CC BY
84
УДК 616.901,5:598.2/.9(470)+(471)
А.Н.Сергеев, А.С.Сафатов, В.М.Генералов, А.П.Агафонов, О.В.Перова, Г.А.Буряк,
С.В.Нетесов, И.Г.Дроздов
ВЫСОКОПАТОГЕННЫЙ ГРИПП ПТИЦ ЗА РУБЕЖОМ И В РОССИИ:
СТРАТЕГИЯ БОРЬБЫ И ПРОФИЛАКТИКИ
ФГУНГНЦВБ «Вектор» Роспотребнадзора, Колъцово, Новосибирская обл.
В обзоре представлены последние данные по результатам изучения ситуации с высокопатогенными штаммами вируса гриппа птиц как в России, так и; за рубежом. Рассмотрены современные представления о путях распространения вируса среди людей и птиц. Приведены данные об устойчивости агента к физическим и химическим воздействиям, сохранности его во внешней среде. Особое внимание уделено анализу возможности профилактики заболеваний гриппом птиц имеющимися и разрабатываемыми средствами, а также с помощью противоэпидемических мероприятий.
Ключевые слова: вирус гриппа, грипп птиц, субтип Н5М1, пандемия, профилактика.
Пандемии гриппа характеризуются очень высокой заболеваемостью, значительной смертностью и большими социально-экономическими последствиями, как это неоднократно случалось в истории человечества. В настоящее время мир как никогда близко после 1968 г. подошел к порогу следующей пандемии. Высокоизменчивые вирусы гриппа птиц начали преодолевать межвидовой барьер и уже вызвали несколько сотен случаев тяжелых заболеваний у людей с высоким процентом смертельных исходов. На значительной части территории восточной Азии произошли вспышки, вызванные высокопатогенными штаммами вируса гриппа птиц (ВГП) среди домашней птицы; локальные вспышки зафиксированы также в Европе, Африке и странах Ближнего Востока. Инициированное ВОЗ усиление контроля за развитием ситуации с ВГП позволило выявить множество признаков, указывающих, на приближение пандемии гриппа. Выработка верной стратегии и мероприятий реагирования, а также ^повышение информационной и материальной готовности к грядущей пандемии позволят существенно сократить возможные человеческие потери и Экономический ущерб.
Вирусы гриппа 1
и опасность вызываемых ими пандемий
Все известные к данному моменту штаммы ВГП относятся к роду вирусов гриппа типа А (Influenzavirus А, семейства Orthomyxoviridae). Дальнейшее разделение вируса гриппа А на субтипы основано на различиях в антигенных свойствах его двух поверхностных гликопротеидов: гемагглю-тинина (haemagglutinin - НА, которых в настоявшее время известно 16 типов [14, 21, 37]) и нейрамйни-дазы (neuraminidase - NA, которых известно 9 типов [21,37]).
Антигенные свойства вирусов гриппа могут изменяться постепенно точечными мутациями (антигенный дрейф), либо кардинально - путем реас-
сортации (обмена фрагментами) генома (антигенный сдвиг) [21, 36, 62]. В последнее время появляется все больше доказательств того, что вирусы, которые вызвали пандемии в XX в., перешли к человеку от птиц в результате такого сдвига. Практически доказано, что пандемия «испанки» 1918 г. была вызвана реассортантом, возникшим на основе вируса гриппа птиц субтипа H1N1 и слабопатогенных человеческих штаммов вируса гриппа [5]. Другой реассортант вируса гриппа птиц вызвал пандемию 1957 г. «азиатского» гриппа субтипа H2N2. В 1968 г. еще один реассортант, несущий гены вируса гриппа птиц и гены человеческого штамма вируса гриппа А, вызвал новую пандемию «гонконгского» гриппа субтипа H3N2 [21]. Следует отметить, что если вирусы, вызвавшие все предыдущие пандемии, передавались человеку от птиц через «посредников», которыми, вероятно, являлись свиньи [61], то вирус субтипа H5N1 обнаружил способность, пройдя через небольшое число мутаций, передаваться людям непосредственно от птиц [10].
В настоящее время периодически возникающие эпидемии гриппа, поражая до 20 % населения той или иной страны, продолжают оставаться одной из главнейших угроз здоровью населения во всем мире. Эксперты сходятся в том, что ежегодные эпидемии гриппа в развитых странах вызывают от 3 до 5 млн заболеваний и приводят к 250000-500000 смертным случаям [25]. Наиболее значимый ущерб наносят пандемии гриппа. В прошлом столетии было 3 крупных пандемии - в 1918, 1957 и 1968 гг. Кроме того, эпидемию 1977 г., вызванную так называемым «русским гриппом», некоторые эксперты также склонны относить к пандемии [21, 37, 39]. По разным оценкам, пандемия 1918 г. («испанка») унесла от 20 до 100 млн человеческих жизней, при этом число заболевших, вероятно, достигало 350 млн человек [26, 55]. Пандемии 1957, 1968 гг. привели к гибели более чем 1,5 млн человек, а экономический ущерб оценивают в 32 Млрд долларов [37, 39]. Воздействие новой пандемии, вызванной гриппом птиц,
также может быть очень значительным [36].
