CC BY
67
Вторичные метаболиты морских микроорганизмов.
III. Морские грибы — источник биологически активных продуктов
Т. И. ОРЛОВА, В. Г. БУЛГАКОВА, |А. Н. ПОЛИН
Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова
Secondary Metabolites from Marine Microorganisms. III. Marine Fungi — a Source of Bioactive Products
T. I. ORLOVA, V. G. BULGAKOVA,
A. N. POLIN
M. V. Lomonosov Moscow State Univercity, Moscow
Настоящая статья представляет собой продолжение ранее опубликованных обзоров, посвящённых биологически активным вторичным метаболитам, синтезируемым морскими микроорганизмами — актиномицетами и грибами. Приводятся данные о структуре грибных метаболитов и их биологической активности. Многие из этих веществ обладают значительной активностью в отношении опухолевых клеток, однако они часто токсичны и в отношении обычных клеток. Предполагается, что определённая химическая модификация этих соединений позволит использовать полученные вещества как эффективные противоопухолевые препараты. Ряд вторичных грибных метаболитов проявляет антибактериальную и антивирусную активность, описаны метаболиты, действующие на липидный обмен, на сердечно-сосудистую систему, а также ингибиторы воспалительных процессов и вещества, блокирующие определённые рецепторы.
Ключевые слова: морские грибы, вторичные метаболиты, химическая структура, биологическая активность, цитоток-сичность, опухолевые клетки.
Marine-derived fungi are a rich source of structurally diverse bioactive secondary metabolites which might be useful for drug design. Up to date, a lot of structurally and pharmacologically novel and interesting bioactive secondary metabolites have been isolated from marine-derived fungi. Some of them have high toxicity toward cancer cells, however they are also cytotoxic to normal cells. These compounds require structural modifications to decrease the toxicity and increase the antitumor activity. A large number of substances have antibacterial, antifungal, anti-imflammatory and immunomodulatory activities.
Keywords: marine fungi, bioactive secondary metabolites, chemical structure, cytotoxic activity, cancer cell lines.
Долгое время микроскопические грибы считались сухопутными микроорганизмами. Затем эти представления стали пересматриваться: грибы достаточно широко распространены в морях. Сначала внимание было сосредоточено на обли-гатных морских видах, способных расти и спору-лировать исключительно в морских условиях. Однако оказалось, что многие грибы, живущие в море, известны также как сухопутные и скорее могут быть отнесены к категории факультативных. Возможно, большое значение имеет способность грибов адаптироваться к новым условиям, а также многосторонность и лабильность экосистем [1]. Переходя в новые места и условия обитания, грибы стали образовывать в дополнение к известным метаболитам новые продукты, часто с новой биологической активностью.
Виды Penicilllium и Aspergillus — типичные сухопутные микроорганизмы широко распростра-
© Коллектив авторов, 2017
Адрес для корреспонденции: 119234, Россия, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12, Биологический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова
нены в морях. Различные виды морских пени-циллов синтезируют множество активных веществ, поэтому в данном обзоре отражены только наиболее существенные метаболиты, описанные за период 2007-2015/2016 гг.
Полагают, что ресурс морских грибов как источника новых продуцентов недооценен [2]. Наибольший интерес представляют редко изолирующиеся грибы как возможные продуценты новых биологически активных продуктов. Дополнительным источником морских грибов и, соответственно, новых полезных природных продуктов являются мангровые зоны океана.
Грибы рода Pénicillium часто встречаются среди морских микроорганизмов, в том числе в экстремальных условиях обитания — большие глубины, гидротермальные источники, места экологически неблагоприятные. Пенициллы часто образуют уже известные однотипные соединения, а также несколько новых метаболитов, возможно, продуктов «активированных» генов [1—3].
P.pinophilum SD-272 был выделен из отложений в устье Жемчужной реки (Южно-Китайское
море). Из культуральной жидкости получены — новый дикетопиперазин пинодикетопиперазин А и новое производное фталевой кислоты 6,7-диги-дрокси-3-метокси-3-метилфталид. Соединения токсичны [4].
Из морского изолята P.bilail (Тасмания) выделены известные ароматические поликетиды цит-ромицин и цитромицетин, их дигидропроизвод-ные, а также известные дикетопиперазины, в структуре которых белковые аминокислоты. Микроорганизм образует также три новых дикетопи-перазина — билейны А-С. Билейн С образован N-метиламинокислотами и метилтиозаместителями. Несколько соединений слабо цитотоксичны [5].
Pénicillium sp. JMF034, выделенный из глубоководных осадков, образует два новых метаболита — бис(детио)-10а-метилтио-3а-деокси-3,3а-дидеги-дро глиотоксин и 6-деокси-5а,6-дидегидроглио-токсин. В структуре этих соединений содержатся элементы тиодикетопиперазинов. Одновременно синтезируются и известные метаболиты. Все соединения цитотоксичны. Метаболиты, содержащие дисульфидную связь, являются ингибиторами гистонметилтрансферазы 09а [6].
Выделенный из морских осадков P.chryso-genum PJX-17 синтезирует два новых сорбицилли-ноида, фрагментами которых являются бицикло [2.2.2.]октан и 2-метоксифенол. Вещества обозначен^! как сорбикатехолы А и В. Одновременно образуются известные протокатехоловая кислота и кафеиновая кислота в виде метиловых эфиров. Сорбикатехолы А и В активны против вируса A(H1N1) с IC50 85 и 113 мкМ, соответственно [7].
Pénicillium spp. F23-2, выделенный из глубоководных осадков, при аэрационной ферментации синтезирует пять азотсодержащих сорби-циллиноидов — сорбицилламины, например, бисвертинолон. При ферментации в статических условиях образуются индольные алкалоиды и терпеноиды — мелигрины, роквифортины, конитиогеноны. Новые сорбицилламины проявляют цитотоксичность [8]. Тот же микроорганизм при культивировании на рисовой среде образует пять новых аналогов амбаевой кислоты — пенициклоны А-Е, активные против грамположительных бактерий с МПК50 в интервале 0,3—1,0 мкМ [9].
При скрининге новых эффективных антиок-сидантов было обнаружено, что выделенный из морской губки P.citrinum I1080624G1f01 синтезирует новое производное сорбициллиноида — JBIR-124, обладающее антиоксидантной активностью [10].
Другой выделенный из губки штамм P.citrium образует четыре сесквитерпеноидных метаболита — JBIR-27, петасол, спороген АО-1 и дигидрос-пороген АО-1. Спороген А0-1 обладает слабой антимикробной и цитотоксической активностью,
дигидроспороген АО-1 ингибирует клетки карциномы Эрлиха с IC50 0,4 мМ [11].
Морской изолят P.citrinum синтезирует дицит-ринон В — редкий пример димера, образованного углеродным мостиком. Вещество эффективно подавляет пролиферацию раковых клеток различных типов, в том числе клеток меланомы человека А375. Дицитринон В индуцирует апоптоз клеток, вызывая накопление активного кислорода и снижая ми-тохондриальный мембранный потенциал клеток, и обнаруживает более высокую противоопухолевую активность, чем 5-фторурацил [12].
