CC BY
56
Вторичная карнитиновая недостаточность у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г в патогенезе энергетического дефицита на первом — втором году жизни и возможности ее коррекции
Г.А. Алямовская, И.В. Золкина, Е.С. Кешишян
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Secondary carnitine deficiency in low birth weight (less than 1500 g) premature infants in the pathogenesis of energy deficiency during their first-second years of life and possibilities of its correction
G.A. Alyamovskaya, I.V. Zolkina, E.S. Keshishian
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Обследованы 30 недоношенных детей в возрасте от 4 до 14 мес: общее клиническое обследование, оценка физического развития на скорригированный возраст, определение уровня свободного и ацилированного карнитина в крови до и после курса лечения препаратами L-карнитина. У большинства детей с низкими показателями физического развития уровень свободного карнитина в крови соответствовал нормативным значениям; у 3 детей уровень свободного карнитина был повышен и у одного ребенка — снижен. На фоне лечения препаратами L-карнитина в дозе 50—100 мг/кг в сутки у большинства детей улучшился аппетит и увеличилась двигательная активность; примерно у 60% детей отмечалось увеличение еженедельной прибавки массы тела. У всех детей с исходно низкими или высокими значениями свободного карнитина в крови на фоне лечения показатели нормализовались, что сочеталось с улучшением общего состояния ребенка.
Ключевые слова: недоношенные дети, карнитин, карнитиновая недостаточность.
Thirty premature infants aged 4 to 14 months underwent general physical examination, evaluation of their physical development for age, determinations for blood levels of free and acylated carnitine before and after a course of therapy with L-carnitine preparations. In most infants with low physical development values, the level of free carnitine corresponded to the normal values; it was increased in 3 infants and decreased in 1. Treatment with L-carnitine preparations in a daily dose of 50—100 mg/kg resulted in better appetite and increased motor activity in the majority of infants; nearly 60% of the infants were observed to have weekly weight gain. During the treatment performed, the parameters became normal in all the babies with baseline low or high blood levels of free carnitine, which was accompanied with their general clinical improvement.
Key words: premature infants, carnitine, carnitine deficiency.
Окисление жирных кислот, являясь одним из основных клеточных энергетических процессов, имеет особое значение в течение внутриутробного развития и в первые месяцы жизни ребенка [1—4]. Нарушение ß-окисления в раннем постнатальном периоде, обусловленное первичными ферментативными дефектами или недостаточностью карнитина, ведет к формированию энергетического дефицита, снижает адаптационные возможности новорожденного ребенка и усугубляет тяжесть его состояния [5].
Недоношенные дети имеют более высокий риск сохранения энергетического дефицита на протяжении длительного времени, что клинически выражается
© Коллектив авторов, 2012
Ros Vestn Perinatal Pediat 2012; 4 (2):126-131
Адрес для корреспонденции: Алямовская Галина Александровна — врач-педиатр отделения раннего возраста МНИИ педиатрии и детской хирургии Кешишян Елена Соломоновна — д.м.н., проф., руководитель Центра коррекции развития недоношенных детей того же учреждения Золкина Ирина Вячеславовна — к.б.н., стн.с. научно-исследовательской лаборатории общей патологии того же учреждения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
в снижении ежемесячного прироста массоростовых показателей, отставании в психомоторном развитии, вялости, мышечной гипотонии, снижении аппетита и т.д. Одной из причин отставания в физическом развитии у недоношенных детей на первом — втором году жизни, особенно у детей с низкой массой тела при рождении, является недостаточность карнитина [1, 3, 6, 7]. Как правило, карнитиновая недостаточность у таких детей вторична и связана с рядом факторов — исходным дефицитом карнитина в связи с преждевременным прекращением его поступления через плаценту, поздним стартом ферментов на фоне общей незрелости, тяжестью состояния после рождения, требующей проведения многократных курсов антибактериальной терапии, неадекватным питанием [3, 4—9].
Поскольку количество карнитина в тканях плода резко возрастает в III триместре беременности, запас этого вещества в организме напрямую связан с геста-ционым возрастом ребенка. С учетом результатов измерения концентрации карнитина на 1 кг массы тела показано, что его мышечные и печеночные резервы
у недоношенных составляют 60% от норм, характерных для доношенных детей, а при гестационном возрасте менее 30 нед — лишь 40% [8, 9].