Вирус гриппа птиц в природных источниках, пути распространения вируса и его устойчивость
Вспышки болезни, вызванной вирусом гриппа птиц, у домашней птицы регистрировались неоднократно и прежде [2, 3, 8, 49]. Тем не менее лабораторно подтвержденных случаев гибели людей при вспышках гриппа среди птиц до 1997 г. не было. По-видимому, варианты вируса гриппа, считавшиеся ранее исключительно «птичьими», стали мутировать в более высокопатогенные для человека штаммы лишь недавно.
Штаммы вируса гриппа птиц можно условно разделить по патогенности на две группы. К первой относят штаммы высокопатогенного ВГП (highly pathogenic avian influenza - HPAI), при котором смертность птицы достигает практически 100 %. Пока вирусы этой группы в основном ограничены Н5 и Н7 субтипами гемагглютинина, хотя далеко не все штаммы этих субтипов относят к HPAI. Особо выделяют вирусы субтипов H5N1, H7N7, H9N2, а также некоторые штаммы субтипа H7N3, которые иногда бывают патогенными для людей и способны вызвать заболевание с летальным исходом [15, 20]. Во вторую группу относят низкопатогенный грипп птиц (low-pathogenic avian influenza - LPAI). Он вызывает гораздо более слабые формы заболевания у птиц, а летальных исходов среди людей пока не зарегистрировано.
Естественным резервуаром для HPAI и LPAI считают перелетных водоплавающих птиц [2, 48]. Домашняя птица не является природным резервуаром вируса гриппа [12]. Перелетные птицы, контактируя с домашней птицей на прудах и озерах, могут передать им вирус гриппа. Среди домашней птицы вирусом HPAI поражаются цыплята, индейки, утки, перепелки, цесарки, гуси [2, 21]. Предполагается, что передача вируса гриппа субтипа H5N1 от больных цыплят здоровым осуществляется скорее фекально-оральным путем, чем аэрозольным [43]. Хотя воздушно-капельный путь заражения птиц вирусом HPAI подтвержден экспериментально: при помещении инфицированных вирусом штамма A/Chic-ken/Pennsylvania/1370/1983 (H5N2) цыплят в клетку со здоровыми птицами все здоровые цыплята заболевали [52]. При интраназально’м заражении цыплят тем же вирусом последний поражал респираторный и гастроинтестинальный тракты; был обнаружен в крови, костном мозге, мышцах бедра и груди [52]. В этой же работе отмечено, что вирусы LPAI поражают только респираторный и гастроинтестинальный тракты при том же способе инфицирования. Распространение вируса HPAI среди людей может осуществляться при непосредственном контакте с зараженными птицами [16, 21, 61], при перевозке или переработке зараженной птицы, ее сырого мяса или других сырых субпродуктов [59]. Воздушнокапельный путь заражения вирусом гриппа является основным для человека, однако для вируса гриппа птиц он не доказан. Заражения вирусом HPAI через сваренное, жареное мясо птицы или яйцо, внутрибольничная передача вирусов HPAI от человека к
человеку пока не зарегистрированы. Как показывают оценки, существующие транспортные коммуникации могут позволить эпидемии в короткий срок распространиться зараженными людьми по всем континентам, образуя локальные очаги во многих местах. Изучение штаммов ВГП с весенних вспышек гриппа птиц в окрестностях озера Qinghai в Китае в сопоставлении со штаммами ВГП, выделенными летом 2005 г. в России и Казахстане, позволило высказать гипотезу о распространении вируса перелетными птицами [32]. Недавние вспышки гриппа птиц HPAI H5N1 в России, Казахстане, Западном Китае, Монголии, Хорватии, Румынии, Турции могут служить подтверждением этого. Генетический анализ изолятов вируса гриппа субтипа H5N1, вызвавшего вспышки заболевания среди диких и домашних птиц в конце 2005 - начале 2006 гг. на Украине, в Турции, Хорватии, Словении, Великобритании, Греции, Румынии и в европейской части России подтверждает указанную гипотезу. В пользу переноса вируса мигрирующими птицами, как основного пути распространения гриппа птиц говорит и тот факт, что, несмотря на предпринимаемые карантинные мероприятия, заболевание охватывает все новые страны и регионы мира.
Невозможность предотвратить появление гриппа птиц на территории России заставляет все большее внимание обращать на разработку стратегии борьбы с распространением инфекции среди птицы в двух направлениях: профилактика и дезинфекция. В литературе приводятся данные по физико-химическим воздействиям на вирус гриппа А человека. В лабораторных условиях 70 % этанол, 1 % раствор гидрохлорида натрия инактивируют вирус HPAI на зараженных поверхностях в течение 10 мин [40]. Инактивацию вируса на загрязненных поверхностях вызывают также пары перекиси водорода [19]. На открытых поверхностях ультрафиолетовое излучение с энергией 80 mJ полностью инактивирует вирус гриппа [17]. Показано, что вирус HPAI полностью инактивируется в подстилке из-под зараженных кур в течение 10 дней [42]. По данным других авторов [33], вирус HPAI (H7N2) мог быть инактивирован в течение 7 сут при окружающей температуре от 15 до 20 °С и в течение 30 мин при 56 °С. Вирус вне тканей и органов инактивируется полностью при 56 °С в течение 3 ч, при 60 °С - в течение 30 мин, и 121 °С - 15 мин [40]. Вирус может сохраняться в окружающей среде: в фекалиях птицы в течение 35 дней при температуре 4 °С и не менее 4 дней при 25 °С [43], в охлажденных тушках птиц как минимум в течение 23 дней [4].