Новое семейство активных метаболитов выделено из морского штамма Pénicillium sp., обитающего в донных отложениях Тихого океана на глубине 5115 м. Среди выделенных соединений стероловая кислота и три неизвестных ранее бре-виона, представляющих собой спиродитерпенои-ды. Цитотоксичность проявляют варианты соединений, у которых при С-11 имеется гидроксильная группа. Варианты, у которых в этом положении находится кетонная группа, цитотоксичностью не обладают [13].
Из P.janthinellum Biourge выделены три новых индольных алкалоида — шиаринины D,E и F и один известный. Соединения вызывают апоптоз клеток лейкемии человека HL-6O. Один из новых шиарининов ингибирует индуцированную злокачественную трансформацию клеток JB6P [14].
Pénicillium spp. F00120, выделенный из отложений на глубине 1300 м, образует хинон-сескви-терпен пенициллиумин А, который проявляет цитотоксическую активность против меланомы мыши В16, меланомы человека А375, линии клеток карциномы человека НеLа [15].
Из морского штамма Pénicillium sp. F446 выделены пенициллипироны А и В. Этот новый класс интересен уникальной связью между сесквитерпе-ном и у-пироном. Вещества индуцируют хинон-редуктазу [16].
Морской штамм P.concéntricum ZLQ-69 синтезирует два новых фенилпиропена Е и F и семь известных фенилпиропенов и пирипиропенов. Фенилпиропен Е и один из известных фенилпи-ропенов цитотоксичны по отношению к линии клеток М0С-803 с ГС50 19,1 и 13,6 мкМ, соответственно [17].
P.thomii KMM 4645 и P.lividum KMM 4663, выделенные из водоросли, синтезировали на рисовой среде семь саргассопениллинов А-О. Компоненты А и В — новые члены этой группы соединений, содержат ароматический цикл, присоединённый к спирокетальной части молекулы, что является редкостью в природных соединениях. Соединение С ингибирует транскрипционную активность он-когенного ядерного фактора АР-1 [18].
Те же микроорганизмы, но на другой среде образуют десять полициклических аусталидов,
которые отнесены к классу меротерпеноидов. Четыре из них подавляют АР-1-зависимую транскрипционную активность линии клеток JB6 С14 в нецитотоксических концентрациях. Ряд аустали-дов ингибирует 1,3-в-В-глюканазу из кристаллического «стебелька» морского моллюска [19,20].
P.paneum SD-44, выделенный из морских отложений, синтезирует достаточно редкие для морских грибов химические структуры: триазол-карбоновую кислоту (пенпаноид А) и хиназоли-новый алкалоид, в структуру которого входит ди-гидроимидазольный цикл [21]. Тот же штамм образует пять новых производных антраниловой кислоты — пенипациды А-Е. Соединения А и Е цитотоксичны в отношении раковых клеток прямой кишки линии RKO [22].
Penicillium sp. из коричневой водоросли (Новая Зеландия) при ферментации на декстрозо-то-матной среде синтезирует два новых 2-пиридона и три известных алкалоида, содержащих N-гид-рокси-2-пиридон [23].
P.commune QSD-17 из отложений Южно-Китайского моря образует шесть новых производных азафилонов — комазафилоны. Некоторые вещества активны против нескольких видов бактерий, другие цитотоксичны в отношении линии клеток панкреатического рака человека SW1990 [24].
P.copticola, выделенный из района острова Окинава, синтезирует метаболит, ингибирующий рост Mucor hiemalis. Метаболит имеет структуру полисукцинамида и назван пенициллимид. Одновременно образуются пять известных сескви-терпенов [25].
Штамм P.expansum Y32, выделен из образцов воды Индийского океана, взятых с глубины 30 м. При скрининге на метаболиты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему, проводившемся с использованием рыбы-зебры в качестве модели, получено три новых алкалоида и девять известных аналогов. Все соединения обнаруживают значительный кардиоваскулярный эффект[26].
Морской гриб P.steckii 108YD142 синтезирует новое обладающее противовоспалительной активностью производное танзаваевой кислоты (ТК) — ТК Q и четыре её известных аналога. Все соединения ингибируют образование окиси азота NO, а ТК Q подавляет индуцируемую липополи-сахаридом NO-синтазу и циклооксигеназу-2, а также уменьшает экспрессию мРНК в макрофагах RAW-264-7 [27].
Грибы рода Aspergillus широко распространены в природе, а также среди микроорганизмов, выделяемых из морских источников. Они занимают значительное место как по количеству синтезируемых ими новых метаболитов, так и по разнообразию проявляемой этими метаболитами биологической активности. Выявлены такие особенности аспергиллов, как склонность к росту на
плотных средах, росту в статических условиях без аэрации, а также зависимость состава синтезируемых продуктов от состава среды.
Новые лумазин-содержащие пептиды терре-лумамиды А и В образуются морским штаммом A.terreus. Метаболиты представляют собой линейные ансамбли, состоящие из 1-метил-лумазин-6-карбоновой кислоты, остатка аминокислоты и метилового эфира антраниловой кислоты, объединённых пептидными связями. Фармакологическим свойством этих пептидов является повышение ими чувствительности к инсулину. Кроме того, при связывании с ДНК пептиды изменяют флуоресценцию, что даёт потенциальную возможность их использования для распознавания последовательностей ДНК в тканях [28].
Четыре новых циклопептида — психрофили-ны с редкой амидной связью между карбоновой и антраниловой кислотами и азотом индольного фрагмента синтезируются морским грибом A.ver-sicolor ZLN-60. Одновременно образуется новый гексапептид версикотид. Один из психрофили-нов обладает мощным гиполипидемическим эффектом [29].
Австралийский штамм морского гриба A.versi-color синтезирует два новых циклопентапептида коттеслозины А и В и алкалоид коттохиназолин. Вещества А и В — слабые цитостатики [30].
Aspergillus sp. fS14, выделенный из морской губки (префектура Окинава), образует два новых дикетопиперазина. В состав соединений входят имидазоламинокислота и валин или изолейцин [30]. Этими же авторами выделен из водоросли, обитающей в том же регионе, штамм Aspergillus sp. SpDo81030G1f1, синтезирующий дипептиды JBIR-81 и SBIR-83, новые аналоги терпептина. N-концевые группы дипептидов ацилированы ацильным остатком, С-концевые — индольным хромофором. Соединения не проявляют цито-токсичности или антибактериальной активности, но обладают защитным действием в отношении свободных радикалов [32].
Выделенный из морской губки штамм A.simi-lanensis KUFA 0013 синтезирует новый циклогек-сапептид симиланамид, новое изокумариновое производное симиланпирон и новое пирипиро-пеновое производное. Симиланамид обладает слабой активностью против трех линий раковых клеток [33]. Отмечена тенденция к синтезу морскими грибами циклопептидов, включающих такие аминокислоты, как антраниловая, пипеколи-новая и имидазоламинокислота.