После прекращения транспорта карнитина через плаценту после родов поддержание необходимого уровня карнитина за счет эндогенного синтеза у недоношенных детей невозможно в связи с низкой активностью а-бутиробетаингидроксилазы — фермента, катализирующего последний этап биосинтеза этого соединения [1, 8, 9]. Восполнение запасов кар-нитина происходит в условиях вскармливания ребенка грудным молоком или обогащенной карнитином адаптированной молочной смесью. В связи с тяжестью состояния большинство глубоконедоношенных детей в раннем постнатальном периоде вынуждены находиться на полном парентеральном питании, не содержащем карнитина, что ведет к дальнейшему усугублению карнитиновой недостаточности [7—18]. Описанное в литературе снижение уровня свободного карнитина в плазме крови у всех новорожденных в течение первых 2 нед жизни, независимо от гестаци-онного возраста, по-видимому, является компенсаторным механизмом, связанным с активизацией энергетических процессов на фоне перехода к внеутробному существованию [3—5, 11, 12]. Уровень свободного кар-нитина в крови и тканях в дальнейшем восстанавливается у большинства доношенных новорожденных, в то время как у недоношенных детей системный энергодефицит в отсутствие адекватного поступления кар-нитина извне приобретает персистирующий характер.
В настоящий момент доказана эффективность применения препаратов L-карнитина в неонаталь-ном периоде в лечебной дозе (100 мг/кг в сутки при пероральном или 15 мг/кг в сутки при внутривенном применении) у глубоконедоношенных детей в комплексной терапии перинатальных гипоксически-ишемических поражений центральной нервной системы и миокарда, что выражается в более быстром купировании явлений дыхательной недостаточности, снижении частоты инфекционных осложнений, увеличении прибавки массы, уменьшении сроков госпитализации [14, 15]. В случае отсутствия дополнительного введения уровень свободного карнитина у глубоконедоношенных детей снижается до / такового у здоровых доношенных новорожденных. Более выраженные проявления дефицита карнитина имеют глубоконедоношенные дети с повышенными потребностями в энергии за счет дыхательной недостаточности, формирования бронхолегочной дисплазии. В настоящее время предпринимаются попытки коррекции общего энергодефицита и, в частности, дефицита карнитина у недоношенных детей в неонаталь-ном периоде — переход на поддерживающие режимы вентиляции, уменьшение длительности парентерального питания, раннее начало трофического питания, использование метода «кенгуру» с целью поддержки
грудного вскармливания, применение фортификаторов грудного молока и обогащенных молочных смесей для недоношенных.
Особенностью карнитинового статуса глубоконедоношенных детей является в ряде случаев парадоксальная нормализация или даже повышение уровня свободного карнитина в крови при сохранении признаков карнитинового дефицита — малая прибавка массы тела, мышечная гипотония, вялость, нарушение сократительной способности миокарда и т.д. Согласно данным ряда авторов [7, 11], содержание карнитина в тканях зависит от способности клеток к его захвату из крови. Поскольку созревание энергозависимых механизмов для транспорта карнитина в клетку происходит в процессе внутриутробного развития, у недоношенных детей, несмотря на довольно высокую концентрацию карнитина в плазме, его содержание в мышцах значительно ниже по сравнению с доношенными [6, 10].
В настоящее время коррекция вторичной карни-тиновой недостаточности осуществляется практически повсеместно на первом — втором этапах выхаживания недоношенных детей. Однако необходимо помнить, что карнитиновая недостаточность может сохраняться на протяжении всего первого года жизни ребенка, клинически выражаясь плохой прибавкой массы, снижением аппетита, мышечной слабостью, что также требует дополнительного введения карни-тина. Особенно это касается глубоконедоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении, для которых снижение аппетита и задержка физического развития являются частой проблемой [17—20]. Провоцирующим фактором может быть изменение характера вскармливания (переход с грудного вскармливания на молочную смесь), частые инфекционные заболевания и связанные с ними повторные госпитализации и т.д. Во всех этих случаях применение L-карнитина является необходимым этапом в комплексе лечебных мероприятий. Наиболее удобными в применении у детей раннего возраста являются жидкие лекарственные формы для перо-рального применения.
