CC BY
36
Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И.
ВЫСОКОДОЗНАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ И РЕМИТТИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
ВЫСОКОДОЗНАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ И РЕМИТТИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
Федоренко Д.А.1, Мельниченко В.Я.1, Ионова Т.И.г 2 УДК: 616.832-004.2-089
1 Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва
2 Межнациональный центр исследования качества жизни, Санкт-Петербург
Резюме
Высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ+ТКСК) - новый эффективный метод лечения РС. Представлены результаты комплексной оценки клинической эффективности и оценок, данных пациентом у больных с прогрессирующим (ПРС) и ремиттирующим вариантах РС (РРС) до и в разные сроки после ВИСТ+ТКСК. В исследование включено 93 пациента в возрасте от 18 до 50 лет с верифицированным диагнозом РС. Медиана длительности наблюдения составила 47,2 мес. Для оценки клинической эффективности использовались индекс EDSS и данные МРТ. Для оценки качества жизни использовали общий опросник RAND SF-36. Суммарно положительный эффект ВИСТ+ТКСК (стабилизация и улучшение) в отдаленные сроки после трансплантации достигнут у 95% больных с РРС и у 77,5% - с прогрессирующим ПРС. До ТКСК показатели качества жизни больных были ниже, чем у условно здоровых респондентов. Причем у пациентов с ПРС показатели были существенно хуже, чем у пациентов с ремиттирующим течением заболевания. Через 1 год после трансплантации наблюдалось выраженное улучшение показателей качества жизни: положительные изменения зарегистрированы как в группе с РРС, так и у пациентов с прогрессирующим течением заболевания. Таким образом, с использованием комплексного подхода показан эффект трансплантации не только по данным клинических и инструментальных методов исследования, но и на основании оценок, данных пациентом.
Ключевые слова: аутологичная трансплантация стволовых клеток кроветворных, рассеянный склероз, качество жизни.
HIGH DOSE IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY WITH AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH PROGRESSIVE AND RELAPSING-REMITTING TYPES OF MULTIPLE SCLEROSIS: CLINICAL RESPONSE AND QUALITY OF LIFE
Fedorenko D.A., Melnichenko V.Y., Ionova T.I.
The goal of treatment of MS is to halt MS progression and to improve a patient's quality of life (QoL). High-dose immunosuppressive therapy (HDIT) with autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) is a new and promising approach to MS treatment. In order to evaluate the efficacy of treatment or rehabilitation of MS patients it is necessary to assess not only the clinical data (MRI, EDSS) but also patients' QoL. In this paper we present the results of clinical and QoL monitoring in 93 patients with different types MS after AHSCT. QoL was assessed using RAND SF-36. The mobilization and transplantation procedures were well tolerated. At long-term follow-up (mean 47,2 months), the overall clinical response in terms of disease improvement or stabilization was 95% in patients with relapsing-remitting MS and in 77,5% of patients with progressive MS. No active, new, or enlarging lesions in magnetic resonance imaging were registered in patients without disease progression. All patients who did not have disease progression were off therapy throughout the post-transplantation period. Significant impairment of QoL was observed at base-line. After HDIT+AHSCT dramatic improvement of QoL was registered. The results of our study support the feasibility of AHSCT in MS patients and complex approach for treatment efficacy assessment in this group of patients.
Keywords: autologous hematopoietic stem cell transplantation, multiple sclerosis, quality of life.
Введение
Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое сопровождается не только физическими нарушениями, но и отклонениями в психоэмоциональной, духовной и социальной сферах [1-3]. В настоящее время РС относится к неизлечимому заболеванию, основные цели лечения которого - улучшить/поддержать качество жизни больного и добиться стойкой ремиссии заболевания [2].
Высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ+ТКСК) - новый эффективный метод лечения РС, позволяющий влиять на иммунопатогенез заболевания на клеточном уровне [1, 4-7, 14-18]. Сообщение о первой успешной ТКСК при РС в Европе появилось в 1997 г. [9]. В России первая ТКСК при РС проведена под руководством проф. А.А. Новика в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в 1999 г. [1]. В настоящее время в мире проведено около 1000 ТКСК при РС. В регистре Европейской
группы трансплантации костного мозга (EBMTG) на март 2013 г. содержится информация о 537 ТКСК при РС. В большинстве случаев оценка эффективности трансплантации проводили при помощи традиционного неврологического обследования (индекс EDSS) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). В 2000 г. группой экспертов Межнационального центра исследования качества жизни под руководством проф. А.А. Новика разработана дихотомическая модель оценки результатов лечения, согласно которой, наряду с клиническим ответом на лечение, проводится оценка субъективной составляющей - качества жизни пациента [2]. Следует отметить, что применение данной модели позволяет комплексно оценить результаты такого сложного высокотехнологичного и уникального для РС метода лечения, как трансплантация.
