CC BY
90
G
оригинальные статьи
УДК 617.732-005.98
выбор метода лечения макулярного отёка вследствие Окклюзии ретинальных вен
© Л. К. Мошетова1, Т. В. Цихончук1, К. И. Туркина1, С. А. Игнатьев2
1 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ, Москва;
2 ГБУЗ ГКБ им. С. П. Боткина, Филиал №1, Москва
G Произведена оценка клинической эффективности лечения постокклюзионного кистозного макулярного отёка с помощью интравитреального введения анти-VEGF-препарата ранибизумаба в ранние и отдалённые сроки от начала заболевания. Показано, что введение препарата ранибизумаб при окклюзии вен сетчатки позволяет повысить остроту зрения и уменьшить отёк сетчатки, и тем самым реабилитировать пациентов в максимально короткие сроки. Введение препаратов, ингибирующих фактор роста эндотелия сосудов, в ранние сроки от начала заболевания позволяет добиться стабилизации патологического процесса с сохранением, либо улучшением зрительных функций, при одновременном уменьшении кратности повторных интравитреальных инъекций.
G Ключевые слова: окклюзия вен сетчатки; макулярный отёк; ранибизумаб.
THE cHoicE OF TREATMENT FoR MACULAR EDEMA FoLLowiNG RETINAL vEiN occLusrnN
© L.K. Moshetova1, T. V. Tsikhonchuk1, K.I. Turkina1, S.A. Ignat'yev2
1 Russian medical Academy of postgraduate education, Moscow, Russia;
2 Botkin clinical hospital, Moscow, Russia
G A clinical efficacy assessment was performed for the therapy of post-occlusive cystoid macular edema using intravitreal anti-VEGF-ranibizumab injections at short and remote terms from the disease onset. It has been shown that ranibizumab intravitreal injections in retinal vein occlusion allow to increase visual acuity and to reduce retinal edema, and thus rehabilitate patients in maximally short terms. Intravitreal injections of vascular endothelial growth factor inhibitors at short terms from the disease onset allow achieving stabilization of the pathological process with preservation or improvement of visual functions, while reducing the number of repeated intravitreal injections.
G Key words: retinal vein occlusion; macular edema; ranibizumab.
Окклюзия вен сетчатки (ОВС) представляет собой острое нарушение кровообращения в центральной вене сетчатки или её ветвях и занимает одно из лидирующих мест среди причин стойкого снижения зрения [1, 3]. Несмотря на многочисленные исследования, направленные на изучение данного заболевания, и по настоящее время остаётся много вопросов по поводу его этиопатогенеза, а разнообразное клиническое течение тромбоза ретинальных вен и различные факторы риска, такие как артериальная гипертония, дислипидемия и сахар-
ный диабет, заставляют врача разрабатывать междисциплинарный индивидуальный подход к его терапии.
Rogers S. с соавт. провели анализ на основе исследований населения в Соединенных Штатах, Европе, Азии и Австралии, и выявили, что примерно 16 миллионов человек во всем мире страдают тромбозом вены сетчатки, по крайней мере одного глаза [14].
В настоящее время принято выделять неи-шемический и ишемический тип клинического течения ОВС. Неишемический тип венозной ок-
клюзии сетчатки встречается в 4 раза чаще, чем ишемический [14]. При неишемическом тромбозе происходит неполная облитерация венозного русла, что приводит к увеличению внутрисосуди-стого давления и транссудации компонентов крови в сетчатку по закону Старлинга. Это, в свою очередь, ведёт к интерстициальному отёку ре-тинальной ткани и увеличению онкотического давления, что затрудняет адекватное капиллярное кровоснабжение сетчатки и приводит в конечном счёте к ишемии. Таким образом, ОВС, классифицированные как неишемический тип, имеют различную степень ишемии сетчатки [7]. Пациенты с неишемическим типом ретинальной окклюзии имеют большую вероятностью река-нализации просвета сосуда с восстановлением ретинальной перфузии. При ишемическом тромбозе, когда происходит тотальная обтурация просвета вены и полное прекращение ретиналь-ной перфузии, развивается выраженная ишемия сетчатки. При этом значительно (до 70—90 %) повышается вероятность развития постокклю-зионной ретинопатии и увеличивается выраженность её симптомов. Следует помнить, что основным методом отличия неишемической окклюзии от ишемической является флуоресцентная ангиография (ФАГ).
Основной причиной снижения центрального зрения при тромбозах вен сетчатки является макулярный отёк (МО). Понимание патогенеза отёка макулы может, в свою очередь, позволить понять механизм действия некоторых методов лечения, активно применяющихся в настоящее время для лечения окклюзии вены сетчатки, и его осложнений. МО представляет собой скопление жидкости и белковых отложений в макулярной области и может быть очаговым или диффузным. Морфологически жидкость скапливается в наружном и внутреннем ядерном слоях сетчатки, а также происходит отёк клеток Мюллера [3]. В зарубежной литературе выделяют 2 вида посттромботического макулярного отёка— ва-зогенный МО и цитотоксический МО [6]. При вазогенном МО ткань не некротизируется, а происходит увеличение эндотелиальной проницаемости с транссудацией сосудистой жидкости в экстрацеллюлярное пространство. При цито-токсическом МО, наоборот, происходит сначала внутриклеточный отёк с некрозом ткани, а затем при разрушении мембран клеток происходит отёк внеклеточного пространства. Цитотоксический, или ишемический, МО часто подвергается спонтанной резорбции.