Цель исследования: определить возможности коррекции вторичной карнитиновой недостаточности у недоношенных детей на первом — втором году жизни.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В Центре коррекции развития недоношенных детей МНИИ педиатрии и детской хирургии проводилось исследование карнитинового статуса и сопоставление его с показателями физического развития на первом году жизни у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г. Обследованы 30 детей в возрасте от 4 до 14 мес.
В исследование были включены:
• недоношенные дети (с различным сроком геста-ции) в возрасте от 4 до 14 мес с жалобами на плохой аппетит;
• недоношенные дети в возрасте от 4 до 14 мес с низкими показателями физического развития (менее 10-го центиля) относительно скорригированного возраста на момент исследования.
В зависимости от массы тела при рождении дети были разделены на две группы: 1-я группа — масса менее 1000 г, 2-я группа — от 1001 до 1500 г. Характеристики детей представлены в табл. 1.
Исходный уровень свободного и ацилирован-ного карнитина сыворотки крови определяли методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографа с тандемным масс-спектрометром
Agilent 1200 QQQ 6410. Результаты представлены в табл. 2.
У всех 30 детей данных, свидетельствующих о первичном нарушении обмена жирных кислот, аминокислот выявлено не было. У 1 ребенка в 1-й группе и у 2 детей во 2-й группе отмечалось исходное повышение уровня свободного карнитина; у них также наблюдалось повышение уровня ацилированного карнитина (в основном за счет ацетилкарнитина) и карнитинового индекса (ацилкарнитины/свободный карнитин). Увеличение данного коэффициента свидетельствует о недостаточности свободного карнити-на и подтверждает увеличение доли связанных форм карнитина в структуре показателя общего карнитина. Примечательно, что у всех детей с исходно высоким уровнем свободного карнитина в крови была брон-холегочная дисплазия средней и тяжелой степени,
Таблица 1. Клиническая характеристика детей, включенных в исследование, абс. (%)
Параметр 1-я группа (n=15) 2-я группа (n = 15)
Масса при рождении, г 808,8+152,7 1228,6+154,0
Гестационный возраст, нед 26,8±0,8 29,4+2,1
Вскармливание:
искусственное 13 (87) 15(100)
смешанное 2 (13) 0
Поражение ЦНС: 13 (87) 13(87)
ВЖК I—II степени 9 (60) 13(87)
ВЖК III степени 6 (40) 0
ПВЛ 7(47) 6 (40)
окклюзионная гидроцефалия 3(20) 0
Бронхолегочная дисплазия 12 (80) 6 (40)
Ретинопатия 12 (80) 5 (33)
II—III степени 6(40) 5(33)
IV—V степени 6(40) 0
Снижение аппетита 15(100) 6(40)
Мышечная гипотония, снижение двигательной активности 10 (67) 4(27)
Показатели массы тела на момент исследования менее 10-го центиля* 13(87) 9(60)
Примечание. * В соответствии с кривыми физического развития IHDP (Infant Health and Development Program) для недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г. ВЖК — внутрижелудочковое кровоизлияние; ПВЛ — перивентрикулярная лейкома-
Таблица 2. Уровень свободного и ацилированного карнитина в крови у обследованных недоношенных детей
Показатель До лечения После лечения препаратами L-карнитина Норма
1-я группа (n = 15) 2-я групп (n = 15) 1-я группа (n = 15) 2-я группа (n = 15)
Свободный карнитин, мкмоль/л 35,6+7,6 38,8+22,7 38,40+7,21 40,22+6,24 15,0—50,0
Ацилированный карнитин, мкмоль/л 51,78+2,09 58,65+43,52 48,18+1,98 40,11+43,52 *
Карнитиновый индекс (ацилкарнитины/свобод-ный карнитин) 1,23+0,35 1,66+0,62 1,25+0,32 1,44+0,31 <0,6*
Примечание. * В настоящий момент не определены нормы содержания ацилированного карнитина, а также отношения ацилкарнитины/свободный карнитин у детей первого года жизни;.указанное значение цитируется по данным Е.А. Николаевой и соавт. [21]
у 2 — выраженные признаки морфофункциональ-ной незрелости. Только у 1 ребенка во 2-й группе наблюдалось снижение уровня свободного карни-тина до 12,3 мкмоль/л. У остальных детей, несмотря на снижение аппетита, низкие показатели массы тела относительно скорригированного возраста, изменений карнитинового статуса не было.