Морской изолят A.sydovi PFW1-13 образует три новых дикетопиперазиновых алкалоида: 6-м етоксиспир отрипр о статин, 18 - окс отрипр о -статин и 14-гидрокситерезин, проявляющих слабую цитотоксическую активность против линий клеток А-549, а также два нордаммаран-
тритерпеноида, проявляющих антибактериальную активность [34].
Морские штаммы Aspergillus SF74 и Aspergillus SF76 образуют дигидроизокумариновое производное (1) и двенадцать известных метаболитов того же типа. Изучали in vitro противовоспалительное действие 1 и других производных с использованием стимулированных липополисахаридом микро-глиальных клеток. Вещества ингибируют образование окиси азота и простагландина Е2, подавляя индуцибельные синтазу NO и циклооксигеназу-2. Вещество 1 ингибирует фосфорилирование ядерного фактора каппа В-а [35].
Штамм A.wentii, выделенный из коричневой водоросли, при культивировании в присутствии анилинового производного гидроксамовой кислоты, добавленного для пробуждения «молчащих генов», синтезирует два новых ароматических нордитерпена — аспевентины А и В и окисленный аспевентин С. Аспевентины А-С проявляют значительную активность против некоторых морских организмов [36].
A.wentii EN-48, также выделенный из коричневой водоросли, образует асперолиды А-С — те-транорлабдан-терпеноиды и пять родственных производных [37].
Aspergillus sp. 05F-16 выделен из водоросли, растущей в коралловых рифах Индонезии. Штамм синтезирует два новых гексагидроантро-на: тетрагидробострицин и 1-деокситетрагидро-бострицин. Вещества обладают слабой антибактериальной активностью [38].
Штамм A.ochraceus EN-31 из коричневой водоросли образует стероиды, среди которых редкий 7-норстероид с необычной системой пента-лактон-В-цикла и два новых стероидных производных, а также девять известных близких по структуре стероидов. Новые вещества обнаруживают цитотоксическую активность [39].
В экстракте из морского гриба A.ustus 094102 обнаружено восемь новых дримансесквитерпенов и шесть изохромансесквитерпенов, а также три известных соединения. Из изохромановых производных одно обладает высокой цитотоксичностью в отношении линии клеток HL60 — IC50 0,13 мкМ, два дримансесквитерпена обнаруживают умеренную цитотоксичность против линий А549 и HL60 [40]. Другой штамм этого гриба, выделенный из губки, образует семь новых дримансесквитерпе-нов, представляющих собой сопряженные углеродные цепи, содержащие карбоксильную, альдегидную, кетонную и гидроксильную группы. Четыре соединения проявляют цитотоксическую активность против линий раковых клеток L5178Y, HеLа и РС12. IC50 вещества, наиболее активного в отношении клеток L5178Y, 0,6 мкг/мл [41].
Выделенный из морской губки штамм A.insue-tus синтезирует новые терпеноиды терретонины
Е и F. Эти вещества, а также ранее известный ау-рантиамин являются ингибиторами митохондри-альной дыхательной цепи [42].
A.candidus IF10, выделенный из морских осадков у берегов Японии с глубины 50 м, образует три новых цитотоксичных метаболита пренил-терфениллин, 4"-дезоксипренилтерфениллин и 4"-дезоксиизотерпренин. Вещества активны против клеток эпидермоидной карциномы человека с IC50 8,5, 3,0 и 2,6 мкг/мл, соответственно [43].
Четыре новых пренилированных дифенило-вых эфира (диорцинолы В-Е) получены из куль-туральной жидкости A.versicolor ZLN-60, выделенного из губки. Два соединения обладают умеренной цитотоксической активностью против клеточных линий HеLа [44].
Выделенный из губки Южно-Китайского моря штамм Aspergillus sp. синтезирует четыре новых сесквитерпеноида типа бисаболана. Вещества проявляют селективную антибактериальную активность с МПК 1,25—20,0 мкМ [45].
Штамм A.versicolor HDN 1009, выделенный из мангровых зарослей, синтезирует шесть необычных ксантон-хроманон димеров, версиксантоны, которые образованы связями между мономерами тетрагидроксантона и 2,2-дизамещённого хро-ман-4-она. Соединения цитотоксичны в отношении семи линий раковых клеток с наименьшей величиной IC50 0,7 мкМ. Одно из соединений ингибирует топоизомеразу I [46].
Эндофитный гриб A.niger EN-13, выделенный из коричневой морской водоросли, образует новые мономерные и димерные нафто-у-пироны нигераспироны А-С. Вещества не обнаруживают заметной цитотоксичности. Одно из соединений проявляет слабую активность против Candida albicans. Предполагается, что отсутствие биологической активности связано с тем, что в структуре веществ отсутствует хинонная группировка [47].
Выделенный из донных отложений штамм A.carbonarius WZ-4-11 синтезирует карбонароны А и В — производные у-пирона и а-пиридона. Вещества умеренно токсичны в отношении линий клеток К562 [48].
Два новых аспохалазина V и W были обнаружены в культуральной жидкости Aspergillus sp., выделенного из кишечника морского ракообразного. Вещества представляют собой впервые описанные метилтио-замещённые производные ас-похалазина. Соединение V проявляет умеренную цитотоксичность против линии клеток рака простаты РС3 и линии клеток НСТ116 [49].
Морской гриб Aspergillus sp. SCSIO F063 при культивировании на картофельной среде с добавлением морской соли образует семь новых галоге-нированных антрахинонов, близких к аверанти-ну, и пять известных ранее аналогов. В присутствии в среде бромида натрия образуются
еще два новых бромированных антрахинона. Метаболит 6-0-метил-7-хлораверантин активен против трёх линий опухолевых клеток человека — SF-268, MCF-7 и NCI-H460 с IC50 7,11, 6,64, 7,42 мкМ, соответственно [50].
Восемь новых ароматических поликетидов, а также восемь известных аналогов выделено из морского гриба A.glaucus, ряд соединений проявляет активность в отношении клеточных линий А-549 и HL-60 с IC50 0,24 и 0,51 мкМ, соответственно [51].
Из морского изолята Aspergillus sp. выделено по-лиоксигенированное производное декалина и ранее описанные фузариелины А и В. Все вещества обладают умеренной антибактериальной активностью против S.aureus — метициллиноустойчивых и с множественной лекарственной устойчивостью (МПК 32,5—62,5 мкг/мл) [52].
A.aculeatus CRI323-04 синтезирует новое производное тирозина аспергилласол, а также оксим пировиноградной кислоты и секалоновую кислоту. Аспергилласол селективно ингибирует а-глю-козидазу дрожжей, но не бактерий [53].
Далее представлены данные о новых вторичных метаболитах, синтезируемых морскими грибами, выделенными в период 2007—2015/2016 гг. и отнесёнными к «редко встречающимся». При выделении продуцентов из природных объектов грибы некоторых родов встречались не более одного раза. Характер обнаруженных новых активных продуктов, образуемых этими грибами, в значительной мере зависит от поставленной задачи, от метода скрининга с ориентацией на биологические свойства искомого метаболита.
