CC BY
138
медицинскии
совет «3-2007
А.Ю.ЕРМАКОВ, к.м.н., ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии «Росмедтехнологий», С.В.БАЛКАНСКАЯ, к.м.н., НЦЗД РАМН, Москва
Выбор противо-эпилептического препарата:
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И КОГНИТИВНЫЙ ПРОФИЛЬ
Успешное применение со второй половины XIX в. в практике лечения эпилепсии бромидов, а затем с 1912 г. — фенобарбитала сформировало у врачей представление о связи противосудорожного и седативного эффектов. Однако введение в лечебную практику в 1938 г. фенитоина показало, что выраженный седативный эффект не является обязательным свойством противоэпилептического препарата. К 60—70 гг. XX в. не была решена и другая проблема противоэпилептической терапии — лекарственные взаимодействия.
■ Эпилепсия — одно из наиболее часто встречающихся нарушений функции мозга.
Барбитураты, фенитоин, карбамазепин усиливают метаболизм сопутствующих препаратов за счет индукции ферментов системы цитохром P450, вальпроат подавляет метаболизм ряда препаратов. Препараты II поколения уже характеризуются минимальными лекарственными взаимодействиями и в целом лучшей по сравнению с традиционными препаратами переносимостью при близкой эффективности. Назначение противоэпилептического препарата с благоприятным когнитивным профилем при прочих равных условиях положительно сказывается на качестве жизни пациента.
Одним из новых, зарегистрированных в РФ противоэпилептических препаратов, в наибольшей степени отвечающих требованиям, предъявляемым к препаратам II поколения, является левети-рацетам (кеппра, ЮСБ СА, Бельгия).
Леветирацетам, как и пирацетам, представляет собой производное пирролидина ^-энантиомер а-этил-2-оксо-1-пироллидин-ацетамид) [1]. Препарат обладает уникальным механизмом действия, отличным от механизма действия любого другого проти-воэпилептического препарата, он связывается с протеином синаптических пузырьков SV2A и модифицирует его действие [2].
Леветирацетам обладает линейной фармакокине-тикой. Препарат связывается с белками плазмы менее чем на 10%, не стимулирует и не ингибирует печеночные ферменты, что обеспечивает минимальный риск лекарственных взаимодействий с другими препаратами. Это было подтверждено в исследованиях.
Как и большинство новых противоэпилептичес-ких средств, препарат кеппра испытывался в режиме дополнительной терапии при криптогенных и симптоматических парциальных эпилепсиях (КСПЭ) у
взрослых больных (у пациентов 16 лет и старше). В таком качестве леветирацетам на момент написания этой статьи зарегистрирован в РФ. Доступные лекарственные формы — таблетки по 250, 500, 1000 мг. В США препарат разрешен для применения при фокальных эпилепсиях у детей с 4-летнего возраста, выпускается раствор для орального применения 100 мг в мл, удобный в педиатрической практике. Снижение разрешенного возраста и появление детской формы препарата (раствора для орального применения) ожидается и в РФ.
Н ДОЗИРОВКИ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Леветирацетам относится к препаратам, не требующим длительной титрации. Рекомендованные дозировки у взрослых 1000—3000 мг/сут., разделенные на два приема, в рамках клинических испытаний доза достигала 4000 мг/сут. Препарат может быть сразу назначен в минимальной терапевтической дозе (1000 мг/сут.), через 2 нед. доза может быть увеличена до 2000, еще через 2 нед. — до 3000 мг/сут. Детям препарат назначается в дозе от 20 до 60 мг/кг массы тела. Действие препарата начинается уже в первый день применения [3].
ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ПРИ КРИПТОГЕННЫХ Я И СИМПТОМАТИЧЕСКИХ ФОКАЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЯХ
Одним из масштабных исследований эффективности леветирацетама как дополнительной терапии было исследование KEEPERЩ. В открытое мультицен-тровое исследование были включены 1030 пациентов в возрасте 16 лет и старше с КСПЭ, резистентных к предшествующей терапии. Препарат назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки, затем в конце второй и четвертой недели доза увеличивалась на 500 мг. Максимальная доза составила 1500 мг 2 раза в сутки. Затем доза оставалась неизменной в течение 12 нед. Сниже-
медицинскии
совет «3-2007
ние частоты приступов на 50% было достигнуто у 57,9% пациентов, на 75% — у 40,1%. У 20% пациентов приступы прекратились. Наиболее частыми побочными действиями были сонливость, астения, головная боль, которые оценивались как умеренные или средние. Результаты исследования KEEPERЩ подтверждают результаты проведенных ранее двойных слепых исследований эффективности и переносимости леветирацетама [4].