Всем детям было проведено лечение препаратами L-карнитина в лекарственной форме раствора для приема внутрь, в стартовой дозе 50 мг/кг в сутки с последующим увеличением до 100 мг/кг в сутки, продолжительность курса лечения составила 1 мес. При повторном исследовании карнитинового статуса после курса лечения у большинства детей показатели свободного карнитина незначительно повысились или остались неизмененными (см. табл. 2).
У 3 детей с исходно высоким уровнем свободного и ацилированного карнитина отмечалась нормализация показателей (см. ниже — клинический пример №2); карнитиновый индекс остался неизмененным. У единственного ребенка с исходно низкими значениями на фоне лечения произошло повышение уровня и свободного, и ацилированного карнитина до возрастной нормы (см. ниже — клинический пример №1).
На фоне лечения у 6 детей в 1-й группе и у 13 — во 2-й группе наблюдалось увеличение еженедельной прибавки массы тела (рис. 1). У остальных детей еженедельный прирост массы тела остался низким, что может свидетельствовать о наличии у них большей степени морфофункциональной незрелости и энергетического дефицита. С другой стороны, формирование задержки физического развития у этих детей возможно за счет других причин, требующих дальнейшего изучения.
На фоне лечения препаратами L-карнитина у большинства детей, независимо от вида вскармливания и наличия прикорма, улучшился аппетит, что
г
160
140 120 100 80 60 40 20 0
92-
110,7
115,8
125,5
2 3
Недели
Рис. 1. Динамика прироста массы тела за неделю на фоне лечения L-карнитином.
выражалось в увеличении разового объема питания, а у 3 детей первого года жизни — в увеличении числа кормлений. Родители 9 из 15 детей 1-й группы отмечали увеличение общей двигательной активности; у 3 детей наблюдалось также улучшение эмоционального фона, прирост познавательных и речевых навыков — появился более длительный глазной контакт с родителями, новые звуки, активный захват игрушки (рис. 2). Побочных эффектов препаратов L-карнити-на, описанных в литературе (усиление срыгиваний, тошнота, мышечная слабость), в нашем исследовании не зафиксировано.
В качестве клинического примера приводим выписку из истории болезни ребенка с изначально низким уровнем свободного карнитина в крови,
% 120
100 80 60 40 20
100
67
87
40 47
7 ■
До лечения
После лечения
%
70 60 50 40 30 20 10 0
60
40
27
47
13
-6,7
До лечения
После лечения
■ Снижение двигательной активности
□ Снижение аппетита
□ Малая ежемесячная прибавка массы тела
Рис. 2. Динамика клинических симптомов энергетического дефицита у детей 1-й (а) и 2-й (б) групп на фоне лечения L-карнитином.
0
что, по-видимому, было связано с персистирующим энергетическим дефицитом, сформировавшимся еще в неонатальном периоде и поддерживающимся в связи с частыми обострениями бронхолегочной диспла-зии на первом году жизни.
Клинический пример №1. Мальчик, 1 год 5 мес, родился на 29-й неделе гестации, масса тела при рождении 1170 г; получал искусственную вентиляцию легких в течение 17 дней, дополнительную оксигенацию до 2,5 мес жизни. По данным нейросонографии, в возрасте 3 нед выявлены внутрижелудочковые кровоизлияния с двух сторон, в динамике — формирование кистозной формы перивентрикулярной лейкомаля-ции. Поступил в отделение в состоянии средней тяжести в связи с обострением бронхолегочной дисплазии на фоне ОРВИ. В соматическом статусе отмечались умеренно выраженные явления дыхательной недостаточности (втяжение уступчивых мест грудной клетки на вдохе, одышка в покое до 55 в минуту, удлинение выдоха, рассеянные свистящие хрипы над всей поверхностью легких), признаки рахита. В неврологическом статусе — картина правостороннего спастического ге-мипареза, задержка моторного развития. Аппетит был резко снижен, причем подобное состояние, со слов матери, отмечалось и вне обострения бронхоле-гочной дисплазии. Уровень свободного карнитина в сыворотке крови составил 12,3 мкмоль/л (норма 15—50 мкмоль/л), уровень ацилированного карнити-на — 28 мкмоль/л. Выявленные изменения были расценены как проявления персистирующего дефицита карнитина. Мальчик получал ингаляции с беродуалом и пульмикортом, эуфиллин, витамины (в том числе аквадетрим 2000 МЕ/сут). Был назначен L-карнитин в лекарственной форме раствора для приема внутрь в стартовой дозе 50 мг/кг в сутки с последующим увеличением дозы до 100 мг/кг в сутки в течение 2 нед.