Из культуральной жидкости морского гриба Graphium sp. 0PMF00224 выделено восемь тиоди-кетопиперазинов — графиуминов, а также два известных дикетопиперазина. Пять графиуминов ингибируют рост метициллиноустойчивых S.aureus. Устойчивые стафилококки образуют жёлтый пигмент стафилоксантин, локализующийся в мембране и препятствующий проникновению антибиотика в клетку. Графиумины подавляют синтез стафилоксантина и устраняют антибиотикоустойчивость [54].
Сульфоалкилрезорцинол, новый продукт выделенного из коралла морского гриба Zygosporium sp. KNC52, получен при культивировании микроорганизма на агаризованной среде. Вещество подавляет ГТФ-азную активность FtsZ (структурный гомолог тубулина ) и FtsZ-полимеризацию, нарушая процесс клеточного деления. Соединение проявляет слабую антимикробную активность против микобактерий и стафилококков с множественной устойчивостью [55].
Гриб Cadophora malorum, выделенный из зелёной морской водоросли, на среде с морской солью синтезирует новые гидроксилированные
производные склероспорина. Одно из веществ обладает слабо выраженной способностью инги-бировать накопление липидов в 3T3-L адипоци-тах мышей [56].
Панктапоронины Н-М — новые сесквитерпе-ноиды типа кариофиллена синтезируются грибом Hansfordia sinuosae, выделенным из губки. Вещества являются уникальными природными продуктами, характеризующимися присутствием в скелете структуры бицикло[2.7.0]ундекана и способностью к перегруппировкам. Соединение К эффективно снижает содержание триглицери-дов и общего холестерина на внутриклеточном уровне и может представлять интерес для создания лекарств, понижающих уровень липидов [57].
Гриб Clonostachus rosea из донных отложений в устье Луары культивировали на шести средах для повышения продукции липидов. Была выделена редкая ненасыщенная конъюгированная разветвлённая жирная кислота в виде триглице-рида, составляющая 23% от общего содержания жирных кислот. Соединение идентифицировано как 4-метил-6Е,8Е-гексадекадиеновая кислота. Вещество снижает выживаемость раковых клеток дыхательных органов линии MCF-7 и уменьшает экспрессию генов двух липогенных ферментов — ацетил-СоА-карбоксилазы и синтазы жирных кислот [58].
Хромоны — большая группа природных соединений, характерным элементом структуры которых является бензо-у-пирон. Многочисленные варианты заместителей в основной структуре создают разнообразие этих соединений. Хромоны синтезируются многими морскими грибами.
Двенадцать новых производных хромона — коринехромоны А-L выделены из культуральной жидкости гриба Corynespora cassicola XS-20090017, полученного из морской губки. Среди выделенных соединений восемь были парами эпимеров [59].
Восемь новых хромонов — энгиодонтиумоны А-Н, восемь новых фенольных производных и восемь известных поликетидов синтезируются глубоководным грибом Engyodontium album DFF-SCS021, выделенным из морских осадков в Южно-Китайском море. Два новых соединения обнаружили значительную селективную активность против клеток лимфомы человека линии U937 с IC50 4,9 и 8,8 мкМ. Одно из соединений проявило высокую активность в отношении личинок Balanus amphitrite — IC50 19,1 мкг/мл [60].
Продуцент новых редких хромонов получен при воздействии мутагена на морской штамм Penicillium purpurogenum G59. Мутант синтезировал эпиремиспорин В, эпиремиспорин В1 и изокони-охетон и три известных хромона. Все соединения в той или иной степени цитотоксичны в отношении семи клеточных линий рака человека [61].
Монодиктиохромы А и В — новые димерные хроманоны, образованные из двух уникально модифицированных ксантоновых единиц, синтезируются морским грибом Monodictys putredinis. Вещества ингибируют активность цитохрома Р450 1А с IC50 5,3 и 7,5 мкМ, соответственно, и проявляют умеренную активность как индукторы НАД(Ф)Н хинонредуктазы в культурах клеток Нера с1с7 мыши [62].
Ксантоны — многочисленное семейство природных соединений, основу скелета которых составляет дибензо-у-пирон. Разнообразие ксанто-нов достигается за счёт модификаций и заместителей в бензольной части молекулы.
Морской гриб Phomopsis sp.HNY29-2B, выделенный из мангровых зарослей, образует три новых фомоксантона — фомолактонксантоны А и В и деацетилфомоксантон наряду с пятью известными фомоксантонами. Вещества обладают ци-тотоксичностью в отношении некоторых линий раковых клеток [63].
Новые природные продукты хетоксантоны А, В и С получены при культивировании морского гриба Chaetomium sp. В структуре веществ А и В содержатся гетероциклические заместители ди-оксан и тетрагидрофуран, редко обнаруживающиеся в природных продуктах. Вещество В селективно активно против Plasmodium falciparum c IC50 0,5 мкг/мл и не проявляет токсичности против эукариотических клеток. Соединение С — хлорированный ксантон и тетрагидрофуран в качестве заместителя. Вещество умеренно активно против Trypanosoma cruci — IC50 1,5 мкг/мл [64].
Многие роды морских грибов синтезируют аминокислотные метаболиты — пептиды, цикло-пептиды, депсипептиды липопептиды и др. с различной биологической активностью.
Морской гриб Alternaria sp. SF-5016 образует циклодепсипентапептид алтернарамид, в состав которого входят два остатка D-фенилаланина, два остатка L-пролина остаток в-гидроксиалифа-тической кислоты. Вещество проявляет слабую антибиотическую активность [65].
Два новых циклодепсипептида скопулариды А и В синтезируются выделенным из губки грибом Scopulariopsis brevicaulis. Структура компонента А: цикло-(3-гидрокси-4-метилдеканоил-Gly-L-Val-D-Leu-L-Ala-L-Phe), компонента B: цикло-(3-гидрокси-4-метилоктаноил-01у^-Уа1-D-Leu-L-Ala-L-Phe). Вещества обладают слабой антибактериальной активностью, но эффективны против ряда раковых клеточных линий в концентрации 10 мкг/мл [66].
Из штамма морского гриба Tolypocladium sp. AMB18 выделен новый понижающий регулятор молекулярного шаперона GRP78 эфрапептин J. Вещество — линейный пентадекапептид, содержащий гексагидропирроло [1,2-а]пиримидино-
вую часть. Эфрапептин 3 ингибирует экспрессию белка шаперона ОЯР78 в клетках НТ1080 и в клетках рака желудка человека МКМ74 [67].
При культивировании выделенного с поверхности морской губки гриба ЕхорЫа1а 8р. были получены новые производные аспирона хлоргидроа-спироны А и В, а также ранее известные аспирон, асперлактон и пеницилловая кислота. Новые метаболиты обнаруживают слабую антибактериальную активность против стафилококков с множественной устойчивостью и метициллиноустойчивых [68]. Тот же гриб синтезирует новый бензодиазе-пиновый алкалоид циркумдатин и два известных циркумдатина. Соединения обладают значительной УФ-защитной активностью [69].