Цель данного исследования - оценить эффективность ВИСТ+ТКСК у больных с прогрессирующим (ПРС) и ремиттирующим (РРС) вариантами течения РС с использованием традиционных клинических критериев и оценок, данных пациентом.
Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И.
ВЫСОКОДОЗНАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ И РЕМИТТИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
Материалы и методы
В исследование включены 93 пациента в возрасте от 18 до 50 лет с верифицированным диагнозом РС, которым проведена ВИСТ+ТКСК в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова». Критериями включения также были: уровень инвалидизации по шкале EDSS от 1,5 до 8,0, отсутствие когнитивных нарушений, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, способность пациента заполнить опросники. Медиана длительности наблюдения составила 47,2 мес.
Основные данные о включенных в исследование больных представлены в таблице 1.
Клинический ответ на лечение определяли на основании изучения динамики неврологического статуса по шкале инвалидизации EDSS [13] и активности иммуно-воспалительного процесса по данным МРТ.
Для оценки качества жизни использовали общий опросник RAND SF-36 [11]. Больные заполняли опросник до лечения, через 3, 6, 9 и 12 мес. после трансплантации, затем - каждые 6 мес.
Оценку статистической значимости различий показателей в сравниваемых группах проводили с использованием критериев сравнения для двух выборок (t-критерий Стъюдента/ранговый критерий Манна-Уитни). Оценку бессобытийной выживаемости (без рецидива/прогресси-рования заболевания) проводили методом Каплана-Мей-ера. Сравнение выживаемости в двух группах проводили с помощью лог-рангового критерия.
Все тесты были двусторонними, различия между сравниваемыми группами признаны статистически значимыми при уровне p<0,05. Статистическая мощность критериев не менее 0,80.
Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения: Statistica 6.0, Stadia 7.0.
Результаты и обсуждение
Анализ переносимости и побочных эффектов ВИСТ+ТКСК показал, что процедура трансплантации хорошо переносилась больными. Не было отмечено летальных исходов и тяжелых осложнений в посттрансплантационном периоде.
При анализе клинического ответа по индексу EDSS через 3 и 6 мес. после ТКСК он зарегистрирован в 100% случаев. Через 3 мес. после ВИСТ+ТКСК улучшение отмечено у 41% пациентов, стабилизация - у 59% в группе РРС и 57% и 43%, соответственно в группе ПРС; через 6 мес. улучшение - у 45%, стабилизация - у 55% больных в группе РРС и у 66% и 34%, соответственно, в группе ПРС. Через 1 год после ТКСК прогрессирование зафиксировано только у 1 пациента (2,2%) с ПРС, у остальных больных сохранялось либо улучшение либо стабилизация состояния (47% и 53% в группе РРС и 70,5% и 27,3% в группе ПРС). Анализ клинической эффективности в отдаленном периоде (медиана длительности наблюдения - 47,2 мес.) проведен у 85 пациентов. Рецидив или прогрессирование
Табл. 1. Демографическая и клиническая характеристика больных
Показатель Пациенты с ПРС Пациенты с РРС Всего
Кол-во пациентов 44 49 93
Средний возраст 33 (19-50) 29 (18-48) 30 (18-50)
(ст. откл.),
диапазон, лет
м/ж 21/23 18/31 39/54
Медиана длитель- 6 3 4
ности заболева-
ния, лет
Медиана EDSS, 5,0 (1,5-8,0) 1,5 (1,5-5,0) 3,0 (1,5-8,0)
диапазон
Наличие гадолини- 14/29 26/22 40/51
евой активности
по данным МРТ
Медиана длитель- 47,8 (13,0-88,4) 47,1 (17,2-75,5) 47,2 (13,0-88,4)
ности наблюдения,
диапазон, мес
заболевания зарегистрированы у 9 (22,5%) пациентов с ПРС и 2 (5%) пациентов с РРС. При этом улучшение и стабилизация сохранялись у 42% и 53%, соответственно, в группе РРС, и у 60% и 17,5% - в группе ПРС.
На рис. 1 представлены кривые бессобытийной выживаемости у больных РС после ВИСТ+ТКСК в зависимости от варианта течения заболевания. Как видно из рисунка, кривые выживаемости у больных с прогрессирующим и ремиттирующим течением заболевания различались
Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с РРС составила 95% (95% ДИ 83,5-99,6%); у пациентов с ПРС - 78% (95% ДИ 62-88%). Различие между группами статистически значимо (лог-ранговый тест, р = 0,01).
Профили качества жизни у больных с РРС и ПРС до, через 1 год и в отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК (медиана - 24 мес.) представлены на рис. 2 а, б.
1 ,и -л +»,
, 1111111111 ЧН-++- ■+++
¡5 " ^—И—I-II II I II I II I II
и
1 0,6 _
со
со
I 0,4 _
т ° Заверш.
0,2 _ + Цензурир.
0,0 _|_,_,_,_,_,
0 20 40 60 80 100 месяцы
....... пациенты с ремиттирующим РС
- пациенты с прогрессирующим РС
Рис. 1. Кривые бессобытийной выживаемости у больных РС после ВИСТ+ТКСК в зависимости от варианта течения заболевания
Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И.
ВЫСОКОДОЗНАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ И РЕМИТТИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
100 фф 100 фф
— До ТКСК — Через 1 год после ТКСК — В отдаленные сроки
Рис. 2. Профили качества жизни у больных с РРС (а) и ПРС (б) до и в разные сроки после ВИСТ+ТКСК
Как видно из рисунка, через 1 год после трансплантации наблюдалось выраженное улучшение показателей качества жизни как в группе с РРС, так и у пациентов с ПРС по сравнению с предтрансплантационным уровнем. Следует отметить, что в первой группе больных значительные положительные изменения наблюдались по всем шкалам опросника; данные изменения сохранялись в отдаленном периоде после трансплантации. Различия были статистически значимы по всем шкалам опросника (р < 0,001). В группе больных с ПРС через 1 год после ВИСТ+ТКСК происходило улучшение показателей качества жизни по большинству шкал опросника, однако эти изменения были менее выражены, чем в первой группе: статистически значимые различия были обнаружены по 6 из 8 шкал, кроме шкалы боль и ролевое эмоциональное функционирование (р < 0,01). В отдаленном периоде после трансплантации имело место дальнейшее улучшение показателей качества жизни по некоторым шкалам опросника; при этом сохранялась деформация и компрессия профиля качества жизни.
Таким образом, после ВИСТ+ТКСК происходило улучшение качества жизни больных РС. Положительные изменения зарегистрированы как для больных с ремит-тирующим, так и с прогрессирующим течением заболевания. Улучшение качества жизни после ВИТС+ТКСК в большей степени выражено у больных с РРС.
Заключение
В настоящее время ВИСТ+ТКСК при РС применяется в ряде стран Европы, Северной и Южной Америки и Азии. Имеющиеся данные позволяют утверждать о
высокой эффективности трансплантации, даже при злокачественных и резистентных к стандартной терапии вариантах РС [8-10, 12, 19]. В России этот метод лечения РС применяется с 1999 года.
В результате проведенного исследования продемонстрирована безопасность и эффективность ВИСТ+ТКСК у больных с различными вариантами течения РС. Процедура трансплантации хорошо переносилась больными; не было отмечено летальных исходов и тяжелых неконтролируемых осложнений в посттрансплантационном периоде. Эти результаты соответствуют данным зарубежных исследований последних лет, согласно которым при применении немиелоаблятивных режимов кондиционирования не было летальных исходов [7, 10, 15-18].
С использованием комплексного подхода показан эффект трансплантации не только по данным клинических и инструментальных методов исследования, но и на основании оценок, данных пациентом. Заслуживает внимания тот факт, что клинический ответ на терапию через 6 и 12 мес. после трансплантации был отмечен у подавляющего большинства пациентов. Причем клиническое улучшение (уменьшение выраженности неврологического дефицита, по меньшей мере, на 0,5 балла по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем) было зарегистрировано у 47% через 1 год после ТКСК в группе РРС и у 70,5% в группе ПРС, стабилизация - у 53% в группе РРС и у 27,3% в группе ПРС. Через 1 год после ТКСК прогрессирование зафиксировано только у 1 пациента (2,2%) с ПРС. В отдаленном периоде (медиана - 47,2 мес.) улучшение и стабилизация сохранялись у 42% и 53%, соответственно, в группе РРС, и у 60% и 17,5% - в группе
Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И.
ВЫСОКОДОЗНАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ И РЕМИТТИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
ПРС. Рецидив или прогрессирование заболевания зарегистрированы у 9 (22,5%) пациентов с ПРС и 2 (5%) пациентов с РРС.
Суммарно положительный эффект ВИСТ+ТКСК (стабилизация и улучшение) в отдаленные сроки после трансплантации достигнут у 95% больных с РРС и у 77,5% больных с ПРС. Пациенты с ремиттирующим вариантом РС имели статистически значимо более высокую пятилетнюю бессобытийную выживаемость (без рецидива/про-грессирования заболевания) (p = 0,01).
Через 1 год после трансплантации наблюдалось выраженное улучшение показателей качества жизни: положительные изменения зарегистрированы как в группе с РРС, так и у пациентов с прогрессирующим течением заболевания. Следует отметить, что в первой группе больных значительные положительные изменения наблюдались по всем показателям; причем данные изменения сохранялись в отдаленном периоде после трансплантации. В группе больных с ПРС через 1 год после ВИСТ+ТКСК происходило улучшение показателей качества жизни по большинству шкал опросника, однако эти изменения были менее выражены, чем в первой группе.
Информация о качестве жизни, предоставленная самим пациентом, является принципиальным и значимым дополнением к традиционному клиническому обследованию пациента с РС, особенно при применении такого высокотехнологического метода лечения, как трансплантация.
Литература
1. Новик А.А., Богданов А.Н. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови. СПб.: ВМА, 2001.
2. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / Под ред. академика РАМН Ю.Л. Шевченко. М.: РАЕН, 2012.
3. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н. и др. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии. Неврол. журн. 2008; 2: 11-18.
4. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н. и др. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток у больных с прогрессирующими формами рассеянного склероза. Неврол. журнал. 2010. 3: 9-15.
5. Burt R., Loh Y., Cohen B. et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing—remitting multiple sclerosis: a phase I/II study. Lancet Neurol. 2009; 8: 244—253.
6. Burt R.K., Cohen B., Rose J. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. Arch Neurol. 2005; 62: 860—864.
7. Burt R.K., Marmont A., Oyama Y. et al. Randomized controlled trials of autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: the evolution from myeloablative to lymphoablative transplant regimens. Arthr. and Rheum. 2006; 54(12): 3750-3760.
8. Chen B., Zhou M., Ouyang J. et al. Long-term efficacy of autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis at a single institution in China. Neurol. Sci. 2012; 33(4): 881-886.
9. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kasis A. et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997; 20: 631-638.
10. Hamerschlak N., Rodrigues M., Moraes D.A. et al. Brazilian experience with two conditioning regimens in patients with multiple sclerosis: BEAM/horse ATG and CY/rabbit ATG. Bone Marrow Transplant. 2010; 45: 239-248.
11. Hays R.D., Sherbourne C.D., Mazel R.M. User's Manual for Medical Outcomes Study (MOS) Core measures of health-related quality of life. RAND Corporation, MR-162-RC. Available at: http://www. rand.org. Accessed 1995.
12. Krasulova E., Trneny M., Kozak T. et al. High-dose immunoablation with autol-ogous haematopoietic stem cell transplantation in aggressive multiple sclerosis: a single centre 10-year experience. Mult. Scler. 2010; 16: 685-693.
13. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis; an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983; 33: 1444-1452.
14. Marmont A.M. Will hematopoietic stem cell transplantation cure human autoimmune diseases? J. Autoimmunity. 2008; 30: 145-150.
15. Shevchenko Y.L. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Cellular Therapy and Transplantation. 2008; 1(2-3): doi: 10.3205/ctt-2008-en-000025.01.
16. Shevchenko Y.L., Kuznetsov A.N., lonova T.I. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in multiple sclerosis. Exp. Hemat. 2012; 40: 892-898
17. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Afanasiev B.V. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment option in multiple sclerosis. Exp. Hemat. 2008; 36(8): 922-928.
18. Shevchenko Y.L., Novik A.A., lonova T.I. et al. Three strategies of high dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation in autoimmune diseases. Bone Marrow Transplant. 2004; 33(1): 346.
19. Snowden J.A., Saccardi R., Allez M. et al. Haematopoietic SCT in severe autoimmune disease: updated guidelines of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012; 47: 770-790.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: [email protected]