На фоне лечения состояние ребенка улучшилось, признаки дыхательной недостаточности купировались на 5-й день лечения. Отмечалось значительное повышение аппетита, увеличение двигательной активности. Уровень свободного карнитина в крови по окончании курса лечения составил 30,4 мкмоль/л, ацилированного карнитина — 38,2 мкмоль/л. Прибавка массы за 1мес составила 400 г.
Наибольший интерес представляет динамика уровня карнитина в сочетании с изменениями показателей физического развития и общего состояния у детей с изначально высоким уровнем свободного карнитина в крови. Приводим клинический пример.
Клинический пример №2. Мальчик 5 мес жизни, родился на 31-й неделе гестации, масса при рождении 1250 г, на искусственной вентиляции легких находился в течение 32 дней. С рождения получал искусственное вскармливание (ПреНАН). При проведении нейросонографии были выявлены признаки внутри-желудочкового кровоизлияния II степени.
Поступил в отделение в тяжелом состоянии за счет выраженных явлений дыхательной недостаточности на фоне бронхолегочной дисплазии (участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, одышка в покое до 48 в минуту, при нагрузке — до 70 в минуту, крепитирующие хрипы, больше в левом легком). Отмечены выраженные признаки морфофункцио-нальной незрелости. Получал дополнительную окси-генацию через назальные канюли увлажненным кислородом. На момент поступления масса тела 4500 г. Аппетит снижен, отмечались сильные срыгивания, боли в животе на фоне кишечных колик. В неврологическом статусе — умеренно выраженная мышечная гипотония, очаговой неврологической симптоматики не выявлено, психомоторное развитие соответствовало 1,5—2 мес жизни (скорригированный возраст 3 мес). Ребенок постоянно получал ингаляции с беро-дуалом и пульмикортом, капотен, верошпирон.
Уровень свободного карнитина в сыворотке крови составил 86,2 мкмоль/л (норма 15—50 мкмоль/л), уровень ацилированного карнитина 120,6 мкмоль/л, главным образом за счет повышения уровня ацетил-карнитина. Отмеченные изменения были расценены как проявления вторичной карнитиновой недостаточности у недоношенного ребенка — сочетание высокого уровня карнитина в крови с низким содержанием в тканях за счет незрелости транспортных механизмов и ферментных систем. Учитывая косвенные проявления дефицита карнитина (снижение аппетита, мышечная гипотония), а также выраженные признаки морфофункциональной незрелости, был назначен L-карнитин в лекарственной форме раствора для приема внутрь в стартовой дозе 50 мг/кг в сутки с последующим увеличением дозы до 100 мг/кг в сутки в течение 2 нед. На фоне лечения сначала отмечалась слабая положительная динамика в виде повышения двигательной активности, улучшения аппетита. Впоследствии, на фоне приема L-карнитина 100 мг/сут наблюдался значительный прирост психомоторных навыков (ребенок стал длительно удерживать голову в положении на животе, сформировалась опора на предплечья, появилась попытка самостоятельного переворота со спины на живот, комплекс оживления). Уровень свободного карнитина в крови по окончании курса лечения составил 22,8 мкмоль/л, ацилированного карнитина — 26,5 мкмоль/л. Прибавка в массе за 1,5 мес составила 1000 г.
Таким образом, можно утверждать, что лечение препаратами L-карнитина способствует улучшению показателей физического развития у недоношенных детей в разные возрастные периоды на протяжении первых 2 лет жизни и является оправданным и необходимым. Такие дети нуждаются в дополнительных дотациях кар-нитина извне, даже при наличии исходных нормальных или повышенных значений свободного карнитина в крови. В связи с хорошей переносимостью препараты
L-карнитина можно назначать курсами на протяжении первого — второго года жизни недоношенным детям с гипотрофией, клиническими признаками энергодефицита. В ряде случаев улучшение показателей физического развития приводит к приросту психомоторных навыков, что отмечалось у детей в нашем исследовании.
ВЫВОДЫ
1. Отставание в физическом развитии у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении на первом — втором году жизни может быть обусловлено вторичной карнитиновой недостаточностью.
2. Уровень свободного карнитина не всегда отражает истинный карнитиновый статус у недоношенного ребенка, в связи с чем назначение препаратов L-карнитина при наличии у ребенка клинических проявлений энергетического дефицита рекомендовано как в случае снижения содержания свободного карнитина в крови, так и при наличии повышенных или нормальных показателей.
3. В ряде случаев у недоношенных детей со сниженными параметрами физического развития не отмечается положительной динамики состояния на фоне лечения препаратами карнитина; механизм формирования гипотрофии у таких детей требует дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ключников С.О. L-карнитин в педиатрической практике. Вестн педиат фармакол и нутрициол 2007; 4: 6: 34—38.
2. Брин И.Л. L-карнитин в практике педиатра (обзор литературы). http://l-carnitin.ru/article5.html
3. Schmidt-Sommerfeld E, Penn D, Novak H. Carnitine in human perinatal fat metabolism. J Perinat Med 1985; 13: 14—20.
4. Николаева Е.А. Общие принципы коррекции энергетической недостаточности и дефицита карнитина у детей. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М 2002; 129.
5. Bonner C.M., DeBrie K.L. Effects of parenteral l-carnitine supplementation on fat metabolism and nutrition in premature neonates. J Pediat 1995; 126: 2: 35—38.
6. Сухоруков В.С., Николаева Е.А. (ред.) Нарушение клеточного энергообмена у детей. М: Атес Медика Софт 2004; 79.
7. Penn D., Ludwigs B. Effect of nutrition on tissue carnitine concentrations in infants of different gestational ages. Biol Neonate 1985; 47: 54—58.
8. Schmidt-SommerfeldE., Penn D., WolfH. Carnitine deficiency in premature infants receiving total parenteral nutrition: effect of l-carnitine supplementation. J Pediatr 1983; 102: 6: 18—24.
9. Giovannini M, Agostoni C. Is carnitine essential in children? J Intern Med Res 1991; 19: 34—36.
10. Bowyer B.A., Fleming C.R. Plasma carnitine levels in patients receiving home parenteral nutrition. Am J Clin Nutr 1986; 43: 27—32.
11. Shortland G.J, Walter J.H., Stroud C. Randomised controlled trial of l-carnitine as a nutritional supplement in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 78: 25—36.
12. Горбань Т.С., Дегтярева М.В., Бабак О.А. и др. Динамика концентрации карнитина в сыворотке крови у детей с очень низкой массой тела при рождении. Вопр практич педиат 2011; 3: 14—18.
13. Гармаева В.В. Дефицит карнитина и его коррекция у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2008; 172.
14. Whitefield J., Smith T., Sollohub H. et al. Clinical effects of L-carnitine supplementation on apnea and growth in very low birth weight children. Pediatrics 2003; 111: 3: 477—482.
15. Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Применение препарата элькар у новорожденных с малой массой тела при рождении, конъюгационной желтухой и транзитор-ными изменениями миокарда. Рос вестн перинатол и педиат 2004; 1: 23—28.
16. Брин И.Л., Дунайкин М.Л., Шейнкман О.Г. Элькар в комплексной терапии нарушений нервно-психического развития детей с последствиями пернатальных поражений мозга. Вопр соврем педиат 2005; 1: 2—8.
17. Coran A.G., Drongowski R.A. The metabolic effects of oral l-carnitine administration in infants receiving total parenteral nutrition with fat. J Pediatr Surg 1985; 120: 6: 14—19.
18. Melegh B., Kerner J. Effects of oral l-carnitine supplementation in low-birth-weight premature infants maintained on human milk. Biol Neonate 1987; 51: 6: 34—38.
19. Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Перспективы применения L-карнитина у недоношенных маловесных детей. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М 2002; 178—179.
20. Алямовская Г.А., Кешишян Е.С. Влияние левокарнитина на показатели физического развития недоношенных детей на первом — втором году жизни. Рос вестн перинатол и педиат 2010; 2: 118—123.
21. Николаева Е.А., Золкина И.В., Харабадзе М.Н. Коррекция недостаточности карнитина у детей с митохондриаль-ными заболеваниями. Практика педиатра 2011; октябрь: 44—48.
Поступила 26.06.12