Из средиземноморской губки выделен штамм гриба ВаНаНта robillardoides ЬЕ550. Впервые показана способность гриба этого рода синтезировать хлоразафилоны — получены три новых метаболита, идентифицированные как хеликузин Е и изохромофилоны X и XI. а также два ранее описанных хлоразафилона. Азафилоны — флуоресцирующие красители и могут быть использованы для наблюдения в реальном времени за состоянием живых клеток и органелл [70].
Два новых производных фурана — гипофура-ны А и В и три новых циклопентенона — гипо-креноны А-С, а также ряд известных соединений были получены при культивировании гриба Нуросгеа котщи РЕ04, выделенного из морской губки. Ряд соединений показал умеренную активность против Б.аыгеш и способность снижать уровень свободных радикалов [71].
Морской гриб Dichotomomyces се]ри синтезирует два новых индолодитерпена — эминдол 8В в-маннозид — антагонист рецептора СВ2 и 27-0-метиласпоризин — селективный антагонист рецептора ОРЯ-18. Новые индольные природные производные могут быть использованы как образец структуры для создания блокирующих рецепторы препаратов [72].
Из культуры того же гриба выделено новое глиотоксиновое производное 6-ацетилмонодети-оглиотоксин и метилтиоглиотоксиновые производные, ранее известные лишь как полусинтетические соединения. Вещества обнаруживают способность к понижающей регуляции индуцированного ядерного фактора каппаВ (МЕ-кВ) в клетках хронической миелоидной лейкемии человека. Изучение нового соединения показывает потенциальную возможность использования эпимонотиодикетопиперазиновых производных как ингибиторов МЕ-кВ [73].
Эндофитный морской гриб Coniothyrium сегеа1е образует алкалоида: поликетидного типа с необычной структурой: (-)-цереолактам и (-)-це-реоалдомин, содержащие лактам и имин, соответственно. Вещества селективно ингибируют
эластазу лейкоцитов человека с 1С50 9,28 и 3,01 мкМ. Родственный метаболит (-)-трипетелон активен против микобактерий, ЕхоН и стафилококка, а также проявляет цитотоксичность в отношении фибробластов мыши [74].
Из экстракта гриба БаМШа г$сЬ$сЬо1ги, выделенного из морских источников, получено пять новых соединений: рибогликозид бензопирана далдинисид А, два рибогликозида изокумарина далдинисиды В и С и два алкалоида. Биологической активности у соединений не обнаружено [75].
Выделенный из губки гриб Лг1Иптит агипйтз 28Б81-Р3 синтезирует три новых 4-гидрокси-2-пиридон алкалоида — артпироны А-С. Вещества А и В содержат оксабицикло [3.3.1]нонан, циклическую систему, редко встречающуюся в природе [76].
Морской гриб Nigrospora 8р. Р8и-Б5 образует нигроспоксидоны А-С, нигроспорапирон, а также девять известных соединений [77].
Выделенный из морской звезды гриб Pseudallescheria ЪоуМи синтезирует два новых изо-бензофуранона — псевдабойдины А и В и пять известных производных изобензофурана. Соединение А проявляет умеренную цитотоксичность в отношении клеточных линий карцином человека НОМЕ1, 8тЕ1 и ОБС82 [78].
Выделенный с поверхности красной водоросли гриб Мкго&рогит 8р. синтезирует антрахиноно-вое производное фисцион (I). Вещество цитоток-сично в отношении клеток НеЬа карциномы шейки матки. Показано, что индукция апоптоза клеток НеЬа, вызываемая I, связана с понижающей регуляцией экспрессии Вс1-2, повышающей регуляцией экспрессии Вах и активацией каспа-зы-3. Кроме того, I индуцирует образование в клетках НеЬа активных форм кислорода. Предполагается, что I может быть использован как противоопухолевый препарат [79].
Штамм Phialocephala 8р. БЬ30г, полученный в результате скрининга на клеточную линию К562, был выделен из морских осадков с глубины 5053 м. Гриб образует два новых бисорбициллиноида ок-сосорбихинол и дигидроорксосорбихинол, являющихся димерами сорбициллинов.
Димеризация осуществляется путём связи между гексациклическим кольцом одной молекулы и сорбильной боковой цепью второй. Тип образования димеров является редким случаем ди-меризации в данном классе соединений. Полученные вещества цитотоксичны против четырёх линий раковых клеток — Р388, НЬ60, ВЕЬ7402 и К562 [80].
Морской гриб Paraconiothyrium 8р., синтезирующий эпоксифомалины А и В с высокой цито-токсичностью, также образует три новых соединения. Вещества являются модификацией эпоксифомалинов А и В и образуются в результате окисления циклогексеновой или декалиновой
частей молекул этих соединений. Все вещества цитотоксичны, одно из новых соединений высокотоксично в отношении линий клеток рака простаты РС3М и рака мочевого пузыря ВХБ с !С50 0,72 и 1,43 мкМ, соответственно [81].
Шесть новых цитохалазинов с незамкнутой цепью и один известный [12]-цитохалазин были получены при ферментации морского гриба Spicaria elegans. Это первое сообщение о цитоха-лазинах, содержащих незамкнутую цепь. Вещества цитотоксичны [82].
Выделенный из Южно-Китайского моря гриб Neosartorya pseudofischeri синтезирует пять новых метаболитов и одиннадцать описанных ранее, в том числе пироны, нафталины, пиразины, пира-золы. Большая часть соединений проявляет цито-токсическую активность [83].
Два штамма морских грибов, отнесённых к сем. Lindgomycetaceae, были выделены: один из губки, обитающей в Балтийском море, другой — в Антарктике. Несмотря на различие регионов выделения грибов, в культурах обоих штаммов обнаружены одинаковые поликетидные метаболиты — новое соединение линдгомицин и близкий ему по структуре ранее описанный аскосетин. Новое вещество состоит из двух отдельных доменов, соединённых карбонилом, бициклического углеводорода и тетрамовой кислоты. Оба метаболита обладают антибиотической активностью в отношении клинически значимых грамположительных микроорганизмов, в том числе метициллиноус-тойчивых стафилококков (!С50 5,1 и 3,2 мкМ), а также активны против некоторых грибов — патогенов сельскохозяйственных растений [84]).
Заключение
Морские грибы — неисчерпаемый источник биологически активных вторичных метаболитов. Выделению обитающих в морях продуцентов этих соединений, изучению химической структуры и биологической активности метаболитов посвящено большое количество исследований, число публикаций на эти темы постоянно возрастает. Настоящая статья представляет собой третью часть обзора публикаций последних лет, посвя-щённых биологически активным веществам, синтезируемым морскими микроорганизмами — актиномицетами и грибами.