Современные данные по заболеваемости людей ВГП субтипа Н5
Первый подтвержденный случай заражения людей ВГП субтипа Н5 произошел в Гонконге в 1997 г. [10]. Штаммы субтипа H5N1 вируса гриппа вызвали тяжелые респираторные заболевания у 18 человек, 6 из которых умерло. Заболевания людей происходили на фоне эпидемии среди домашней птицы, вызванной тем же самым штаммом HPAI. Изучение этой вспышки показало, что источником
заражения являлась инфицированная домашняя птица, с'которой заболевшие имели тесный контакт.
Последующие вспышки гриппа птиц регистрировали до 2006 г. включительно в регионе Юго-Восточной Азии (таблица).
В 2006 г. первые случай заболевания людей птичьим гриппом H5N1 зарегистрированы в Турции и Ираке. J
В России в июле 2005 г. в нескольких подворьях села Суздалка (Доволенский район Новосибирской области) зарегистрирован массовый падеж|; домашней птицы: гусей, индеек, кур, уток. Органы павших птиц были изучены в серологических и ^молекулярно-биологических тестах. Они •• показали принадлежность инфекционного агента к вирусу гриппа субтипа H5N1 [1]. При изучении вспышки были выделены и депонированы в коллекцию микроорганизмов ГНЦ ВБ «Вектор» 3 изолята вируса гриппа [1]. Аминокислотная последовательность сайта кливиджа (PQGERRRKKR/GL) оказалась аналогична таковой вируса HPAI, циркулирующего в Азии. Таким образом, сибирский вариант вируса представляет потенциальную угрозу для людей [32]. Позже случаи гибели домашней птицы были зарегистрированы и в других регионах России: Алтайском крае, Челябинской, Курганской, Новосибирской, Тюменской, Омской, Тульской, Тамбовской областях. На момент написания обзора (февраль 2006 г.) зарегистрированных случаев заболевания вирусом HPAI людей в России не отмечено. :
Возможности здравоохранения по профилактике, лечению и предотвращению возникновения заболевания, вызванного ВГП
Угроза следующей пандемии гриппа среди-людей подвигнула правительства многих стран скоординировать усилия на предотвращение пандемии и снижение ее негативных социальных и экономических последствий. В настоящее время в мире существует целый ряд Международных организаций, которые занимаются разработкой программ noi; мониторингу и мерам по предотвращению распространения вируса гриппа птиц. Среди них - Международное бюро по эпизоотиям (Office International des Epizooties - QIE); Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН (Food and Agriculture Organization - FAO) и Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ).
Глобальный план.ВОЗ подготовки к возможной пандемии гриппа включает в себя следующие прио-
ритетные направления [47]:
• усиление вирусологического и эпидемиологического мониторинга за вирусами гриппа птиц и людей на международном и национальном уровнях;
• расширение знаний о воздействии вирусов гриппа на здоровье человека и на экономику;
• увеличение масштабов использования вакцин против гриппа;
• активизация национальных и международных действий по подготовке к пандемии.
В соответствии с этим планом ВОЗ создала сеть мониторинга за гриппом. В сеть входит 112 институтов из 83 стран мира, в том числе и России. Предполагается, что оперативные данные этих институтов позволят в кратчайшие сроки подтвердить начало пандемии, провести изоляцию и характеризацию вируса, создать вакцину и передать ее в распоряжение производителей для массовой наработки, а также подготовить медицинские учреждения к приему больных. Кроме того, специалистами ВОЗ разработаны рекомендации, а также план мероприятий, которые должны реализоваться при пандемии [60]: Рекомендации ВОЗ используются в отдельных странах или союзах/объединениях стран с учетом социальных и географических особенностей, а также с учетом текущей ситуации по НРА1.
Применительно к территории России также разработан соответствующий комплекс профилактических мероприятий (Постановление № 20 от 11.08.2005 Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека «Об усилении мероприятий по профилактике гриппа птиц»).
Проведение указанных в Постановлении довольно жестких мероприятий привело к ликвидации ранее упомянутой вспышки.
Меры профилактики
Для предотвращения заболевания, вызванного ВГП, необходимо избегать контакта с больной домашней и дикой птицей в домашних хозяйствах и местах массового скопления птицы на открытых водоемах.
Выгул домашней птицы должен проводиться только на частных подворьях граждан.
Не рекомендуется покупать для питания мясо птиц и яйца в местах несанкционированной торговли на территориях, где регистрируются эпизоотии гриппа птиц. Для питья необходимо использовать только бутилированную или кипяченую воду.
Для дезинфекции в местах массового скопле-
Чнсло случаев заболевания и гибели людей от вируса гриппа' птиц, подтвержденных в референс-лабораториях ВОЗ иа 20 февраля 2006 г.