Макулярный отёк четко диагностируется при помощи оптической когерентной томографии (ОКТ), а при значительной проминенции и с помощью биомикроскопии [5].
Лечение ОВС и его последствий, вызванных заболеванием, требует значительных средств и является серьёзной социально-экономической проблемой. Условно все методы лечения ОВС можно подразделить на две группы: борьба с главной причиной основных клинических проявлений-окклюзией вены и воздействие непосредственно на основной симптом- МО. К первой группе относят все варианты тромболитической терапии, ко второй лечение ингибиторами ангиогенеза, стероидами и лазеркоагуляцию сетчатки [3]. «Золотым стандартом» лечения постокклюзион-ной ретинопатии является выполнение лазеркоа-гуляции сетчатки в зонах ишемии и выключение ишемизированных участков из патологической цепи гиперсекреции VEGF.
Ранее для лечения МО вследствие тромбоза вены сетчатки производили лазеркоагуля-цию макулярной области по типу «подковы» или «решетки», однако макула и, особенно, фовео-лярная зона остаются «запретными областями» для лазеркоагуляции в связи с опасностью необратимой утраты центрального зрения как непосредственно от коагуляции нейроэпителия, так и вследствие прогрессирования атрофии пигментного эпителия сетчатки вокруг зоны ожога. Результаты многоцентрового исследования CVOS (Central Vein Occlusion Study), опубликованные в 1995 году, показали, что аргоновая лазергоакуляция в центральной зоне не эффективна в лечении макулярного отёка после окклюзии ЦВС [8].
Большей эффективностью в лечении посттромботического макулярного отёка по сравнению с лазеркоагуляцией обладает метод интрави-треального введения кортикостероидов. Однако, данный метод имеет ряд побочных явлений, таких как развитие катаракты и вторичной стероидной глаукомы [4, 9, 10].
При ОВС функциональные и структурные изменения в сетчатке, в том числе и снижение кровотока в ретинальных капиллярах, приводят к гипоксии, которая, в свою очередь, приводит к усилению активности фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Экспрессия VEGF осуществляется преимущественно эпителиальными пигментными клетками, эндотелиальными клетками и клетками Мюллера [15]. VEGF нарушает сосудистый барьер сетчатки, стимулирует рост
эндотелия сосудов и повышает сосудистую проницаемость [11]. У пациентов с ОВС было обнаружено повышение концентрации этого фактора во внутриглазной жидкости, при этом отмечалась корреляция концентрации VEGFс тяжестью ма-кулярного отёка [12, 13].
В связи с ведущей ролью гиперпродукции VEGF в развитии отёчной макулопатии и неоваскуляризации при постокклюзионной ретинопатии, антиангиогенная терапия в настоящее время является патогенетически ориентированным методом лечения [1].
В настоящее время широко используется анти-VEGF препарат — Ranibizumab (Lucentis®; Novartis Pharma) для лечения посттромботиче-ского кистозного макулярного отёка. Ранибизу-маб одобрен для лечения неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации и диабетического макулярного отёка и представляет собой фрагмент мышиного моноклонального антитела. С 2007 года проводились два крупных рандомизированных многоцентровых исследования BRAVO и CRUISE, посвящённых изучению эффективности и безопасности применения препарата ранибизумаб при лечении макулярного отёка, сопровождающего окклюзию вен сетчатки. Опубликованные из этих исследований данные свидетельствуют о значительном улучшении остроты зрения у пациентов после введения рани-бизумаба [2]. С 2008 года ранибизумаб зарегестри-рован в России, а с 2012 года широко применяется в лечении посттромботических осложнений.
Однако, несмотря на существующие схемы лечения пациентов с постокклюзионным кистозным МО, не всегда удается добиться стойкой ремиссии с сохранением высокой остроты зрения. Кроме того, остаётся неясным, когда необходимо начинать лечение анти-VEGF препаратами и стоит ли дополнять его проведением лазерной коагуляции сетчатки. Требует изучения длительность лечения ингибиторами ангиогенеза, интервалы между лечением и количество необходимых инъекций.
Цель работы — оценить клиническую эффективность лечения постокклюзионного ки-стозного макулярного отёка с помощью интра-витреального введения анти-VEGF-препарата ранибизумаба в ранние и отдалённые сроки от начала заболевания.
материал и методы
Характеристика клинического материала. Всего обследовано 80 пациентов с кистозным ма-кулярным отёком, развившимся на фоне окклю-
зии ЦВС или её ветви, в том числе 36 (45 %) мужчин и 44 (55 %) женщины. У 20 пациентов (25 %) был диагностирован ишемический тромбоз с локализацией зон ишемии по ходу венозных ветвей и на периферии, у 60 (75 %) — неишемический. Пациенты проходили обследование и лечение в филиале № 1 ГБУЗ ГКБ им. С. П. Боткина в период с 2013—2015 гг. Возраст пациентов на момент постановки диагноза составил от 46 до 85 лет (средний возраст 67,9 ± 8,6 лет). Среди локализаций тромбоз центральной вены сетчатки выявлялся у 29 пациентов (36,2 %), тромбоз верхневисочной ветви ЦВС — у 38 пациентов (47,5 %), тромбоз нижневисочной ветви ЦВС — у 12 пациентов (15 %), и у одного пациента был обнаружен тромбоз макулярной ветви ЦВС (1,3 %).
Наиболее часто встречающимися сопутствующими заболеваниями у наших больных явились артериальная гипертензия (82,5 %), атеросклероз сосудов (67,5 %) и ишемическая болезнь сердца (67,5 %). Восемь пациентов (10 %) страдали сахарным диабетом II типа.
В зависимости от проводимого в стационаре лечения все пациенты были разделены на две группы.
1-я группа включала 49 человек (49 глаз), из них 20 мужчин (40,1 %) и 29 женщин (59,1 %). Пациентам 1-й группы проводилась стандартная консервативная медикаментозная терапия с использованием дегидратационных препаратов, стероидов, ангиопротекторов, ан-тиагрегантов, антиоксидантов, тромболитиков. Срок заболевания от момента появления зрительных расстройств до поступления в стационар составил от 4 до 45 дней, составляя в среднем 20,6 ± 12,5 дней. Острота зрения до лечения составляла от 0,03 до 0,5 (в среднем 0,17). Ишемический тромбоз диагностировали у 7 пациентов, неишемический — у 42 пациентов.
2-я группа включала 31 человек (31 глаз), из них 16 мужчин (51,6 %) и 15 женщин (48,4 %). Пациентам этой группы помимо стандартной медикаментозной терапии производилось интрави-треальное введение (ИВВ) анти-VEGF препарата ранибизумаба («Луцентис») в стекловидное тело в количестве 0,5 мг с интервалом от 1 до 2 месяцев. Введение ранибизумаба производилось в условиях операционной через плоскую часть ци-лиарного тела. В зависимости от времени начала лечения ингибиторами ангиогенеза пациенты 2-й группы были разделены на 2 подгруппы: 2 а подгруппа — 16 человек (16 глаз), которым производили введение препарата ранибизумаб в ранние
сроки от начала заболевания (первые 3—4 недели) и 2 б-подгруппа — 15 человек (15 глаз), получавшие лечение ингибиторами ангиогенеза в поздние сроки от начала заболевания (от 4 недель до 95 дней), что было связано с поздним обращением пациентов к врачу-офтальмологу. Повторное введение анти-VEGF препарата производилось, если в процессе динамического наблюдения диагностировали персистенцию, либо усиление отёка в сочетании со снижением остроты зрения. Срок заболевания от момента появления зрительных расстройств до поступления в стационар составил от 2 до 95 дней, составляя в среднем 22,5 ± 11,6 дней. Острота зрения до лечения составляла от 0,01 до 0,3 (в среднем 0,12). Ишеми-ческий тромбоз во 2-й группе пациентов наблюдали у 13 человек, неишемический — у 18.
Методы обследования включали визометрию, прямую и обратную офтальмоскопию, бесконтактную тонометрию, гониоскопию, периметрию Hamphry, оптическую когерентную томографию (ОКТ) на приборе «RTVue-100», version 4.0 производства «Optovue Inc.», США, фоторегистрацию глазного дна и флуоресцентную ангиографию глазного дна (ФАГ) на аппарате FF 450 Plus (Carl Zeiss, Германия).
На ОКТ выполнялись следующие стандартные протоколы сканирования: Cross Line (перекрестные линии); 3D Macular и 3D Disc; E-MM5. На томограммах оценивалась толщина и объём наружных и внутренних слоёв сетчатки по всем квадрантам. ОКТ в первой группе производили до начала лечения, после лечения, через 1 месяц, через 2 месяца и через полгода. ОКТ во второй группе производили до интравитреальной инъекции, через 1—2 недели после инъекции, через 1 месяц, далее при каждом необходимом осмотре. Отдалённые результаты также оценивали через полгода.
При наличии показаний, таких как наличие ишемических зон сетчатки, просачивание красителя в поздние фазы и обнаружение зон ретинальной неоваскуляризации при проведении флуоресцентной ангиографии, пациентам обоих групп производилась лазерная коагуляция того сегмента периферической сетчатки, который соответствовал зоне пораженной вены, при необходимости проводили в дальнейшем дополнительную панретинальную лазерную коагуляцию, сочетая её с «модифицированной решеткой».
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Microsoft Excel 2010 и пакета программ статистического анализа STATISTICA7.
результаты исследования
Из данных таблицы 1 следует, что у пациентов, которым производили лечение ингибиторами ангиогенеза в ранние сроки от начала заболевания (2 а подгруппа) выявлено достоверное повышение остроты зрения в среднем почти в 2 раза и составляла через 1—2 недели после ИВВ препарата ранибизумаб в среднем 0,24 ± 0,05 (при исходной 0,13 ± 0,05; р = 0,003). Во 2 б подгруппе также наблюдалось улучшение остроты зрения с 0,11 ± 0,07 до лечения до 0,15 ± 0,09 в течение первых 2-х недель после инъекции ингибиторами ангиогенеза, однако это улучшение было статистически не достоверно (р > 0,05). У пациентов, получающих консервативную терапию, не наблюдалось достоверного улучшения зрительных функций на фоне лечения (р > 0,05).
Данные графика 1 (рис. 1) свидетельствуют, что при лечении ингибиторами ангиогенеза в ранние сроки от начала заболевания у пациентов отмечается также улучшение морфологического состояния сетчатки в макулярной зоне:
Таблица 1
Динамика остроты зрения на фоне консервативного лечения и ИВВ ранибизумаб в зависимости от сроков лечения
Срок наблюдения 1 группа пациентов, Visus 2 группа пациентов, Visus
Консервативное медикаментозное лечение n = 49 2 а подгруппа (ИВВ ранибизумаб в ранние сроки) n = 16 2 б подгруппа (ИВВ ранибизумаб в поздние сроки) n = 15
До лечения 0,08 ± 0,03 0,13 ± 0,05* 0,11 ± 0,07
После лечения (через 1—2 недели) 0,09 ± 0,02 0,24 ± 0,05* 0,15 ± 0,09
* — различие между данными статистически достоверны (p = 0,003)
600
—•-Jan одгрул ni, до лечении
рянибиэумзбом
Ш -И подгруппа '^ро; 1 í недели после лечения щннбшумгбом
'/Ssy/s
Рис. 1. Изменение толщины макулярной области через 1—2 недели после ИВВ ранибизумаба в 2 а подгруппе еоо
SÛ0
g JOD
£ г.
X
s Ï
гоо
100
У
г Ук НЦг* ь J
\ /
\Я ■ ■ ■ Жё( Г"* ЧЩН hi
1______
- З&гивдгруппа, до лечении ранибтумабом
■l'i подгруппаЧ..-1.'..-.' .1. 2
недели not лг? лечении
jf У ж ж лГ
Рис. 2. Изменение толщины макулярной области через 1—2 недели после ИВВ ранибизумаба в 2 б подгруппе
450,0 400,0 350,0 300,0 250,0 200,0 150,0 100,0 50,0 0.0
° -Я Q -Я ° ° £
а
с- -& 9 ^ -
s I .í í ; s -
Е S 51 ч 11 Е
=¡ 4 Í¡ i 5 с ? 5
cf iBÍIÍ = X
- о -' ^ 1/1
= 5
I £
a i
Е I
и ù
- ¡
i_ с.
aj с.
г~ —
il у
ilc "
til
II
3 £ ■ ï
ü l/
8 S
г
о
ti я:
5 и
■Е 5 ||
Е ^
S ^
= ь
X S
— brt л1. Э ^
з °
G
(j И вв
-1 гоупгта, до лечение -1 гру 11 ri л,not. ле л с i е н и а
Рис. 3. Изменение толщины макулярной области через 1—2 недели после консервативного лечения в 1 группе пациентов
уменьшение отёка по всем квадрантам, преимущественно за счёт уменьшения толщины наружных слоев сетчатки.
Была проведена также оценка изменений морфологического состояния сетчатки у пациентов 2 б подгруппы. В результате лечения через 1—2 недели наблюдалось улучшение морфологи-
ческого состояния сетчатки в макулярной области также за счёт уменьшения толщины наружных слоев сетчатки (рис. 2).
Уменьшение макулярного отёка также наблюдалось у пациентов 1 группы, однако эти изменения были не так значительны, по сравнению с пациентами 2 группы (рис. 3).
Таблица 2
Изменение морфологического состояния макулярной области до и после лечения у пациентов обоих групп
Толщина слоев сетчатки, мкм 1-я группа пациентов. Консервативное медикаментозное лечение (М ± m) 2 группа пациентов
2 а подгруппа (ИВВ «Луцентис» в ранние сроки) (М ± m) 2 б подгруппа (ИВВ «Луцентис» в поздние сроки) (М ± m)
До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения
Фовеа 474,2 ± 158,1* 332,9 ± 86,5* (p = 0,02) 494,8 ± 103* 313,8 ± 52* (р = 0,04) 542,3 ± 118,8* 295,7 ± 116,2* (p = 0,0008)
Парафовеа 431,3 ± 110* 355,3 ± 52,7* (p = 0,005) 460,5 ± 87,5* 347,5 ± 19* (p = 0,027) 457,9 ± 73* 331,1 ± 50,2* (p = 0,0006)
Перифовеа 365,2 ± 96,6* 314 ± 37,4* (p = 0,02) 365±57* 319,5 ± 9,5* (p = 0,027) 365,8 ± 49,8* 306,1 ± 29,9* (p = 0,001)
Inner фовеа 125,8 ± 23,3 105,7 ± 15,2 (p = 0,09) 123,5 ± 16,4* 101 ± 5* (p = 0,027) 117,3 ± 27,4* 86,8 ± 20* (p = 0,003)
Inner парафовеа 138,2 ± 15,6 133,1 ± 18,3 (p = 0,23) 137,5 ± 12 135,8 ± 13,7 (p = 0,91) 121,5 ± 15,9 123,4 ± 15,8
Inner перифовеа 124,2 ± 17,3 118,4 ± 12,7 (p = 0,21) 124,5 ± 7,7 124 ± 9 (p = 0,85) 115,1 ± 12,6 116,5 ± 8,8 (p = 0,95)
Outer фовеа 348,2 ± 151,5* 227,1 ± 90,2* (p = 0,016) 399,16 ± 104* 213±51* (p = 0,027) 424,9 ± 115* 208,9 ± 107* (p = 0,001)
Outer парафовеа 293,1 ± 110,5* 222,2 ± 62,7* (p = 0,012) 329,8 ± 70* 211,6 ± 22,7* (p = 0,027) 336,2 ± 77,1* 207,8 ± 46,5* (p = 0,0006)
Outer перифовеа 241 ± 88,5* 195,6 ± 39,6* (p = 0,009) 252,8 ± 56,7* 195,6 ± 8,5* (p = 0,027) 250,6 ± 52,7* 189,7 ± 28,4* (p = 0,001)
*- различия между данными статистически достоверны (р < 0,05)
Данные морфологического состояния сетчатки до и после лечения представлены в таблице 2.
Из данных таблицы 2 следует, что при лечении постокклюзионного макулярного отёка происходит достоверное улучшение морфологического состояния макулярной области в основном за счёт наружных слоев сетчатки.
При дальнейшем наблюдении был отмечен тот факт, что у пациентов 2 б подгруппы через некоторое время после лечения ранибизумабом толщина макулярной области быстро возвращалась
600
к изначальной, в то время как во 2 а подгруппе сохранялся более длительный эффект от лечения и выявлялось небольшое увеличение толщины макулярной области через месяц после лечения. После 2 инъекции препарата ранибизумаб у 10 (62,5 %) пациентов 2 а подгруппы длительное время сохранялась нормальная толщина ма-кулярной области и они не нуждались в повторной инъекции анти-VEGF препарата. Динамика изменения толщины макулярной области в области фовеа у пациентов 2 группы представлена на графике 4 (рис. 4).
-2 л подгруппа
подгруппа
1 месяц До 2 после 1 Инъекции инъекции
1-2 1 меслц недели после 2 после 1 инъекции
инъекции ииьекц^и
Рис. 4. Динамика изменений средней толщины макулярной области у пациентов 2 группы
3 i а Е 7 | 1 г 4 3 з j 1 1 X 3 о
Полный объем Общий объем inner retina Общий объем outer reLina Fllli fovei Full рлглГэтс л Full jjerifove a
■ До лечения рянибизумабйм 8,09 2,53 5,S6 0,39 2,84 4,59
■ Чеие* 1-2 недели после лечены н рлнм&иэумлбом 6,44 2,49 3,95 0,24 2,18 4,01
Рис. 5. Изменение объёма сетчатки до и после лечения во 2а подгруппе
Полный объём макулярной области в 2 а подгруппе (рис. 5) уменьшался в среднем с 8,09 ± 1,06 мм3 до применения ранибизумаба до 6,44 ± 0,17 мм3 через 1—2 недели после лечения.
Изменение объёма сетчатки во всех группах до и после лечения представлено в таблице 3.
Данные таблицы 3 показывают, что при раннем лечении ингибиторами ангиогенеза (2 а подгруппа) происходит достоверное уменьшение объёма ма-кулярной области по всем областям. После проведенного лечения у пациентов 1 и 2 б групп также зарегистрировано уменьшение объёма сетчатки, однако лечение не оказывает действие на объём внутренних слоев сетчатки (р > 0,05).
При дальнейшем ежемесячном наблюдении у 4 пациентов из 16, относящихся к подгруппе 2 а, отмечалась стабилизация процесса
Изменение объёма сетчатки до и после лечения во всех груп
и не потребовалось дополнительных инъекций препарата ранибизумаб. Остальным 12 пациентам 2 а подгруппы потребовалось дополнительные инъекции ингибиторов ангиогенеза для стабилизации процесса. Половине пациентов 2 а подгруппы (8 человек) была проведена лазерная коагуляция сетчатки, показаниями для проведения которой было наличие ишемических зон по данным ФАГ. В среднем лечение ингибиторами ангиогенеза у этих пациентов составляло от 1 до 3 инъекций, составляя в среднем 2 инъекции. Был отмечен тот факт, что если при тяжёлом ишемическом тромбозе с изначально низкой остротой зрения лечение ингибиторами ангио-генеза не дает улучшения состояния, то и дальнейшие инъекции препарата ранибизумаб проводить нецелесообразно. Тактика ведения таких пациентов сводится к одной интравитреальной
Таблица 3
Объём сетчатки, мм3 1 группа пациентов (М ± m) 2 группа пациентов
2 а подгруппа (М ± m) 2 б подгруппа (М ± m)
До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения
Полный V 7,87 ± 1,96 6,79 ± 1,83 р = 0,007 8,09 ± 1,06 6,44 ± 0,17* 7,90 ± 1,12 6,16 ± 0,67**
Общий V inner retina 2,6 ± 0,34 2,49 ± 0,22 Р = 0,5 2,53 ± 0,16 2,49 ± 0,16* 2,30 ± 0,26 2,31 ± 0,20 Р = 0,17
Общий V outer retina 5,26 ± 1,87 4,3 ± 1,73** 5,56 ± 1,14 3,95 ± 0,25* 5,60 ± 1,18 3,85 ± 0,63**
Full fovea 0,37 ± 0,12 0,26 ± 0,06 р = 0,02 0,39 ± 0,08 0,25 ± 0,04* 0,43 ± 0,09 0,23 ± 0,09**
Full parafovea 2,71 ± 0,69 2,23 ± 0,33** 2,84 ± 0,47 2,18 ± 0,12* 2,88 ± 0,46 2,08 ± 0,32**
Full perifovea 4,78 ± 1,25 4,29 ± 1,46 Р = 0,11 4,59 ± 0,72 4,01 ± 0,12* 4,60 ± 0,62 3,85 ± 0,38**
* — р = 0,027; ** — р = 0,005
Таблица 4
Отдалённые результаты лечения (через полгода) у пациентов всех групп
1 группа пациентов (М ± m) 2 группа пациентов
2 а подгруппа (М ± m) 2 б подгруппа (М ± m)
Острота зрения 0,1 ± 0,05* 0,3 ± 0,05*, р = 0,03 0,15 ± 0,09
Толщина сетчатки fovea 341,7 ± 74,5* 280,8 ± 47,2*, р = 0,001 292,4 ± 80,4*, р = 0,01
Объём Full fovea 0,27 ± 0,07 0,24 ± 0,05 0,25 ± 0,09
* — различия между группами статистически достоверны (р < 0,05)
инъекции и дальнейшему проведению курса лазерного лечения для профилактики развития неоваскуляризации.
Отдалённые результаты учитывали через 6 месяцев после лечения. Было отмечена стабилизация толщины и объёма сетчатки в макуляр-ной области у 10 (62,5 %) пациентов 2 а подгруппы, что позволило перевести их на динамическое наблюдение.
Несмотря на уменьшение отёка, у 10 пациентов 2 б подгруппы острота зрения не изменилась и осталась низкой, что можно объяснить выраженными дегенеративными изменениями ретинальной ткани и давностью заболевания. По данным ОКТ у таких пациентов определяется уже кистозная макулопатия, которая тяжело поддается лечению. Лечение анти-VEGF препаратом составляло от 1 до 5 инъекций, составляя в среднем 3 инъекции. Практически всем пациентам 2 б подгруппы (14 человек из 15) потребовалось проведение лазерной коагуляции сетчатки для стабилизации процесса. Одному пациенту потребовалось 5 инъекций раниби-зумаба и 2 лазерных лечения для стабилизации процесса.
Пациентам 1-й группы, помимо консервативного медикаментозного лечения, производили также лазерную коагуляцию сетчатки, если по данным ФАГ определяли ишемические зоны, прокрашивание стенок вен в поздние фазы, а также просачивание красителя. Всего ла-
I
Рис. 6. На ОКТ определяется кистозный отёк макулярной
зерное лечение было проведено 42 пациентам 1-й группы. У 7 пациентов 1 группы наблюдалась регрессия макулярного отёка только на фоне проводимого консервативного лечения и не потребовало дополнительного лечения. Это было связано с наличием у этих пациентов неишеми-ческого тромбоза ветви ЦВС с невысоким отёком в макулярной области, легко поддающимся медикаментозной терапии, а также ранним обращением в стационар.
Отдалённые результаты представлены в таблице 4.
Клинический случай. Пациент А., 66 лет обратился с жалобами на резкое снижение зрения левого глаза на фоне повышенного артериального давления. Был госпитализирован по срочным показаниям в стационар с диагнозом — тромбоз верхневисочной ветви ЦВС. Острота зрения при поступлении 0,2 с коррекцией. В стационаре проводилась стандартная медикаментозная тромболитическая, ангиопротекторная, антиа-грегантная терапия, витаминотерапия, физиотерапия, а также введение препарата «Дипро-спан» ретробульбарно. Острота зрения при выписке 0,3 с коррекцией. Повторное обращение через месяц после выписки- острота зрения левого глаза 0,3 с коррекцией, но по данным оптической когерентной томографии кистозный отёк сетчатки (до 537 мкм) (рис. 6). При офтальмоскопии отмечалась полнокровность и извитость вен, геморрагии по ходу верхних ветвей ЦВС, в ма-
Рис. 7. Фотография глазного дна пациента до лечения ин- Рис. 8. Фотография глазного дна через месяц после введе-гибиторами ангиогенеза ния ранибизумаба
кулярной зоне — геморрагии и признаки отёка сетчатки (рис. 7).
На ФАГ левого глаза артерии узкие, вены широкие, неравномерного калибра. По ходу верхних ветвей ЦВС гипофлюоресцентные зоны, геморрагии. Капиллярная сеть над зоной fovea расширена, отмечается просачивание флюоресцеина в поздние фазы из измененных сосудов.
Пациенту было рекомендовано интрави-треальное введение препарата ранибизумаб.
е П0|Яо1ч1Рнр141
Через месяц после инъекции острота зрения увеличилась на 0,1 и составляла 0,4 с коррекцией. Офтальмоскопически отмечалось улучшение венозного кровотока, уменьшение ге-моррагий (рис. 8).
По данным ОКТ (рис. 9) отмечалось уменьшение толщины сетчатки в фовеолярной области с 537 мкм до лечения до 251 мкм после. Также определялось снижение толщины сетчатки в области ДЗН (рис. 10).
Mjp Dijmrtrn
t.!» h Ai
[■Л ÎOWJ: Î.ÔOmfli
FfcrfovM; 5,00 pwi
Рис. 9. Данные ОКТ: уменьшение отёка сетчатки в макулярной области через месяц после введения ранибизумаба
Рис. 10. Данные ОКТ: толщина сетчатки в области ДЗН до лечения (слева) и через месяц после введения ранибизумаба (справа)
Во ми™ a WU201 î. 5SI-Î 4 J FoHd*(J(j1 »ЭД&Я» I J. SSi- 7» A PollcWUp: : VI WD I J. SSi-п Л Рис. 11. Данные ОКТ: отдалённые результаты лечения ингибиторами ангиогенеза
При дальнейшем наблюдении через 2 месяца после лечения острота зрения составляла уже 0,5 с коррекцией. Отдалённые результаты учитывали через 6 и 12 месяцев после проведенного лечения, макулярный отёк по данным ОКТ не нарастал и пациентунепотребовалосьдополнительных инъекций анти-VEGF-препаратов (рис. 6).
заключение
Таким образом, интравитреальное введение препарата ранибизумаб при окклюзии вен сетчатки позволяет повысить остроту зрения и уменьшить отёк сетчатки, и тем самым реабилитировать пациентов в максимально короткие сроки. Введение препаратов, ингибирующих фактор роста эндотелия сосудов, в ранние сроки от начала заболевания позволяет добиться стабилизации патологического процесса с сохранением либо улучшением зрительных функций, при одновременном уменьшении кратности повторных интравитреальных инъекций.
список литературы
1.
2.
6.
7.
9.
терапия
Бойко Э. В., Сосновский С. В. Антиангиогенная в офтальмологии. СПб: ВМА; 2013. Тульцева С. Н., Астахов Ю. С. Окклюзии вен сетчатки (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. СПб.: Н-Л.; 2010. Тульцева С. Н., Астахов Ю. С. Роль воспаления в патогенезе посттромботического макулярного отека, современные направления медикаментозного лечения. Офтальмологические ведомости. 2012; 5 (4): 35-42.
Тульцева С. Н., Нечипоренко П. А., Титаренко А. И. Использование интравитреального имплантата «озурдекс» в терапии постокклюзионного макулярного отека. Офтальмологические ведомости. 2014; 7 (3): 5-16. Browning D. J., McOwen M. D., Bowen Jr R. M., O'Marah T. L. Comparison of the clinical diagnosis of diabetic macular edema
with diagnosis by optical coherence tomography. Ophtalmology. 2004; 111: 712-5.
Browning David J. Retinal Vein Occlusions: Evidence-Based Management. 2012; 265-75.
Campochiaro P. A., Hafiz G., Shah S. M. et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusion: implication of VEGF as a critical stimulator. Mol. Ther. 2008; 16: 791-9. Evaluation of grid pattern photocoagulation for macular edema in central vein occlusion. The Central Vein Occlusion Study Group M report. Ophtalmology. 1995; 102 (10): 1425-33.
Haller J. A. et al. Randomized, sham-controlled trial of dexam-ethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophtalmology. 2010; 117 (6): 1134-46.
10. Ip M. S. et al. A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with observation to treat vision loss associated with macular edema secondary to central retinal vein occlusion. The SCORE Study Research Group. Arch. Ophthalmol. 2009; 127 (9): 1101-14.
11. Karia N. Retinal vein occlusion: pathophysiology and treatment options. Clin. Ophthalmol. 2010; 4: 809-16.
12. Noma H., Funatsu H., Yamasaki M. et al. Aqueous humour levels of cytokines are correlated to vitreous levels and severity of macular oedema in branch retinal vein occlusion. Eye (Lond). 2008; 22: 42-8.
Noma H., Minamoto A., Funatsu H. et al. Intravitreal levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 are correlated with macular edema in branch retinal vein occlusion. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006; 244: 309-15. Rogers S., Mcintosh R. L., Cheung N. et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia and Australia. Ophthalmology. 2010; 117 (2): 313-9.
Yoshimura T., Sonoda K. H., Sugahara M. et al. Comprehensive analysis of inflammatory immune mediators in vitreoretinal diseases. PLoS ONE. 2009; 4 (12): 8158.
13
14,
15
references
1. Boyko E. V., Sosnovskiy S. V. Antiangiogennaya terapiya v oftal'mologii. [The antiangiogenic therapy in ophthalmology] SPb: VMA; 2013. (in Russian).
2. Tul'tseva S. N., Astakhov Yu. S. Okklyuzii ven setchatki (eti-ologiya, patogenez, klinika, diagnostika, lechenie). [Retinal vein occlusion (etiology, pathogenesis, clinical features, diagnosis, treatment)] SPb.: N-L; 2010. (in Russian).
3. Tul'tseva S. N., Astakhov Yu. S. Rol' vospaleniya v patogeneze posttromboticheskogo makulyarnogo oteka, sovremennye napravleniya medikamentoznogo lecheniya. [The role of inflammation in the pathogenesis of macular edema. Modern trends of medical treatment] Oftal'mologicheskie vedomosti. 2012; 5 (4): 35-42. (in Russian).
4. Tul'tseva S. N., Nechiporenko P. A., Titarenko A. I. Ispol'zo-vanie intravitreal'nogo implantata «ozurdeks» v terapii pos-tokklyuzionnogo makulyarnogo oteka. [The use of Ozur-dex intravitreal implant to treat post-RVO macular edema] Oftal'mologicheskie vedomosti. 2014; 7 (3): 5-16. (in Russian).
5. Browning D. J., McOwen M. D., Bowen Jr R. M., O'Marah T. L. Comparison of the clinical diagnosis of diabetic macular edema with diagnosis by optical coherence tomography. Ophtalmology. 2004; 111: 712-5.
6. Browning David J. Retinal Vein Occlusions: Evidence-Based Management. 2012; 265-75.
7. Campochiaro P. A., Hafiz G., Shah S. M. et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusion: implication of VEGF as a critical stimulator. Mol. Ther. 2008; 16: 791-9.
8. Evaluation of grid pattern photocoagulation for macular edema in central vein occlusion. The Central Vein Occlusion Study Group M report. Ophtalmology. 1995; 102 (10): 1425-33.
9. Haller J. A. et al. Randomized, sham-controlled trial of dexame-thasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophtalmology. 2010; 117 (6): 1134-46.
10. Ip M. S. et al. A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with observation to treat vision loss associated with macular edema secondary to central retinal vein occlusion. The SCORE Study Research Group. Arch. Ophthalmol. 2009; 127 (9): 1101-14.
11. Karia N. Retinal vein occlusion: pathophysiology and treatment options. Clin. Ophthalmol. 2010; 4: 809-16.
12. Noma H., Funatsu H., Yamasaki M. et al. Aqueous humour levels of cytokines are correlated to vitreous levels and severity of macular oedema in branch retinal vein occlusion. Eye (Lond). 2008; 22: 42-8.
13. Noma H., Minamoto A., Funatsu H. et al. Intravitreal levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 are correlated with macular edema in branch retinal vein occlusion. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006; 244: 309-15.
14. Rogers S., Mcintosh R. L., Cheung N. et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia and Australia. Ophthalmology. 2010; 117 (2): 313 -9.
15. Yoshimura T., Sonoda K. H., Sugahara M. et al. Comprehensive analysis of inflammatory immune mediators in vitreoretinal diseases. PLoS ONE. 2009;4 (12): 8158.
Сведения об авторах:_
Мошетова Лариса Константиновна — д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра офтальмологии. ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации. 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. E-mail: [email protected].
Цихончук Татьяна Вячеславовна — аспирант, кафедра офтальмологии. ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации. 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. E-mail: [email protected].
Туркина Ксения Ивановна — к. м. н., доцент, кафедра офтальмологии. ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации. 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. E-mail: [email protected].
Игнатьев Сергей Александрович — к. м. н., врач-офтальмолог, заведующий поликлиникой. ГБУЗ ГКБ им. С. П. Боткина, филиал № 1, ДЗМ офтальмологический стационар. 123001, Москва, Мамоновский пер., д. 7. E-mail: [email protected].
Moshetova Larisa Konstantinovna — MD, DMSc, professor, acad. RAN, Department of ophthalmology. Russian medical Academy of postgraduate education. 125993, Moscow, Barrikad-naya St., 2/1. E-mail: [email protected].
Tsikhonchuk Tat'yana Vyacheslavovna — postgraduate student, Department of ophthalmology. Russian medical Academy of postgraduate education. 125993, Moscow, Barrikad-naya St., 2/1. E-mail: : [email protected].
Turkina Kseniya Ivanovna — MD, candidate of medical science, Department of ophthalmology. Russian medical Academy of postgraduate education. 125993, Moscow, Barrikad-naya St., 2/1. E-mail: [email protected].
Ignat'ev Sergey Aleksandrovich — candidate of medical science, ophthalmologist, head of policlinic. Botkin clinical hospital, branch 1, ophthalmological hospital. 123001, Moscow, Mamonovsky lane, 7. E-mail: [email protected].