Вторичные метаболиты, образуемые морскими грибами, чрезвычайно разнообразны по структуре и механизму их действия. Обнаружено значительное число новых, ранее не описанных соединений, некоторые — с уникальной структурой. Многие метаболиты обладают цитотоксичес-кой активностью и ингибируют различные линии опухолевых клеток. Выделен ряд метаболитов, обнаруживающих антибиотическую активность, в том числе против метициллиноустойчивых и об-
ладающих множественной устойчивостью стафилококков. Большой интерес представляют метаболиты, действующие на липидный обмен, на
ЛИТЕРАТУРА
1. Nicoletti R, Trincone A. Bioactive compounds by strains of Pénicillium and Talaromyces of marine origin. Mar Drugs 2016; 14: 2: 37.
2. Imhoff J.F. Natural products from marine fungi — still an underrepre-sented resource. Mar Drugs 2016; 14: 1: 19.
3. Wang X., Mao Z-G, Song B-B. et al. Advances in the study of the structures and bioactivities of metabolites isolated from mangrove-derived fungi in the South China Sea. Mar Drugs 2013; 11: 10: 3601—3616.
4. Wang M-H, Li X-M, Li C-S. et al. Secondary metabolites from Penicilliumpinophilum SD-272, a marine sediment-derived fungus. Mar Drugs 2013; 11: 6: 2230-2238.
5. Capon R.J., Stewart M, Ratnayake R. et al. Citromycetins and bilains AC: new aromatic polyketides and diketopiperazines from Australian marine-derived and terrestrial Penicillium spp. J Nat Prod 2007; 70: 11: 1746—1752.
6. Sun Y, Takada K, Takemoto Y. et al. Gliotoxin analogues from a marine-derived fungus, Penicillium sp., and their cytotoxic and histone methyltransferase inhibitory activities. J Nat Prod 2012; 75: 1: 111—114.
7. Peng J., Zhang X., Du L. et al. Sorbicatechols A and B, antiviral sor-bicillinoids from the marine-derived fungus Penicillium chrysogenum PJX-17. J Nat Prod 2014; 77: 2: 424—428.
8. Guo W, Peng J., Zhu T. et al. Sorbicillamines A-E, nitrogen-containing sorbicillinoids from the deep-sea-derived fungus Penicillium sp.F23-2. J Nat Prod 2013; 76: 11: 2106—2112.
9. Guo W, ZhangZ, Zhu T. et al. Penicyclones A-E, antibacterial polyketides from the deep-sea-derived fungus Penicillium sp.F23-2. J Nat Prod 2015; 78: 11: 2699—2703.
10. Kawahara T., Takagi M, Shin-ya K. JBIR-124: novel antioxidative agent from a marine sponge-derived fungus Penicillium citrinum SpI080624G1f01 J Antibiot 2012; 65: 1: 45—47.
11. Юрченко A.H., Сметанина О.Ф., Калиновский A.M. и др. Биологически активные метаболиты из факультативного морского гриба Penicillium citrinum. Химия прир соед 2012; 6: 883—885. / Jurchenko A.N., Smetanina O.F., Kalinovskij A.I. i dr. Biologicheski aktivnye metabolity iz fakul'tativnogo morskogo griba Penicillium citrinum. Himija prir soed 2012; 6: 883—885. [in Russian]
12. Chen L, Gong M-M, PengZ-F. et al. The marine fungal metabolite, dic-itrinon B, induces A375 cell apoptosis through the ROS-related caspase pathway. Mar Drugs 2014; 12: 4: 1939—1958.
13. Li Y, Ye D, Shao Z. et al. A sterol and spiroditerpenoids from a Penicillium sp. isolated from a deep sea sediment sample. Mar Drugs 2012; 10: 2: 497—508.
14. Smetanina O.F., Kalinovsky A.I., Khudyakova Y.V. et al. Indole alkaloids produced by marine fungus isolate Penicillium janthinellum Biorge. J Nat Prod 2007; 70: 6: 906—909.
15. Lin X., Zhou X., Wang F. et al. A new cytotoxic sesquiterpene quinone produced by Penicillium sp. F00120 isolated from a deep sea sediment sample. Mar Drugs 2012; 10: 1: 106—115.
16. Liao L, Lee J-H, You M. et al. Penicillipyrones A and B, meroter-penoids from a marine-derived Penicillium sp. fungus. J Nat Prod 2014; 77: 2: 406—410.
17. DingZ., Zhang L, Fu J. et al. Phenylpyropenes E and F: new meroter-penes from the marine-derived fungus Penicillium concentricum ZLQ-69. J Antibiot 2015; 68: 12: 748—751.
18. Zhuravleva O.I., Sobolevskaya M.P., Afiyatullov S.S. et al. Sargassopenillines A-G, 6,6-spiroketals from the alga-derived fungi Penicillium thomii and Penicillium lividum. Mar Drugs 2014; 12: 12: 5930—5943.
19. Zhuravleva O.I., Sobolevskaya M.P., Leshchenko E.V. et al. Meroterpenoids from the alga-derived fungi Penicillium thomii Maire and Penicillium lividum Westling. J Nat Prod 2014; 77: 6:1 390—395.
20. Sobolevskaya M.P., Zhuravleva O.I., Leshchenko E.V. et al. New metabolites from the alga-derived fungi Penicillium thomii Maire and Penicillium lividum Westling. Phytochemistry Letts 2016; 15: 7—12.
21. Li C-H., An C-Y, Li X-M. et al. Triazole and dihydroimidazole alkaloids from marine sediment-derived fungus Penicillium paneum SD-44. J Nat Prod 2011; 74: 5: 1331—1334.
22. Li C-H., Li X-M., Gao S-S. et al. Cytotoxic anthranilic acid derivatives from deep sea sediment-derived fungus Penicillium paneum SD-44. Mar Drugs 2013; 11: 8:3068-3076.
23. de Silva E.D., Geiermann A.S., Mitova M.I. et al. Isolation of 2-pyridone alkaloids from a New Zealand marine-derived Penicillium species. J Nat Prod 2009; 72: 3: 477—479.
сердечно-сосудистую систему, а также ингибиторы воспалительных процессов и вещества, блокирующие определенные рецепторы.
24. Gao S-S., Li X-M., Zhang Y. et al. Comazaphilones A-F, azaphilone derivatives from the marine sediment-derived fungus Penicillium commune QSD-17. J Nat Prod 2011; 74: 2: 256—261.
25. Bu Y.Y., Yamazaki H., Ukai K., Namikoshi M. Penicillimide, an open-chain hemisuccinimide from Okinawan marine-derived Penicillium cop-ticola. J Antibiot 2015; 68: 8: 537—539.
26. Fan Y-Q., Li P-H., Chao Y-X. et al. Alkaloids with cardiovascular effects from the marine-derived fungus Penicillium expansum Y32. Mar Drugs 2015; 13: 10: 6489—6504.
27. Shin H.J., Pil G.B., Heo S-J. et al. Anti-inflammatory activity of tanza-waic acid derivatives from a marine-derived fungus Penicillium steckii 108YD142. Mar Drugs 2016; 14: 1: 14.
