроспективного анализа были изучены сообщения, поступившие в отечественную базу данных HP за период с 2009 по 2011 год. В исследование были отобраны сообщения о HP у детей в возрасте от 0 до 7 лет. «Off-label» назначения классифицировали следующим образом:
■ использование ЛП у детей в возрасте, официально не разрешенном в инструкции по медицинскому применению данного ЛП;
■ назначение ЛС по незарегистрированным показаниям;
■ использование ЛП при наличии противопоказаний к применению;
■ использование ЛП в дозах, отличных от указанных в показаниях к медицинскому применению данного ЛП; нарушение кратности и длительности применения;
■ назначение неблагоприятных комбинаций ЛП;
■ применение ЛП по незарегистрированному пути его введения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего за указанный временной интервал было проанализировано 2375 сообщений о развитии HP у детей. Было отмечено 398 случаев применения ЛП с нарушениями предписаний, указанных в инструкции по медицинскому применению. Отмечались случаи, когда у одного пациента встречались несколько типов «off label» применения ЛС одновременно, поэтому число полученных сообщений и число выявленных случаев нарушений предписаний в инструкции не совпадают.
Полученные результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Виды нарушений предписаний инструкции
№ Нарушения предписаний Число случаев % от числа случаев
1 Применение ЛС, не разрешенных к применению в детском возрасте 163 41%
2 Применение ЛС в дозах, отличных от указанных в инструкции к препарату 82 20,6%
3 Нерациональный путь введения ЛС или неправильное приготовление растворов препаратов 82 20,6%
4 Применение ЛС по незарегистрированным показаниям 69 17,3%
5 Применение ЛС при наличии противопоказаний 2 0,5%
1. Применение ЛС, противопоказанного в детском возрасте
Как видно из таблицы 1, большинство (41%) сообщений приходилось на применение ЛС, не разрешенных к применению в детском возрасте.
Такое большое количество нарушений предписаний может быть связано с тем, что педиатры не обладают достаточным арсеналом ЛП, разрешенных к применению в педиатрии. Проведение клинических исследований у детей является ресурсоемким процессом, требующим учета специфических юридических и этических аспектов. Это является причиной столь малого количества ЛС, в отношении которых имеется достоверная информация по безопасности применения у детей.
Другой причиной является то, что для многих ЛС нет удобных для применения в детской практике жидких пероральных форм. В результате этого врачам, работникам аптек и родителям приходится делить таблетки, чтобы сделать дозировку пригодной для детского возраста. Вследствие этого нарушается точность дозирования, а иногда ЛП теряет свои первоначальные свойства и становится бесполезным, а зачастую и опасным для применения.
Например, в инструкции по медицинскому применению супрастина указано, что его можно применять с 1—12 месяцев в дозировке Ун таблетки. Однако, если обратиться к описанию лекарственной формы, то на таблетке отсутствует риска для деления, и следовательно, такую таблетку нельзя разделить на ровные части.
Рассмотрим еще один пример — с препаратами матамизола в таблетках. В некоторых инструкциях по медицинскому применению данного ЛС (например, в форме таблеток по 500 мг) указано, что его можно применять с трехмесячного возраста в дозе 5—10 мг/ кг. Если примерный вес пятимесячного ребенка составляет 7 кг, то максимальной дозировкой для него является 70 мг, что соответствует 1/7 таблетки.
Таблица 2. Распределение ЛС, назначенных с нарушением возрастного ограничения в применении по фармакологическим группам (п=163)
1 Противомикробные препараты 31(19%)
2 Психофармакологические средства 26(16%)
3 Противовирусные препараты 8 (4,9%)
4 Ферментные препараты 8 (4,9%)
5 Альфа-адреномиметики 7(4,3%)
6 НПВС 6(3,7%)
Всего 163(100%)
Понятно, что обеспечить точную дозировку, деля таблетку на 7 частей, просто невозможно. В инструкциях к другим ЛП метамизола в противопоказаниях указан возраст до восьми лет, что исключает подобные ошибки с дозой, но ограничивает применение пероральных форм анальгина у детей раннего возраста.
Учитывая возможность развития таких серьезных НР на метамизол натрия, как агранулоцитоз и анафи-
лактический шок, он запрещен к применению в ряде стран, например в Германии, Дании, Великобритании [7].
По данным нашего исследования, наибольшее число случаев применения препаратов, не разрешенных к применению в детском возрасте, наблюдалось в группе противомикробных препаратов (31 сообщение, или 19%), психофармакологических средств (26 сообщения, 16%), противовирусных препаратов (8 сообщений, 4,9%), ферментных препаратов (8 сообщений, 4,9%), альфа-адреномиметиков (7 сообщений, 4,3%), НПВС (6 сообщений, 3,7%).
Распределение по фармакологическим группам ЛС, наиболее часто назначаемых вопреки возрастным ограничениям, представлено в таблице 2.
По данным нашего исследования, из группы противомикробных препаратов чаще всего с нарушением возрастного ограничения назначался фуразолидон для лечения кишечных инфекций. По инструкции данный ЛП противопоказан у детей в возрасте до одного года, однако он назначался детям в возрасте от 3 до 10 месяцев. В результате у всех пациентов развилась токсикодермия, что повлекло за собой госпитализацию и длительное лечение. Выбор препарата был нецелесообразен, так как на рынке фармацевтических средств существуют ЛП для лечения данных нозологий и разрешенные к применению у детей раннего возраста.
2. Применение ЛС в дозах, отличных от указанных в инструкции к препарату
В 20,6% (82 случая) ЛС использовались в дозах, отличающихся от доз, указанных в инструкции к препарату. Чаще всего режим дозирования нарушался при назначении антибактериальных препаратов (35 случаев, 42,7%) — см. таблицу 3.
По данным нашего исследования, из антибактериальных препаратов в дозах, отличных от рекомендованных в инструкции по медицинскому применению, чаще всего назначался амоксициллин. Это ЛС назначалось как в дозах, превышающих рекомендуемые, так и в дозах значительно ниже рекомендуемых. Согласно инструкции по медицинскому применению при стандартном режиме дозирования при массе тела до 20 кг суточная доза амоксициллина составляет 25 мг/кг/сут, разделенная на три приема, при тяжелом течении — 50 мг/кг/сут также в три приема. При массе тела свыше 20 кг и до 40 кг суточная доза амоксициллина составляет 40—90 мг/кг/сут, разделенные на три (при низких дозах), или на два приема (при высоких дозах). Развившиеся у всех больных НР включали в себя острую аллергическую реакцию по типу крапивницы, отека Квинке. В четырех случаях отмечалась антибиотик-ассоциированная диарея, и в одном случае — возникновение мультиформной экссудативной эритемы.
№
Группа ЛС
Число сообщений
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Таблица 3. Антибактериальные лекарственные препараты, назначаемые с нарушением дозировки
1 Амоксициллин 21
2 Цефазолин 4
3 Амикацин 2
4 Гентамицин 2
5 Мидекамицин 2
6 Азитромицин 2
7 Ванкомицин 1
8 Цефиксим 1
Всего 35
3. Нарушения при приготовлении растворов ЛП
В 82 случаях (20,6%) были отмечены случаи нарушений при приготовлении растворов препаратов, 66 случаев (80,5%) из них относились к препарату це-фотаксим.
4. Нерациональный выбор пути введения ЛП
В 20,6% (82 случая) отмечались случаи нарушения выбора рационального пути введения ЛП. 66 случаев (80,5%) из них также относились к препарату цефотаксим.
В России 19 производителей выпускают инъекционный цефотаксим. Во всех инструкциях по медицинскому применению данного ЛП в противопоказаниях указано, что его нельзя вводить внутримышечно детям в возрасте до 2,5 лет, а указанные дозировки приведены только для внутривенного введения.
5. ПрименениеЛСпо незарегистрированным показаниям
В 17,3% (69 случаев) ЛС назначались по незарегистрированным показаниям. Особое внимание стоит обратить на показания для назначения антибактериальных препаратов. В большинстве сообщений антибиотики назначались для лечения ОРВИ, что являлось нецелесообразным, приводило к серьезным НР, требовало дополнительной лекарственной терапии, и увеличивало продолжительность сроков госпитализации пациентов.
Во многих странах мира бесконтрольное использование антибиотиков привело к росту устойчивости пневмотропной флоры, циркулирующей среди населения, что сделало неэффективными многие антибиотики. В России это произошло в отношении ко-тримоксазола, устойчивость к которому пневмококков и гемофильной палочки достигла уровня неэффективности. Растет устойчивость циркулирующих среди населения возбудителей к пенициллинам и макролидам. Необоснованное применение антибиотиков в стационарах способствует распространению полирезистентной пневмотропной флоры. Другой
аспект этой проблемы: становление иммунной системы у ребенка происходит в значительной степени под влиянием эндогенной микрофлоры. Подавление ее размножения антибиотиками при каждом ОРЗ может способствовать замедлению созревания иммунного ответа ТЫ-типа [8].
В нашем исследовании с нарушениями чаще всего назначался цефазолин (40 случаев), который применялся при ОРВИ. Также стоит обратить внимание на гентамицин (4 случая), показанием к назначению которого были ОРВИ, пневмония и один случай кишечной инфекции, при которых данный препарат не является препаратом выбора. Учитывая возможное развитие ототоксичности, гранулоцитопении, тяжелых аллергических реакций, необходимо более строго подходить к выбору данного препарата для лечения детей раннего возраста и по возможности пользовать ЛП антибиотиков из других групп.
6. Применение ЛС при наличии противопоказаний
В 0,5% (2 случая) лекарственные средства назначались при наличии противопоказаний к их применению. В одном случае ребенку был назначен препарат цефтриаксон, хотя в анамнезе отмечалась аллергия на цефазолин. В другом случае был назначен препарат максицеф, при ранее отмечавшейся аллергической реакции на цефазолин. И в том и другом случае это привело к аллергической реакции в виде крапивницы и потребовало дополнительной медикаментозной терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании проведенного анализа было установлено, что значительное число ЛП, используемых в педиатрической практике, не разрешены к применению у детей или назначаются по незарегистрированным показаниям. Это означает, что дети фактически вовлечены в такие эксперименты, в которых отсутствуют протоколы исследования, не отработаны механизмы сбора и анализа данных, не изучены последствия от проводимой терапии, в результате чего возникает большое количество НР.
Проведение клинических исследований с участием детей является необходимостью, потому что фармакодинамику и фармакокинетику ЛС во взрослом организме нельзя полностью переносить на детей, просто уменьшая дозировку. Детский организм имеет особенности метаболизма ЛС, отличные от организма взрослого человека. Существуют патологические состояния, характерные только для детей определенного возраста. ЛП для детей и взрослых часто не могут быть одинаковыми, так как при создании ЛП для детей необходимо учитывать в том числе и вкус ЛП, и доступность его приема. Ребенку не может быть назначено лекарство, если оно неприятно на вкус или его трудно проглотить.
№
Название антибактериальных ЛП
Число сообщений
Проблема «ойЧаЬе1» применения ЛС у детей требует дальнейшего исследования, оценки отечественного и зарубежного опыта, взвешенной выработки рациональных рекомендаций и административных решений, которые могли бы обеспечить нормативно-
правую базу и стимулировать производителей ЛП к проведению клинических исследований на детях, что позволит существенно сократить риск осложнений фармакотерапии у этой категории больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Единый реестр неблагоприятных побочных реакций при применении лекарственных средств и при клинических исследованиях лекарственных средств «АИС «Росздрав-надзор» / http://db.roszdravnadzor.ru.
2. В.К. Лепахин, A.B. Астахова. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармаконадзору. М.: «Когито-Центр». 2004. 200 с.
3. Вольская Е. Новые перспективы для детских лекарств. Ремедиум. 2007. № 8.
4. Gavrilov V., Lifshitz М., Levy J„ Gorodischer R. Unlicensed and Off-Label Medication Use in a General Pediatrics / Ambulatory Hospital Unit in Israel.-IMAJ, Vol 2. August 2000.
5. Зырянов С.К. Использование нерекомен-дованных лекарств в педиатрии» / «Педиатрия». 2005. №5.
6. ФЗ "Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан" (утв. ВС РФ 21.11.2011 N323).
7. Эндрю Четли «Проблемныелекарства. -Рига, Ландмарк. 1998. Гл. 12.
8. В.К. Таточенко. Рациональная терапия ОРЗ /Лечащий врач. 2011. №8.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