-Страна Годы
до 2003 включительно 2004 !! 2005 2006 Всего
Заболевание Смертность Заболевание Смертность Заболевание Смертность Заболевание Смертность Заболевание Смертность
Гонконг 20 7 0 0 0 0 0 . 0 20 .7
Кампучия 0 0 0 0 4 4 0 0 4 4
Китай 0 0 0 0 8 5 4 , 3 12 8
Индонезия 0 , 0 0 0 17 11 9 .8 26 19
Ирак 0 0 0 0 , 0 0 1 1 1 1
Таиланд 0 0 17 12 5 2 0 0 22 14
Турция 0 0 0 0 . 0 0 12 4 12 • 4
Вьетнам 3 3 29 20 61 19 0 0 93 42
Итого 23 10 46 32 95 41 25 15 190 99
ния людей и на транспорте рекомендуется использовать дезинфицирующие препараты, которые обладают инактивирующей активностью в отношении вирусов гриппа.
Препараты для лечения гриппа птиц
Специфического лечения гриппа птиц в настоящее время не разработано, лечение гриппа, вызванного вирусом субтипа Н51Ч1, не отличается от лечения заболеваний, вызванных другими субтипами этого вируса. После контактов с зараженной птицей или больным человеком, а также при первых признаках заболевания применяются противовирусные препараты: гамма-интерферон, арбидол, ремантадин, альгирем, гриппферон, циклоферон и амиксин. Из препаратов зарубежного производства Всемирная организация здравоохранения рекомендует озельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Релен-за). Следует отметить, что ВГП довольно быстро приобретает устойчивость к этим препаратам [18, 24, 27, 29]. Противопоказаны для лечения гриппа птиц препараты, содержащие салициловую кислоту, особенно у детей из-за опасности возникновения синдрома Рея.
Вакцинация
Одним из основных средств борьбы с инфекционными заболеваниями и оплотом профилактики гриппа человека [44, 46] являются вакцины. Их разработка ведется по двум основным направлениям:
• создание препарата на основе живого (аттенуированного или сходного по вызываемым реакциям на антиген) вируса;
• создание препарата на основе инактивированного вируса: субъединичные или полновирион-ные варианты, а также химически синтезированные или генно-инженерные субъединичные вакцины с добавлением различных адъювантов и т.д.
Как правило, живые вакцины более иммуно-генны, но в конкретном случае гриппа птиц, такие вакцины таят в себе опасность реассортации с дикими штаммами вируса (неважно, в человеке, животных или в птицах) с возникновением более патогенных вариантов вируса. Второй вариант вакцин исключает такую угрозу, но, как правило, для обеспечения одинакового уровня защиты требуется использование гораздо большей дозы антигена и вследствие этого их цена существенно выше.
Ниже представлены последние данные по разработкам вакцин.
В частности, в настоящее время продемонстрирована эффективность инактивированной вакцины против вируса НРА1 для цыплят [57]. Сообщается об успешном испытании рекомбинантных вакцин, созданных на основе технологии «обратная генетика», против вируса НРА1 субтипов Н5Ш и Н5И2 [31] и против вирусов субтипов Н5 и Н7 [30]. Разрабатывается ДНК-вакцина, кодирующая НА вируса субтипа Н5. Она защищает мышей от гибели при инфицировании вирусом А/Ног^Коп£/156/97 (Н5Ш) [28]. Сообщается об успешных испытаниях на мышах и цы-' плятах рекомбинантной вакцины, основанной на экспрессирующем Н5 аденовирусе [6].
Инактивированная Н5 НА и экспрессирующая
Н5 НА в бакуловирусе вакцины оказались эффективны при инфицировании цыплят гонконгскими штаммами вируса гриппа A H5N1, выделенными от человека [54]. Аналогичная вакцина на основе ба-куловируса, разработанная авторами работы [56], показала высокую иммуногенность при испытаниях на людях. В то же время, в работе [53] отмечено, что разработанная вакцина с геном, кодирующим Н5, не дает стойкой защиты от инфицирования HPAI субтипа H5N2. В работе [22] представлены результаты разработки вакцины с Н5 НА на основе нового изолята вируса человеческого происхождения A/Hong Kong/213/2003 (H5N1).
Также оценена безопасность на цыплятах инактивированной формалином вакцины против субтипов HPAI H5N1 и H9N2, приготовленной методами генной инженерии на основе человеческого штамма гриппа A/PR/8/34 (H1N1). Показано, что генно-инженерные вирусы не относятся к HPAI, слабо реплицируются в птицах после внутривенного введения и не передаются от особи к особи. Антиген был обнаружен только в трахее в респираторном эпителии и у некоторых особей в отофарингеальных смывах и смывах клоаки [35]. Инактивированная вакцина на основе штамма A/chicken/Pennsylva-nia/21342/97 (H7N2) вызывала образование антител класса IgG и при двукратном введении защищала птиц от инфекции [58].
Для того, чтобы различить присутствие вакцинного и дикого штаммов вируса в поголовье птиц, разработана стратегия DIVA (Differentiating infected from vaccinated animals), которая заключается в использовании вакцин с тем же НА, что и у эпидемического штамма, но с отличным от него видом NA [8]. Разработанная для этой стратегии вакцина описана в работе [30] и проходит испытания. Применение подобной вакцины для птиц рекомендовано в Азии [7].
В России получены реассортанты штаммов A/Duck/Potsdam/1402-6/86 (H5N2) и Len/17, которые используются для производства вакцины. Клон A/17/Duck/Potsdam/86-92 (H5N2) (Lenl7/H5) имел ген НА от H5N2-nrraMMa, а все другие - от Len/17. Реассортант демонстрировал высокую способность роста (9,3+0,3 lg ЕШ50/мл) в РКЭ при температуре 34 °С и может быть кандидатом для вакцины против HPAI [11]. Однако эти российские разработки, к сожалению, сделаны на основе старых штаммов ВГП 1986 г.
Для скорейшей наработки необходимого количества доз в период пандемии штамм при производстве вакцины, кроме обеспечения высокого уровня защиты от инфекции со стороны дикого штамма вируса, должен обладать еще одним важным свойством - нарабатываться в высоких титрах и в разрешенной для производства вакцины системе. Данные по чувствительности различных культур клеток к вирусам гриппа птиц приведены в статье [51]. В работе [9] приводятся результаты создания штамма, который нарабатывается в высоких татрах, и оценка его свойств. Показано, что полученный рекомбинант, содержащий НА и NA вируса A/chicken/Hong Kong/G9/97 (H7N2), а другие гены - от A/Puerto Rico/8/34, способен нарабатываться до титров 4096
гемагглютинирующих единиц в 50 мкл и полностью защитить мышей от инфицирования двумя исследованными штаммами HPAI субтипа H7N2. Другой вариант|ускорения производства состоит в добавлении к вакцине адъювантов, снижающих требуемое количество антигена на дозу. На людях показано увеличение иммуногенности кандидатной вакцины против HPAI H5N1 при добавлении адъюванта MF-59 [38, 45]. Предлагается использовать подходы по конструированию виросом (которые, кроме вакцинного антигена, могут включать и различные адъюванты) для создания эффективных инактивированных противогриппозных вакцин [23]. В работе [41] предлагается использовать вакцины на основе иммуностимулирующих комплексов (ISCOM) и показана их эффективность при защите птиц от летальной инфекции вирусом A/Hong Kong/156/97 (H5N1).
Разработанные в мире подходы по созданию вакцины позволяют надеяться на относительно быстрое завершение таких работ, как только будет выявлен эпидемический (пандемический) штамм вируса гриппа птиц. Однако следует отметить, что почти все вышеупомянутые вакцины сделаны на основе штаммов 1997 г., и поэтому неизвестно, насколько они будут эффективны против современных штаммов ВГП субтипа H5N1, поскольку современные штаммы значительно отличаются от старых.
Очень важным аспектом в подготовке к грядущей пандемии является готовность промышленных мощностей к производству вакцины в массовом количестве и наличие отлаженной системы ее поставок. В 2000 г. примерно 85 % мировых поставок гриппозных вакцин было выполнено 9 компаниями из 9 стран: Франции, Германии, Италии, Нидерландов, Швейцарии, Великобритании, США, Канады и Австралии. При этом 42 % произведенных доз вакцины пошли на внутренний рынок стран-произво-дителей. Из оставшихся доз вакцины 58 % экспортированы в другие страны. Примерно 40 % доз вакцин, использованных в Центральной и Восточной Европе, 60 % в Западно-Тихоокеанском регионе и Юго-Восточной Азии и до 100 % в Латинской Америке, Восточном Средиземноморье и Африке, были импортированы из развитых стран [13].
В настоящее время вакцинами против эпидемических штаммов вируса гриппа ежегодно прививаются в среднем в развитых странах примерно 100 чел. из 1000 (первенство принадлежит Канаде, где в 2000 г. прививалось примерно 350 чел. из 1000 [13]). Считается, что для создания необходимой для предотвращения эпидемии гриппа иммунной прослойки нужно прививать не менее 1/3 населения. Как видно, даже в развитых странах требуемая иммунная прослойка не достигается [13]. Для решения этой проблемы существующие производственные мощности необходимо, как минимум, утроить. Однако производители не идут на расхода по увеличению выпуска вакцины без соответствующего заказа правительств, а в развивающихся странах денег на закупку вакцины нет. Следует отметить, что за последние годы национальными и международными организациями проделана большая работа по увеличению охвата прививками против гриппа населения различных стран. С 1994 по 2003 год коли-
чество привитых на 1000 чел. в среднем возросло более чем в 2 раза [34].
Сейчас по рекомендации ВОЗ используется тривалентная (штаммы НШ1, НЗЫ2 и типа В) субъ-единичная противогриппозная вакцина с содержанием НА каждого типа по 15 мкг. Можно, повысив эффективность вакцины, например, добавлением адъюванта, уменьшить содержание в ней НА в несколько раз и тем самым обеспечить резкое увеличение количества произведенных доз вакцины в период пандемии. Таким образом, имеющиеся в мире производственные мощности вакцины против гриппа могут, при условии наличия эффективной вакцины против пандемического штамма, обеспечить иммунизацию всего населения мира [13]. Обсуждаются необходимые этапы работ в этом направлении [13]:
• подготовка посевного штамма для производства вакцины во время пандемии (требуется время для выделения «дикого штамма» от заболевших, создания вакцинного штамма, например, реассорта-цией или методом «обратной генетики»), его адаптация к разрешенной для производства культуре клеток и производство необходимого количества доз вакцины);
• выбор варианта разработанной вакцины, оценка ее эффективности и схемы вакцинации (требуется определить, будет ли это живая или инактивированная, цельновирионная или субъединичная вакцина; определить количество антигена, необходимое для одной дозы; выбрать оптимальное количество доз для каждой из групп населения и определить схему их введения);
• регистрация разработанной вакцины (необходимо оценить иммуногенность вакцины, побочные эффекты и разработать единые международные стандарты для ее регистрации);
• увеличение ежегодного охвата населения противогриппозной вакцинацией в межпандемиче-ский период (позволят подготовить систему обеспечения вакциной всех нуждающихся);
• эпидемиология противогриппозной вакцинации (включает разработку планов вакцинации, определение групп населения для первоочередной вакцинации, требуемый уровень доли вакцинированных в каждой группе и перечень необходимых противоэпидемических мероприятий);
• кроме того, требуются определенные политические решения в области обеспечения противопан-демической вакциной (например, принятие единых программ разработки вакцины, введение противогриппозной вакцины в национальные календари прививок, проведение дней вакцинации против гриппа, финансовое обеспечение поставок вакцины в развивающиеся страны и др.).
По мнению экспертов ВОЗ, только объединение усилий всего мирового сообщества позволит человечеству успешно противостоять грядущей пандемии.
Заключение
Эксперты указывают, что следующая пандемия гриппа неизбежна и может начаться достаточно скоро. Поскольку предотвратить новую пандемию
гриппа практически невозможно, необходимо принять меры по ограничению ее распространения и снижению ее негативных последствий. Комплекс таких мер предусматривает:
• немедленную остановку дальнейшего распространения заболевания в популяциях домашней птицы, уменьшение контактов неподготовленных людей с источником заражения;
• вакцинацию людей, контактирующих с живой промышленной птицей или с высокой вероятностью контакта с зараженной домашней птицей (использование существующих вакцин, эффективных против штаммов гриппа человека, циркулирующего в данный момент, может уменьшить вероятность инфицирования людей одновременно штаммами куриного гриппа и гриппа человека и, таким образом, уменьшить риск обмена генами);
• защиту специалистов, вовлеченных в противоэпидемические мероприятия в выявленных очагах инфекции, против инфекции и обеспечение их соответствующей одеждой и оборудованием. Им следует также принимать антивирусные лекарства в качестве профилактической меры;
• создание запасов противовирусных препаратов;
• приоритетное финансирование работ, связанных с предотвращением возникновения и ликвидацией очагов инфекции;
• информация о распространенности гриппа как у животных, так и у людей и о циркуляции вирусов гриппа должна быть доступна, чтобы оценить риски для общественного здоровья и стать источником данных о наилучших способах защиты. Всестороннее исследование каждого случая также очень важно.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Онищенко Г.Г., Шестопалов А.М., Терновой В.А. и др. // ДАН. - 2006. - Т. 406. - С. 1-3. - 2. Alexander DJ. // Vet. Microbiol. - 2000. - Vol. 74, N 1-2. - P. 3-13. -3. Alexander D.J. // Avian Dis. - 2003. - Vol. 47, Suppl. 3. -P. 792-797. - 4. Ausvetplan. Australian Veterinary Emergency Plan. Operational Procedures Manual Decontamination. - 2000. -5. Belshe R.B.//N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, N 21. - P. 2209-2211. - 6. Biegel J.H., Farrar J., Han A.M. et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, N 13. - P. 1374-1385. -7. Capua I., Marangon S. // Vaccine. - 2004. - Vol. 22, N 31-32. - P. 4137-4138. - 8. Capua I., Marangon S., Cancel-lotti F.M. // Vet. Res. Comm. - 2003. - Vol. 27, Suppl. 1. -P. 123-127. - 9. Chen H., Subbarao K., Swayne D. et al. II Vaccine. - 2003. - Vol. 21, N 17-18. - P. 1974-1979. - 10. Claas E.C., Osterhaus A.D., van Beek R. et al. II Lancet. -1998,- Vol. 351, N9111. - P.472-477. - 11. Desheva J.A., Rudenko L.G., Alexandrova G.I. et al. II International Congress Series. - 2004. - Vol. 1263. - P. 724—727. - 12. Easterday B.C., Hinshaw V.S., Halvorson D.A. Influenza. In Diseases of poultry / Ed-s. Calnek B.W., Barnes H.J., Beard C. W. et al. -Ames, Iowa: Iowa State University Press, 1997. - P. 583-605. -13. Fedson D.S. // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 36, N 12. -P. 1552-1561. - 14. Fouchier R.A.M., Munster V., Wal-lensten A. et al. II J. Virol. - 2005. - Vol. 79, N 5. - P. 2814— 2822. - 15. Fouchier R.A.M., Schneeberger P.M., Rozendaal F.W. et al. II PNAS. - 2004,- Vol. 101, N 5. -P. 1356-1361. - 16. Gao W., Soloff A.C., Lu X. et al. // J. Virol. - 2006. - Vol. 80, N l.-P. 1954-1964. - 17. Geiss G.K., An M.C., Bumgarner R.E. et al. II J. Virol. - 2001. - Vol. 75, N 9. - P. 4321-4331. - 18. Hayden F.G., Hay A.J. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1992. - Vol. 176. - P. 119-130. -
19. Heckert R.A., Best М., Jordan L.T. et al. II Appl. Envir.
Microbiol. - 1997. - Vol. 63, N 10. - P. 3916-3918. -
20. Horimoto T., Kawaoka Y. // Clin. Microbiol. Rev. -2001,- Vol. 14, N 1. - P. 129-149. - 21. Horimoto T., Kawaoka Y. // Nature Rev. Microbiol. - 2005. - Vol. 3, N 8. - P. 591-600. - 22. Horimoto T., Takada A., Fujii K. et al. II Vaccine. - 2005. - (In Press, Corrected Proof, Available online 21 July). - 23. Huckriede A., Bungener L., Stegmann T. et al. // Vaccine. - 2005. - Vol. 23, Suppl. l.-P. S1/26-S1/38. -24.11yushina N.A., Govorkova E.A., Webster R.G. // Virology. - 2005. - Vol. 341, N 1. - P. 102-106,- 25. Influenza. Report by the Secretariat. WHO, EXECUTIVE BOARD EB111/10, 111th Session 26 November 2002, Provisional agenda item 5.8. -26. Johnson N.P., Mueller J.//Bull. Hist. Med. - 2002. - Vol. 76, N 1. - P. 105-115. - 27. Kiso M., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y. et al. II Lancet. - 2004. - Vol. 364, N 9436. - P. 759-765. - 28. Kodihalli S., Goto H., Kobasa D.L. et al. II J. Virol. - 1999. - Vol. 73, N 3. - P. 2094-2098. - 29. Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. II Nature. - 2005. - Vol. 438, N7069. - P. 754. - 30. Lee C.-W., Senne D.A., Suarez
D.L. // Vaccine. - 2004. - Vol. 22, N 23-24. - P. 3175-3181. -31. Li S., Liu C., Klimov A. et al. II J. Infect. Dis. - 1999. -Vol. 179, N5.-P. 1132-1138. - 32. Liu J., Xiao H., Lei F. et al. II Science. - 2005. - Vol. 309, N 5738. - P. 1206. - 33. Lu H., Castro A.E., Pennick K. et al. H Avian Dis. - 2003. - Vol. 47, N 3. - P. 1015-1021. - 34. Macroepidemiology of Influenza Vaccination (MIV) Study Group. // Vaccine. - 2005. - Vol. 23, N 44. - P. 5133-5143. - 35. Matsuoka Y., Chen H., Cox N. et al. // Avian Dis. - 2003. - Vol. 47, Suppl. 3. - P. 926-930. -36. Meltzer M.I., Cox N.J., Fukuda K. // Emerg. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 5, N 5. - P. 659-671. - 37. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses. In Fields virology / Ed-s Fields. B.N., Knipe D.M., Howley P.M. - 3rd ed. - Lippincott-Raven, Philadelphia, Pa., 1996. - P. 1397-1445. - 38. Nicholson K.G., Colegate A.E., Podda A. et al. II Lancet. - 2001. - Vol. 357, N9272. - P. 1937-1943. - 39. Potter C. W. // J. Appl. Microbiol.- 2001. - Vol. 91, N 4. - P. 572-579. - 40. Prince H., Prince D. Principles of Viral Control and Transmission. In: Disinfection, Sterilization and Preservation / Ed Block S.S. - Fifth Edition, 2001. - P. 543-571. - 41. Rimmelzwaan G.F., Claas
E.C., van Amerongen G. et al. II Vaccine. - 1999. - Vol. 17, N 11-12. - P. 1355-1358. - 42. Senne D.A., Panigrahy B., Morgan R.L. et al. II Avian Dis. - 1994. - Vol. 38, N 4. - P. 733— 737. - 43. Shortridge K.F., Zhou N.N., Guan Y. et al. II Virology. - 1998. - Vol. 252, N 2. - P. 331-342. - 44. Stephenson .1. // Expert Review of Vaccines. - 2005. - Vol. 4, N 2. -P. 151-155. - 45. Stephenson I., Nicholson K.G., Colegate A. et al. II Vaccine. - 2003. - Vol. 21, N 15. - P. 1687— 1693. - 46. Stephenson I., Nicholson K.G., Wood J.M. ef al. II Lancet. - 2004. - Vol. 4, N 8. - P. 499-509. - 47. Stohr K. // Vaccine. - 2003. - Vol. 21, N 16. - P. 1744-1748. - 48. Suarez D.L. //. Vet. Microbiol. - 2000. - Vol. 74, N 1-2. - P. 15-27. -49. Suarez D.L., Senne D.A., Banks J. et al. 7/ Emerg. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 10, N4. - P. 693-699. - 50. Subbarao K., Klimov A., Katz J. et al. II Science. - 1998. - Vol. 279, N5349. - P. 393-396. - 51. Sugimura T., Murakami Y., Ogawa T. // J. Vet. Med. Sci. - 2000. - Vol. 62, N 6. - P. 659-660. - 52. Swayne D.E., Beck J.R. // Avian Dis. - 2005. -Vol. 49, N1. - P. 81-85. - 53. Swayne D.E., Beck J.R., Kinney N. // Avian Dis. - 2000. - Vol. 44, N 1. - P. 132-137. -54. Swayne D.E., Beck J.R., Perdue M.L. et al. II Avian Dis. - 2001. - Vol. 45, N 2. - P. 355-365. - 55. Taubenberger J.K., Reid A.H., Janczewski T.A. et al. // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. - 2001. - Vol. 356, N 1416. - P. 1829-1839. -56.Treanor J.J., Wilkinson B.E., Masseoud F. et al. II Vaccine. - 2001. - Vol. 19, N 13-14. - P. 1732-1737. - 57. Tum-pey T.M., Alvarez R., Swayne D.E. et al. II J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43, N 2. - P. 676- 683. - 58. Tumpey T.M., Kapczynski D.R., Swayne D.E. // Avian Dis. - 2004. -Vol. 48, N l.-P. 167-176. - 59. Tumpey T.M., Suarez D.L., Perkins L.E.L. et al. II J. Virol. - 2002. - Vol. 76, N 12. -P. 6344-6355. - 60. WHO global influenza preparedness plan. The role of WHO and recommendations for national measures befor and during pandemics. WHO/CDS/CSR/GIP/2005.5. - 61. Webby R.J., Webster R.G. // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. - 2001. - Vol. 356, N 1416. - P. 1817-1828. - 62. Webster R.G., Laver W.G., Air G. M. et al. II Nature. - 1982. - Vol. 296, N 5853. - P. 115-121.
A.N.Sergheyev, A.S.Safatov, V.M.Generalov, A.P.Agafonov, O.V.Perova, G.A.Buriak, S.V.Neteosov, I.G.Drozdov
Highly Pathogenic Avian Influenza in Russia and Abroad: Strategy of Control and Prevention
State Research Center of Virology and Biotechnology "Vector", Koltsovo
The latest data presented in the review touch upon the results of examining the situation with highly pathogenic strains of avian influenza virus both in Russia and abroad. Contemporary ideas about the ways of the virus transmission among people and birds are analyzed and the recent information
concerning the agent's resistance to some physical and chemical influences, its survival in the environment are described, too. The most thorough consideration is given to the possibility of prevention of avian influenza cases in humans using both the available means and those under elaboration, as well as various anti-epidemic measures.
Key words', influenza virus, avian flu, H5N1 subtype, pandemic, pre-
vention.
Поступила 22.02.06.
УДК 576.8:577.4
Д.Л.Буланцев, В.В.Елизаров, В.Н.Андрус, А.ВЛипницкий
НОВЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭКОЛОГИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ С КОММУНИКАТИВНОЙ СИСТЕМОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ
Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт
Представлен обзор публикаций, характеризующих бактериальные популяции как многоклеточные организмы с коммуникативной системой сигнализации. Приведены данные о симбиотических взаимоотношениях возбудителей особо опасных инфекций с убиквитарным сапрофитом Мухососсив хапЖия. Социальное поведение микроорганизмов рассматривается с позиции новых понятий и введения термина «социомикробиология».
Ключевые слова: экология, экологическая система (микробиоценоз), кворум-сенсинг, сенсоринг, симбиоз, социобиология.
Экология, сформулированная Э.Геккелем как наука о местообитании живых существ в природе, превратилась в философию не только макробиологии, но и материального мира в целом. Экология микромира (в частности, микроорганизмов) - менее развитое направление, чем интенсивно разрабатываемые исследования природных условий макромира [2].
Объективная характеристика экологической системы (микробиоценоза) обусловлена не расширением масштабов биологических исследований, а введением новых понятий об экологии бактериальных популяций.
В настоящее время широко дебатируется вопрос - обладают ли микроорганизмы социальным поведением? Введен термин «sociomicrobiology» -социальная микробиология [37]. Появился ряд публикаций в авторитетных изданиях с необычными, на наш взгляд, названиями: «Микробная эндокринология и биополитика» [13]; «Политический потенциал современной биологии» [12]; «Феромоны компентентности у бактерий» [15]; «Mob psychology» [49]; «The bacteria “enigma” cracking the code of cell - cell communication» [42].
В последние годы наблюдается переход от традиционного представления о бактериях как строго одноклеточных организмах к представлению о микробных сообществах, как целостных структурах, регулирующих свои поведенческие реакции в зависимости от условий обитания [14].
Накапливаются факты, указывающие на то, что отдельно взятая бактерия - это не в полном смысле свободно живущее автономное существо, она во многих отношениях аналогична клетке, входящей в состав многоклеточного организма. Бактерии обра-
зуют сложные сообщества, совместно охотятся на свои жертвы и секретируют сигнальные химические соединения (феромоны), служащие указателями для направления движения многих тысяч, а иногда и миллионов особей [20].
Колонии практически всех видов бактерий демонстрируют способность к клеточной дифферен-цировке и многоклеточной организации [10, 16]. Способность к клеточной выраженности фенотипических свойств наиболее очевидно проявляется при росте бактерий в их природных местах обитания, где формируются различные многоклеточные структуры: биопленки, бактериальные маты, плодовые тела и другие образования. Восприятие клетками изменения среды и реакция на эти изменения наступает при достижении бактериальной популяцией некоторой пороговой численности, т.е. наступает «Quorum sensing» (QS).
Кворум-сенсинг - понятие, которое было предложено W.C.Fuqua, S.Winans, E.Greenberg [29] в 1994 г., в настоящее время получило всеобщее признание среди микробиологов. Координированная регуляция экспрессии факторов адаптивного полиморфизма и патогенности в бактериальных популяциях, которая обеспечивает им многообразные формы существования в различных экологических нишах, осуществляется с помощью системы QS.
Процесс QS может проявляться у различных видов по-разному. К числу описанных процессов, протекающих лишь при достаточно высокой плотности популяции, относятся следующие явления:
- агрегация клеток миксобактерий и последующее формирование плодовых тел с цистами, содержащими споры [12, 17, 20,49];
- споруляция у бацилл и актиномицетов [10, 17,