28. You M., Liao L., Hong S.H. et al. Lumazine peptides from the marine-derived fungus Aspergillus terreus. Mar Drugs 2015; 13: 3: 1290—1303.
29. Peng J., Gao H., Zhang X. et al. Psychrophilins E-N and versicotide C, ceclic peptides from the marine-derived fungus Aspergillus versicolor ZLN-60. J Nat Prod 2014;77: 10: 2218—2223.
30. Fremlin L.J., PiggottA.M., Lacey E., Capon R.J. Cottoquanazoline A and cottesiosins A and B, metabolites from an Australian strain Aspergillus versicolor. J Nat Prod 2009; 72: 4: 667—670.
31. Takagi M., Motohashi K., Shin-ya K. Isolation of 2 new metabolites, JBIR-74 and JBIR-75, from the sponge-derived Aspergillus sp. fS14. J Antibiot 2010; 63: 7: 393—395.
32. Izumikawa M., Hashimoto J., Takagi M., Shin-ya K. Isolation of two new terpeptin analogs - JBIR-81 and JBIR-82 - from a seaweed-derived fungus, Aspergillus sp. SpD081030G1f1. J Antibiot 2010; 63: 7: 389—391.
33. Prompanya C., Fernandes C., Cravo S. et al. A new cyclic hexapeptide and a new isocoumarin derivative from the marine sponge-associated fungus Aspergillus similanensis KUFA 0013. Mar Drugs 2015; 13: 3: 1432—1450.
34. Zhang M., Wang W-L., Fang Y-C. et al. Cytotoxic alkaloids and antibiotic nordammarane triterpenoids from the marine-derived fungus Aspergillussydowi. J Nat Prod 2008; 71: 6: 985—989.
35. Kim D.C., Quang T.H., Ngan N.T. et al. Dihydroisocoumarin derivatives from marine-derived fungal isolates and their anti-inflammatory effects in lipopolysaccharide-induced DV2 microglia. J Nat Prod 2015; 78: 12: 2948—2955.
36. Miao F.P., Liang X.R., Liu X.H., Ji N.Y. Aspewentins A-C, norditerpenes from a cryptic pathway in an algicolous strain of Aspergillus wentii. J Nat Prod 2014; 77: 2: 429—432.
37. Sun H.F., Li X.M, Meng L. et al. Asperolides A-C, tetranorlabdane diter-penoids from the marine alga-derived endophytic fungus Aspergillus wen-tii EN-48. J Nat Prod 2012; 75: 2: 148—152.
38. Xu J., Nakazawa T., Ukai K. et al. Tetrahydrobostrycin and 1-deoxyte-trahydrobostrycin, two new hexahydroanthrone derivatives, from a marine-derived fungus Aspergillus sp. J Antibiot 2008; 61: 7: 416—419.
39. Cui C.M., Li X.M., Meng L. et al. 7-nor-ergosterolide, a pentalactone-containing norsteroid and related steroids from the marine-derived endo-phytic Aspergillus ochraceus EN-31. J Nat Prod 2010; 73: 11: 1780—1784.
40. Lu Z., Wang Y., Miao C. et al. Sesquiterpenoids and benzofuranoids from the marine-derived fungus Aspergillus ustus 094102. J Nat Prod 2009; 72: 10: 1761—1767.
41. Liu H., Edrada-Ebel R., Ebel R. et al. Drimane sesquiterpenoids from the fungus Aspergillus ustus isolated from the marine sponge Suberites domuncula. J Nat Prod 2009; 72: 9: 1585—1588.
42. Lopez-Gresa M.P., Cabedo N., Gonzalez-Mas M.C. et al. Terretonins E and F, inhibitors of the mitochondrial respiratory chain from the marine-derived fungus Aspergillus insuetus. J Nat Prod 2009; 72: 7: 1348—1351.
43. Wei H., Inada H., Hayashi A. Prenylterphenyllin and its dehydroxyl analogs, new cytotoxic substances from a marine-derived fungus Aspergillus candidus IF10. J Antibiot 2007; 60: 9: 586—590.
44. Gao H., Zhou L., Cai S. et al. Diorcinols B-E, new prenylated diphenil ethers from the marine-derived fungus Aspergillus versicolor ZLN-60. J Antibiot 2013; 66: 9: 539—542.
45. Li D., Xu Y., Shao C.L. et al. Antibacterial bisabolane-type sesquiterpenoids from the sponge-derived fungus Aspergillus sp. Mar Drugs 2012; 10: 1: 234—241.
46. Wu Q., Yu Q., Kurtan T. et al. Versixanthones A-F, cytotoxic xantone-chromanone dimers from the marine-derived fungus Aspergillus versicolor HDN 1009. J Nat Prod 2015; 78: 11: 2691—2698.
47. Zhang Y., Li X.M., Wang B.G. et al. Nigerasperones A-C, new monomeric and dimeric naphtho-a-pyrones from the marine alga-derived endophytic fungus Aspergillus niger EN-13. J Antibiot 2007; 60: 3: 204—210.
48. Zhang Y, Zhu T., Fang Y. et al. Carbonarones A and B, new bioactive y-pyrone and а-pyridone derivatives from the marine-derived fungus Aspergillus carbonarius. J Antibiot 2007; 60: 2: 153—157.
49. LiuY, Zhao S, Ding W. et al. Methylthio-aspochalasins from a marine-derived fungus Aspergillus sp. Mar Drugs 2014; 12: 10: 5124—5131.
50. Huang H, Wang F., Luo M. et al. Halogenated anthraquinones from the marine-derived fungus Aspergillus sp. SCSIO F063. J Nat Prod 2012; 75: 7: 1346—1352.
51. Du C, Zhu T, Liu H. et al. Cytotoxic polyketides from a marine-derived fungus Aspergillusglaucus. J Nat Prod 2008; 71: 11: 1837—1842.
52. Nguen HP., Zhang D, Lee U. et al. Dehydroxychlorofusarielin B, an antibacterial polyoxygenated decalin derivative from the marine-derived fungus Aspergillus sp. J Nat Prod 2007; 70: 7: 1188—1190.
53. Ingavat N, Dobereiner J., Wiyakrutta S. et al. Aspergillusol A, an -glu-cosidase inhibitor from the marine-derived fungus Aspergillus aculeatus. J Nat Prod 2009; 72: 11: 2049—2052.
54. Fukuda T., Shinkai M, Sasaki E. et al. Graphiumins, new thiodike-topiperazines from the marine-derived fungus Graphium sp. 0PMF00224. J Antibiot 2015; 68: 10: 620—627.
55. Kanoh K, Adachi K, Matsuda S. et al. New S.ulfoalkylresorcinol from marine-derived fungus Zygosporium sp. KNC52. J Antibiot 2008; 61: 3: 192—194.
56. Almeida C, Equereva E, Kehraus S. et al. Hydroxylated sclerosporin derivatives from the marine-derived fungus Cadophora malorum. J Nat Prod 2010; 73: 3: 476—478.