Кеппра как дополнительная терапия резистентных парциальных эпилепсий у детей изучался Glauser TA et al. (2002). В открытое исследование были включены 24 ребенка в возрасте от 6 до 12 лет. Базовый период составил 4 нед, затем за 6 нед. доза титровалась до 40 мг/кг массы тела в сутки, и следовал 8-недель-ный период наблюдения. У 52% детей частота приступов снизилась более чем на 50%, у 2 пациентов за период наблюдения приступов не было. Не отмечено влияния леветирацетама на концентрацию других препаратов. Наиболее частыми побочными действиями были головная боль, инфекция, снижение аппетита, сонливость [5].
В исследование Lagae et al. (2005) были включены 67 детей от 6 мес. до 16 лет, получавших леветираце-там как дополнительную терапию, и 10 детей от 4 до 16 лет — как монотерапию. Препарат назначался как при парциальных, так и при генерализованных приступах. Дозы варьировали от 12 до 62 мг/кг массы тела в сутки, в среднем 33 мг/кг/сут. Через 20 нед. после начала лечения леветирацетамом частота приступов снизилась в среднем на 60% (50% в группе получавших дополнительную терапию, 81% — в группе монотерапии). Показана одинаковая эффективность ле-ветирацетама при генерализованных и парциальных приступах. Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость (7,8%) и агрессивность (5%), частота побочных эффектов была ниже в режиме монотерапии [6].
ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКИХ Я ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ЭПИЛЕПСИЯХ
Эффективность применения леветирацетама при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ) исследовалась Krauss G.L. et al. (2003) и Di Bonaventura et al. (2005) [7,8]. В первом исследовании препарат был назначен 55 больным, резистентным к предшествующей терапии, в стандартных дозах в режиме дополнительной терапии, а в ряде случаев — с последующим переводом на монотерапию. Снижение частоты приступов более чем на 50% было достигнуто у 76% пациентов, полная ремиссия наступила у 40% пациентов, а у 15% препарат был отменен из-за побочных действий (в основном сонливости). Авторы отмечают, что леве-тирацетам может быть назначен пациентам с ИГЭ, у которых предшествующая терапия вальпроатами, то-пираматом или ламотриджином оказалась либо не-
эффективной, либо непереносимой, и подчеркивают, что эффективность ламотриджина, по предварительным данным, при юношеской миоклонической эпилепсии сохраняется более 5 лет. В другое исследование были включены 19 пациентов в возрасте от 8 до 42 лет со следующими формами ИГЭ: юношеской миоклонической эпилепсией (8 пациентов), юношеской абсансной эпилепсией (5), детской абсансной эпилепсией (4) и миоклонией век с абсансами (2). В 11 случаях леветирацетам был назначен как монотерапия, в 8 — как дополнительная терапия. Суточные дозы составляли от 1500 до 3000 мг, срок наблюдения составлял от 6 до 10 мес. У 13 пациентов приступы прекратились, у 5 было достигнуто значительное снижение их частоты, и только у 1 пациента с миоклонией век с абсансами частота приступов не изменилась. Препарат хорошо переносился, ни один из пациентов не сообщал о побочных действиях.
АНТИМИОКЛОНИЧЕСКОЕ Я ДЕЙСТВИЕ ЛЕВЕТИРАЦЕТАМА
Для лечения миоклонических приступов традиционно применяются препараты вальпроевой кислоты и клоназепам. При прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях, в частности болезни Унверрихта—Лунд-борга, дополнительно для коррекции затрудняющего повседневную двигательную активность миоклонуса действия используются высокие дозы пирацетама (ноотропил, ЮСБ, Бельгия). Эффективная доза препарата у взрослых составляет от 9 до 30 г в сутки. Структурное сходство леветирацетама и пирацетама позволяет рассчитывать на наличие антимиоклонического эффекта у последнего. Magaudda A. et al. назначили ле-ветирацетам 13 пациентам (14—42 лет) с болезнью Унверрихта—Лундборга. Значительное улучшение было достигнуто у 8 пациентов, у 1 препарат был отменен из-за побочных действий и неэффективности. У части пациентов полностью заменить пирацетам на леветирацетам не удалось. Рекомендовано раннее начало терапии и использование сочетания леветираце-тама и пирацетама [9]. Подобная схема позволяет снизить необходимую дозу пирацетама.
Леветирацетам официально зарегистрирован FDA (США) как препарат для лечения миоклонических приступов при юношеской миоклонической эпилепсии у взрослых и подростков 12 лет и старше.
ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ Я ПРИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯХ
В предлагаемой «диагностической схеме для людей с эпилептическими приступами и эпилепсией» [10] вводится новый термин «эпилептические энцефалопатии» — состояния, при которых нарушения функций мозга вызваны эпилептиформной активностью самой по себе. В группу эпилептических энце-фалопатий предложено включить ряд педиатричес-
nr« медицинский MC совет »3-2007
■ Приступы эпилепсии, как правило, начинаются и наиболее распространены в детском и подростковом возрасте.
ких эпилептических синдромов, таких как синдромы Веста, Леннокса—Гасто, Ландау—Клеффнера и некоторые другие.
Леветирацетам представляется перспективным препаратом для лечения эпилептических энцефало-патий из-за благоприятного когнитивного профиля и возможности быстрого наращивания дозы. В настоящее время в литературе имеются отдельные сообщения об успешном применении кеппры при эпилептических энцефалопатиях. Так Lawlor K.M. et al. [11] описали 11-месячного ребенка с 5-месячной историей эпилепсии и 3-месячной историей инфантильных спазмов, резистентных к клобазаму. Леветирацетам привел к клинической ремиссии и исчезновению эпилептической активности на ЭЭГ. Kossoff E.H. et al. сообщили об успешном купировании приступов и восстановлении речи у девочки 5 лет с синдромом Ландау—Клеффнера на фоне монотерапии кеппрой в дозе 60 мг/кг/сут. [12]. Однако роль леветирацетама в лечении потенциально курабельных эпилептических энцефалопатий, таких как синдром Веста или заболевания, сочетающиеся с электрическим эпилептическим статусом ночного сна, нуждается в уточнении, и препарат может быть назначен только при безуспешности традиционной терапии (гормоны, вальпроаты, бензодиазепины, вигабатрин, сультиам).
Синдром Леннокса—Гасто протекает как хроническая резистентная эпилепсия с несколькими типами приступов и когнитивными нарушениями.
Целью лечения является снижение количества приступов (достижение полной ремиссии при синдроме Леннокса—Гасто маловероятно) и улучшение качества жизни. De Los Reyes E.C. et al. назначили леве-тирацетам в качестве дополнительной терапии 6 детям с синдромом Леннокса—Гасто. Количество мио-клонических приступов снизилось на 100% у 4 больных, число атонических приступов уменьшилось более чем на 50% у 2 больных, количество тонических приступов не изменилось. Наиболее частым по-
Рисунок 1. График показателей отношения шансов по Mantel-Haenszel для 50% и более снижения частоты приступов (по вертикали) и отмены препарата (по горизонтали) (0Ьи1 0. et э1., 2005 [22]).
1 ДЯ
L'iÚ
i
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0
LEV — леветирацетам; GBP — габапентин; LTG — ламотриджин; OXC — окскарбазепин; TGB — тиагабин; TPM — топирамат; ZNS — зонизамид
бочным действием была возбудимость. Авторы отмечают, что наиболее частым положительным эффектом было повышение уровня внимания [13].
Н ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ И КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ
В 80-х гг. XX столетия леветирацетам испытывался в качестве ноотропного препарата и анксиолитика и лишь с 1991 г. — в качестве дополнительной терапии парциальных эпилепсий у взрослых [14]. В настоящее время лечение эпилепсии стало основным показанием к применению кеппры, однако в ряде исследований особо подчеркивается благоприятное влияние препарата на когнитивные функции пациентов. Исследование Cramer et al., [15] показало субъективные позитивные изменения когнитивных функций у взрослых пациентов с эпилепсией по данным опросника QOLIE-31 [16]. Оценка когнитивных функций в баллах возросла на 4% при применении препарата в дозе 1000 мг/сут. и на 3% при применении дозы 3000 мг/сут. На фоне плацебо оценка снизилась в среднем на 7%. Общее количество пациентов, включенных в исследование, составило 246 человек.
РИСК АГГРАВАЦИИ ПРИСТУПОВ НА ФОНЕ Я ЛЕВЕТИРАЦЕТАМА И РАЗВИТИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ
Аггравация приступов — явление учащения и/или утяжеления эпилептических приступов в результате назначения нового для больного противоэпилепти-ческого препарата. Учащение приступов при правильном, соответствующем форме эпилепсии назначении препарата называется парадоксальной реакцией. Согласно Elger C.E. et al. [17], риск развития аггравации существует при назначении любого противоэпилеп-тического препарата, варьируя в пределах 2—3% при назначении клоназепама и вальпроата и возрастая до 10% при назначении топирамата. При назначении ле-ветирацетама детям с рефрактерной эпилепсией также следует учитывать риск парадоксальной реакции. В исследовании Nakken K.O., Eriksson A.S., Lossius R. [18] назначение леветирацетама 44 детям с рефрактерной эпилепсией привело к увеличению частоты приступов более чем на 25% у 19 детей (44%). Риск аггравации необходимо учитывать при назначении кеппры пациентам с резистентными к предшествующей терапии приступами.
В ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ: УДЕРЖАНИЕ НА ПРЕПАРАТЕ
Уровень удержания на препарате (Retention rate) определяется как процент пациентов, продолжающих лечение исследуемым препаратом через определенный промежуток времени, обычно через 6 или 12 мес. от начала исследования, и является интегрированным показателем, отражающим как его переносимость, так и возможность развития толерантности к нему [19].
В британском исследовании Simister R.J. et. al. [20] сравнивались уровни удержания на нескольких но-
медицинскии
совет «3-2007
вых противоэпилептических препаратах у взрослых пациентов с хронической эпилепсией и задержкой умственного развития. Через 2 года после начала лечения уровень удержания составил 85% для окскарба-зепина, 57% для ламотриджина, 56% для леветирацета-ма и 45% для топирамата. Для тиагабина и габапенти-на уровень удержания составил 24 и 15% соответственно. Наибольшая частота побочных действий зарегистрирована при применении топирама-та (60%), наименьшая — леветирацетама (16%).
Chung S. et al. [21] изучены показатели удержания на 5 новых противоэпилептических препаратах: леве-тирацетаме, ламотриджине, окскарбамазепине, топи-рамате и зонизамиде. Уровень удержания оценивался на 4, 12, 24, 52 и 104-й нед. Всего в исследовании проанализированы 828 назначений. Уровень удержания был наиболее высоким для ламотриджина (74,1%), за ним следовали зонизамид (60,2%), окскарбазепин (58,8%), леветирацетам (53,6%) и топирамат (44,2%). Отмена препаратов чаще всего была связана с неэффективностью (29,5%) и седативными побочными эффектами (20,5%). Как правило, препарат отменялся в первые 6 мес. терапии. Некоторые причины отмены были специфичны для конкретных противоэпилеп-тических препаратов: нарушение поведения и возбудимость при применении леветирацетама, сыпь, связанная с приемом карбамазепина и ламотриджина. Применение окскарбазепина вызывало гипонатрие-мию, а топирамата и зонизамида — образование камней в почках.
Эффективность и уровень отмены леветирацета-ма сравнивались с другими препаратами II поколения
в мета-анализе ОшШ С. et а1. (2005). Результаты трех двойных слепых исследований уровня ответа на леве-тирацетам/плацебо как дополнительную терапию (всего 592 пациента на леветирацетаме) и четырех исследований уровня отмены (всего 672 пациента на леветирацетаме) сравнивались с результатами Кокра-новских обзоров для габапентина, ламотриджина, ок-скарбазепина, тиагабина, топирамата и зонизамида. Результаты непрямого сравнения представлены на рисунке 1. Исследование показало, что при краткосрочном наблюдении у кеппры как дополнительной терапии соотношение показателей уровня ответа и уровня отмены более благоприятное, чем у других антиконвульсантов [22].
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, леветирацетам является противо-эпилептическим препаратом широкого спектра действия, чья эффективность доказана при применении как у взрослых, так и у детей при различных формах эпилепсии и типах приступов. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и благоприятным когнитивным профилем. Отмечается улучшение когнитивных функций как у пациентов с нормальным интеллектом, так и в группе эпилептических энцефалопатий. К достоинствам препарата относятся: возможность начать лечение с терапевтической дозы в первый же день, отсутствие взаимодействия с другими препаратами, высокая эффективность, быстрый ответ на терапию и высокий уровень удержания на препарате.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dooley M., Plosker G.L., Levetiracetam. A Review of its Adjunctive Use in the management of Partial Onset Seizures. //Drugs. — 2000; 60; 4; 871—893.
2. Lynch B.A., Lambeng N., Nocka К et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam //PNAS. — 2004; 29; 26; 9861—9866.
3. French J., Arrigo C. Rapid Onset of Action of Levetiracetam in Refractory Epilepsy Patients. //Epilepsia — 2005; 46; 2; 324—326.
4. Morell M.J., Leppik I., French J. et al. The КЕЕРЕЩ trial: levetiracetam adjunctive treatment of partial-onset seizures in an open-label community-based study //Epilepsy Research — 2003; 54; 153—161.
5. Glauser T.A., Pellock J.M., Bebin E.M. et al. Efficacy and safety of levetircetam in children with partial-onset seizures. //Epilepsia. — 2002; 43; 5; 518—524.
6. Lagae L., Buyse G., Ceulemans B. Clinical experience with levetiracetam in childhood epilepsy: an add on and mono-therapy trial. //Seizure. — 2005; 14; 66—71.
7. Krauss G.L., Betts T., Abou-Khalil B. et al. Levetiracetfv treatment of idiopatic generalized epilepsy //Seizure. — 2003; 12; 617—620.
8. Di Bonaventura C.D., Fattouch J., Mari F. et al. Clinical experience with levetirac-etam in idiopatic generalized epilepsy according to different syndrome types. //Epileptic Disord 2005; 7; 3; 231—235.
9. Magaudda A, Gelisse P., Genton P. Antimyoclonic effect of levetiracetam in 13 patients with Unverricht-Lundborg disease: clinical observations. //Epilepsia. — 2004; 45; 6; 678—681.
10. Engel J.R., A Proposed Diagnostic Scheme for People With Epileptic Seizures and with Epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // Epilepsia. — 2001; 42; 6; 796—803.
11. Lawlor K.M., Devlin AM. Levetiracetam in the treatment of infantile spasms. //Eur J Paediatr Neurol. — 2005; 9; 1; 19—22.
12. Kossoff E.H., Boatman D., Freeman J.M. Landau-Kleffner syndrome responsive to levetiracetam. //Epilepsy Behav. — 2003; 4; 5; 571—575.
13. De Los Reyes E.C., Sharp G.B., Williams J.P., Hale S.E. Levetiracetam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. //Pediatr Neurol. — 2004; 30; 4; 254—256.
14. Shorvon S.D. Handbook of epilepsy treatment. Blackwell Science Ltd, Oxford, GB.
15. Cramer JA, Arrigo C., Van Hamm?e G. et al. Effect of levetiracetam on epilepsy-related quality of life //Epilepsia. — 2000; 41; 868—874.
16. Cramer JA, Perrine K., Devinsky O. et al. Development and cross-cultural translations of a 31-item quality of life in epilepsy inventory //Epilepsia. — 1998; 39; 81—88.
17. Elger C.E. et al. Aggravation of Focal Epileptic Seizures by Antiepileptic Drugs. //Epilepsia. — 1998; 39; Suppl 3; 15—18.
18. Nakken K.O., Eriksson AS., Lossius R., Johannessen S.I. A paradoxical effect of levetiracetam may be seen in both children and adults with refractory epilepsy //Seizure. — 2003; 12; 1; 42—46.
19. Ермаков А.Ю., Болдырева С.Р. Традиционные и новые антиконвульсанты в эпилептологии. //Лечащий врач. — 2007, № 5.
20. Simister RJ., Sander J.W, Koepp M.J. Long-term retention rates of new antiepileptic drugs in adults with chronic epilepsy and learning disability //Epilepsy Behav — 2007;10; 2; 336—339.
21. Chung S., Wang N., Hank N. Comparative retention rates and long-term tolera-bility of new antiepileptic drugs. //Seizure. — 2007; 16; 4; 296—304.
22. Otoul C. Arrigo C., van Rijckevorsel K., French J. Meta-analysis and indirect comparisons of levetiracetam with other second-generation antiepileptic drugs in partial epilepsy //Clin Neuropharmacol. — 2005; 28; 2; 72—78.