57. Wu Z, Liu D, Proksch P. et al. Punctaporonins H-M: caryophyllene-type sesquiterpenoids from the sponge-associated fungus Hansfordia sin-uosae. Mar Drugs 2014; 12: 7: 3904—3916.
58. Dias A.C., Ruiz N, Couzinet-Mossion A. et al. The marine-derived fungus Clonostachys rosea, source of a rare conjugated 4-Me-6E,8E-hexadeca-dienoic acid reducing viability of MCF-7 breast cancer cells and gene expression of lipogenic enzymes. Mar Drugs 2015; 13: 8: 4934—4948.
59. Zhao D.L., Shao C.L., Gan L.S. et al. Chromone derivatives from a sponge-derived strain of the fungus Corynespora cassiicola. J Nat Prod 2015; 78: 2: 286—293.
60. Yao Q, Wang J., Zhang X. et al. Cytotoxic polyketides from the deep-sea-derived fungus Engyodontium album DFFSCS021. Mar Drugs 2014; 12: 12: 5902—5915.
61. Xia M.W., Cui C.B., Li C.W. et al. Rare chromones from a fungal mutant of the marine-derived Penicilliumpurpurogenum G59. Mar Drugs 2015; 13: 8: 5219—5236.
62. Pontius A., Krick A., Mesry R. et al. monodictyochromes A and B, dimer-ic xanthone derivatives from the marine algicolous fungus Monodictys putredinis. J Nat Prod 2008; 71: 11:1793—1799 .
63. Ding B, Yuan J., Huang X. et al. New dimeric members of the phomox-anthone family: phomolactonexanthones A, B and deacetylphomoxan-thone C isolated from the fungus Phomopsis sp. Mar Drugs 2013; 11: 12: 4961—4972.
64. Pontius A., Krick A., Kehraus S. et al. Antiprotozoal activities of hetero-cyclic-substituted xanthones from the marine-derived fungus Chaetomium sp. J Nat Prod 2008; 71: 9: 1579—1584.
65. Kim M.Y., Sohn JH., Ahn J.S., Oh H. Alternaramide, a cyclic depsipep-tide from the marine-derived fungus Alternaria sp. J Nat Prod 2009; 72: 11: 2065—2068.
66. Yu Z., Lang J., Kajahn I. et al. Scopularides A and B, cyclodepsipeptides from a marine sponge-derived fungus, Scopularopsis brevicaulis. J Nat Prod 2008; 71: 6: 1052—1054.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
67. Hayakawa Y., Hattori Y., Kawasaki T. et al. Efrapeptin J, a new down-regulator of the molecular chaperone GRP78 from a marine Tolypocladium sp. J Antibiot 2008; 61: 6: 365—371.
68. Zhang D, Yang X., Kang J.S. et al. Chlorohydroaspyrones A and B, antibacterial aspyrone derivatives from the marine-derived fungus Exophiala sp. J Nat Prod 2008;71:8: 1458—1460.
69. Zhang D, Yang X., Kang J.S. et al. Circumdatin I, a new ultraviolet-A protecting benzodiazepine alkaloid from a marine isolate of the fungus Exophiala. J Antibiot 2008; 61: 1: 40—42.
70. Jansen N, Ohlendorf B, Erhard A. et al. Helicusin E, isochromophilone X and isochromophilone XI: new chloroazaphilones produced by the fungus Bartalinia robillardoides strain LF550. Mar Drugs 2013; 11: 3: 800—816.
71. Ding L.J., Gu B.B., Jiao W.H. et al. New furan and cyclopentenone from the sponge-associated fungus Hypocrea Koningii PF04. Mar Drugs 2015;13: 9: 5579—5592.
72. Harms H, Rempel V., Kehraus S. et al. Indoloditerpenes from a marine-derived fungal strain of Dichotomomyces cejpii with antagonistic activity at GPR18 and cannabinoid receptors. J Nat Prod 2014; 77: 3: 673— 677.
73. Harms H, Orlikova B, Seungwon J. et al. Epipolythiodiketopiperazines from the marine derived fungus Dichotomomyces cejpii with NF-kB inhibitory potential. Mar Drugs 2015; 13: 8: 4949—4966.
74. Elsebai M.F., Natesan L, Kehraus S. et al. HLE-ingibitory alkaloids with a polyketide skeleton from the marine-derived fungus Coniothyrium cereale. J Nat Prod 2011; 74: 10: 2282—2285.
75. Hu Z.X., Xue Y.B., Bi X.B. et al. Five new secondary metabolites produced by a marine-associated fungus, Daldinia eschscholzii. Mar Drugs 2014; 12: 11: 5563—5575.
76. Wang J., Wei X., Qin X. et al. Arthpyrones A-C, pyridine alkaloids from a sponge-derived fungus Arthrinium arundinis ZSDS1-F3. Org Lett 2015; 17: 3: 656—659.
77. Trisuwan K, Rukachaisirkul V., SukpondmaY. et al. Epoxydons and a pyrone from the marine-derived fungus Nigrospora sp.PSU-F5. J Nat Prod 2008; 71: 8: 1323—1326.
78. Lan W.J., Liu W., Liang W.L. et al. Pseudaboydins A and B: novel isobenzofuranone derivatives from marine fungus Pseudallescheria boy-dii associated with starfish Acanthaster planci. Mar Drugs 2014; 12: 7: 4188—4199.
79. Wijesekara I., Zhang C, Van Ta Q. et al. Physcion from marine-derived fungus Microsporum sp. Induces apoptosis in human cervical carcinoma HeLa cells. Microbiol Res 2014; 169: 4: 255—261.
80. Li D, Wang F, Cai S. et al. Two new bisorbicillinoids isolated from a deep-sea fungus, Phialocephala sp. FL30r. J Antibiot 2007; 60: 5: 317—320.
81. Mohamed I.E., Kehraus S, Krick A. et al. Mode of action of epoxyphor-malins A and B and characterization of related metabolites from the marine-derived fungus Paraconiothyrium sp. J Nat Prod 2010; 73: 12: 2053—2058.
82. Liu R., Lin Z., Fang Y. et al. Novel open-chain cytochalsins from the marine-derived fungus Spicaria elegans. J Nat Prod 2008; 71: 7: 1127—1132.
83. Lan W.J., Fu S.J., Xu M.Y. et al. Five new cytotoxic metabolites from the marine fungus Neosartorya pseudofischeri. Mar Drugs 2016; 14: 1: 18
84. Wu B., Wiese J., Labes A. et al. Lindgomycin, an unusual antibiotic polyketide from a marine fungus of the Lindgomycetaceae. Mar Drugs 2015; 13: 8: 4617—4632.
Орлова Тамара Ивановна — д. м. н., старший научный сотрудник кафедры микробиологии биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва Булгакова Вера Георгиевна — к. б. н., ст. научный сотрудник; ст. научный сотрудник кафедры микробиологии биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова
Полин Aнamoлuй Николаевич — д. б. н., профессор, веду-
щий научный сотрудник кафедры микробиологии биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова
