ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ У ВЗРОСЛЫХ С НЕДИАБЕТИЧЕСКОЙ ГИПОГЛИКЕМИЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ У ВЗРОСЛЫХ С НЕДИАБЕТИЧЕСКОЙ ГИПОГЛИКЕМИЕЙ

© М.Ю. Юкина*, Е.А. Трошина, Н.Ф. Нуралиева, C.B. Попов, Н.Г. Мокрышева

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия

Обоснование. Недавние клинические описания показали, что у взрослых пациентов причиной недиабетических гипогликемий (НДГ) могут быть различные генетически-детерминированные нарушения метаболизма глюкозы или синтеза/биодоступности инсулина. В связи с чем у взрослых пациентов с НДГ неясного генеза актуально проведение генетического исследования с целью поиска мутаций в генах, ассоциированных с врожденным нарушением метаболизма глюкозы (ВНМГ).

Цель. Оценить эффективность проведения генетического тестирования для исключения ВНМГ взрослым пациентам с идиопатической НДГ.

Материалы и методы. На основании проведенного анализа литературы разработана таргетная панель, включающая 30 генов, мутации в которых ассоциированы со следующими группами заболеваний: 1) врожденный гиперинсу-линизм (KCNJ11, ABCCS, GLUD1, HADH, UCP2, HNF4A, HNF1A, GCK, INSR, SLC16A1 ); 2) болезни накопления гликогена (AGL); 3) другие нарушения обмена углеводов (ALDOB, FBP1); 4) дефекты гликозилирования (PMM2, ALG3, PGM1, MPI); 4) дефекты окисления жирных кислот (ACADM, ETFA, ETFB, ETFDH, FLAD1, SLC25A32, SLC52A1, SLC52A2, SLC52A3); S) нарушения метаболизма кетоновых тел (CPT1A, CPT2, HMGCL); б) митохондриальные нарушения (DLD). В исследование включено 29 пациентов (из них с идиопатической НДГ 17 и, в качестве группы контроля, с инсулиномой 12) в возрасте от 19 до бб лет, которым проведено генетическое исследование с применением данной кастомной панели. Результаты. В результате проведенного обследования у S пациентов с идиопатической НДГ (47%, 9S% ДИ (23%; 72%)) выявлено 12 генетических вариантов (все гетерозиготные), причем у двух пациентов выявлено по одному варианту в разных генах (AGL и HMGCL;ACADM и FLAD1) и у одного пациента — три варианта (один в гене ETFA и два в гене ABCCS). Частоты генетических вариантов: AGL — 1S%, 9S% ДИ (4%; 43%), ETFA — 12% (1%; 3б%), HMGCL — б% (0%; 29%), ALDOB — б% (0%; 29%), CPT1A — б% (0%; 29%), ABCCS — б% (0%; 29%), ACADM — б% (0%; 29%), FLAD1 — б% (0%; 29%). У S пациентов с инсулиномой (42%, 9S% ДИ (1S%; 72%)) выявлено S генетических вариантов (все гетерозиготные). Частоты генетических вариантов: ABCCS — 17%, 9S% ДИ (2%; 4S%), HNF1A - S% (0%; 3S%), ETFDH - S% (0%; 3S%), MPI - S% (0%; 3S%). При этом клинически значимые варианты выявлены только у одного пациента из группы с идиопатической НДГ (б%, 9S% ДИ (0%; 29%)) в гене ABCCS и у одного пациента из группы с инсулиномой (S%, 9S% ДИ (0%; 3S%)) в этом же гене врожденного гиперинсулинизма (ВГИ). Доброкачественные варианты не включались в данный анализ. Заключение. Разработана панель из 30 генов, варианты которых ассоциированы с ВНМГ. Результаты нашего исследования подтверждают возможность выявления ВНМГ во взрослом возрасте, в частности ВГИ, и свидетельствуют в пользу необходимости проведения генетического тестирования, в первую очередь пациентам с идиопатической НДГ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: врожденные нарушения метаболизма глюкозы; врожденный гиперинсулинизм; идиопатическая недиабетическая гипогликемия; генетическая панель, ABCCS.

CONGENITAL DISORDERS OF GLUCOSE METABOLISM IN ADULTS WITH NONDIABETIC HYPOGLYCEMIA

© Marina Yu. Yukina*, Ekaterina A. Troshina, Nurana F. Nuralieva, Sergey V. Popov, Natalia G. Mokrysheva Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

BACKGROUND: Recent clinical descriptions have shown that in adult patients, the cause of nondiabetic hypoglycemia (NDH) may be various genetically determined disorders of glucose metabolism or insulin synthesis/bioavailability. In this connection, in adult patients with NDH of unclear genesis, it is important to conduct a genetic study in order to search for mutations in genes associated with congenital disorders of glucose metabolism (CDGM).

AIM: To evaluate the effectiveness of genetic testing to exclude CDGM in adult patients with idiopathic NDH. MATERIALS AND METHODS: Based on the analysis of the literature, a targeted panel has been developed, including 30 genes, mutations in which are associated with the following groups of diseases: 1) congenital hyperinsulinism (KCNJ11, ABCC8, GLUD1, HADH, UCP2, HNF4A, HNF1A, GCK, INSR, SLC16A1); 2) glycogen storage diseases (AGL); 3) other carbohydrate metabolism disorders (ALDOB, FBP1); 4) glycosylation defects (PMM2, ALG3, PGM1, MPI); 4) defects in fatty acid oxidation (ACADM, ETFA, ETFB, ETFDH, FLAD1, SLC25A32, SLC52A1, SLC52A2, SLC52A3); 5) disorders of ketone body metabolism (CPT1A, CPT2, HMGCL); 6) mitochondrial disorders (DLD). Twenty nine patients (n=29: with idiopathic NDH n=17 and with insulinoma n=12) aged 19 to 66 years underwent a genetic study using this custom panel.

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author. Ожирение и метаболизм. - 2024. - Т. 21. - №2. - С. 136-150 doi: https://doi.org/10.14341/omet13052 Obesity and metabolism. 2024;21(2):136-150

© Endocrinology Research Centre, 2024_Received: 13.10.2023. Accepted: 2б.03.2024_BY NC ND

RESULTS: As a result of the examination 12 genetic variants (all heterozygous) were identified in 8 patients with idiopathic NDH (47%, 95% CI (23%; 72%)), at that two mutations were detected in three patients: in the genes AGL and HMGCL;ACADM and FLAD1, respectively; and one patient had three mutations: one mutation in the ETFA gene and two mutations in the ABCC8 gene. Frequencies of genetic variants: AGL — 18%, 95% CI (4%; 43%), ETFA — 12% (1%; 36%), HMGCL — 6% (0%; 29%), ALDOB — 6% (0%; 29%), CPT1A — 6% (0%; 29%), ABCC8 — 6% (0%; 29%), ACADM — 6% (0%; 29%), FLAD1 — 6% (0%; 29%). 5 genetic variants (all heterozygous) were identified in 5 patients with insulinoma (42%, 95% flM (15%; 72%)). Frequencies of genetic variants: ABCC8 — 17%, 95% CI (2%; 48%), HNF1A — 8% (0%; 38%), ETFDH — 8% (0%; 38%), MPI — 8% (0%; 38%). We did not include benign variants in this analysis. At the same time, clinically significant variants were identified only in one patient from the group with idiopathic NDH (6%, 95% CI (0%; 29%)) in the ABCC8 gene and in one patient from the group with insulinoma (8%, 95% CI (0%; 38%)) in the same gene congenital hyperinsulinism (CHI).

CONCLUSION: A panel of 30 genes has been developed, variants of which are associated with a CDGM. The results of our study confirm the possibility of detecting CDGM in adulthood, in particular CHI, and indicate the need for genetic testing, primarily in patients with idiopathic NDH.

KEYWORDS: congenital disorders of glucose metabolism; congenital hyperinsulinism; idiopathic nondiabetic hypoglycemia; genetic panel; ABCC8.

ОБОСНОВАНИЕ

Недиабетическая гипогликемия (НДГ) — это симпто-мокомплекс, развивающийся вследствие снижения уровня глюкозы венозной крови менее 3 ммоль/л у пациентов без сахарного диабета. Распространенность составляет приблизительно 50 случаев на 10 тыс. госпитализированных пациентов в год [1]. Причиной данного состояния могут быть: инсулинопродуцирующая опухоль поджелудочной железы, незидиобластоз, тяжелая полиорганная и экстрапанкреатическая опухолевая патология, преднамеренный прием/введение сахароснижающих препаратов, операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе, гипокортицизм, соматотропная недостаточность и другое [2].

В детской клинической практике наиболее частой причиной снижения уровня глюкозы крови у пациентов без сахарного диабета является метаболически-эндокринное состояние, обусловленное рядом генетиче-ски-детерминированных ферментных и рецепторных нарушений, ассоциированных с изменением метаболизма глюкозы и/или синтеза/биодоступности инсулина (табл. 1) [3-5].

Недавние клинические описания показали, что различные ВНМГ могут быть причиной НДГ и у взрослых пациентов, обычно в мягкой форме [7-10, 12-15, 18-20, 27-29, 31-35, 37-38, 40]. При обращении за медицинской помощью этим больным в большинстве случаев проводятся многочисленные безуспешные попытки поиска инсулиномы, в то время как истинная причина снижения глюкозы крови остается неуточненной и диагностируется как «идиопатическая гипогликемия».

С учетом вышесказанного, мы предположили, что при обследовании взрослых пациентов с НДГ неясного гене-за актуально проведение молекулярно-генетического исследования с целью выявления мутаций в генах, которые ассоциированы с врожденными нарушениями метаболизма глюкозы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить эффективность проведения генетического тестирования взрослым пациентам с идиопатической НДГ с целью выявления врожденных нарушений метаболизма глюкозы (ВНМГ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ

Время исследования. Период с 2017 по 2022 гг.

Изучаемая популяция

В группу 1 включены взрослые пациенты с идиопа-тической НДГ.

Набор пациентов проводился на основании критериев включения: мужской или женский пол; возраст — 18 лет и старше; подтвержденная пробой с голоданием НДГ; исключение всех возможных других причин НДГ (кроме ВНМГ; код МКБ: E16.1).

Проба с голоданием, определение варианта НДГ (гипер- или гипоинсулинемический) и поиск причины заболевания проводились в соответствии с критериями Endocrine Society [86], с учетом анамнестических данных пациентов, а также результатов пробы с голоданием и прочего лабораторно-инструментального обследования.

При анализе анамнеза пациента данных за оперативные вмешательства на ЖКТ не получено. У всех участников исключено введение сахароснижающих препаратов.

При гипоинсулинемической НДГ исключены ИФР-продуцирующие новообразования (с учетом нормального уровня ИРФ1, а в сомнительных случаях — также по данным ПЭТ/КТ с 18Р-фтордезоксиглюкозой), надпо-чечниковая и соматотропная недостаточность (по результатам анализа крови на кортизол и ИФР1), тяжелая органная патология (на основании анализа клинических и лабораторных данных).

У всех больных с гиперинсулинемической НДГ исключен инсулиновый аутоиммунный синдром (по результатам анализа крови на антитела к инсулину), данных за инсулиному не получено на основании отрицательных результатов визуализирующих методов: УЗИ, КТ с к/у и МРТ органов брюшной полости, эндоскопическое УЗИ панкреато-билиарной зоны, ПЭТ/КТ с18Р-фтордезок-сиглюкозой, артериально-стимулированный венозный забор, а также ОФЭКТ/КТ с 99Тс-Тектротидом или ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-TATE.

Критериев исключения не было.

В контрольную группу 2 включены взрослые пациенты с инсулиномой.

Таблица 1. Характеристика наследственных синдромов, которые могут проявляться гипогликемиями [4,6-85] Table 1. Characteristics of hereditary syndromes that can manifestas hypoglycemia [4,6-85]

О tn

Название синдрома Распространенность 'х ■S WIWO Тип наследования Дефектная молекула Вариант НДГ (гипер/гипо-инсулине-мический) Вариант НДГ (гипер-/гипо-кетонемиче-ский) Гипер-лактатемия Прочие клинические проявления s X с Ъ и и

Врожденный гиперинсулинизм 1/50 ООО новорожденных HNF1A 142410 АД Печеночный ядерный фактор-1а Гипер- Гипо-/ гипер-3 Нет/ да4 Гепатомегалия, снижение артериального давления, дрожь, цианоз, гипотермия, макросомия, лицевой дисморфизм 4,6

KCNJ11 601820 АД/АР/Им-принтинг Белок Kir6.2 АТФ-зависи-мых калиевых каналов (3-клеток 7

АВСС8 256450 АД/АР/Им-принтинг Рецептор сульфонилмоче-вины 1 8,9

GCK 602485 АД Глюкокиназа 10

GLUD1 606762 АД Глутамат-дегидрогеназа 11

HADH 609975 АР Коротко-цепочечная 3-гидроксиацил-КоА-деги- дрогеназа 12

UCP2 601693 АД Разобщающий белок 2 13

INSR 609968 АД Рецептор инсулина 14

SLC16A1 (в промоторе) 610021 АД Монокарбоксилатный переносчик 1 15

HNF4A 125850 АД Печеночный ядерный фактор-4а 16,17

Болезнь накопления гликогена III типа (GSDIII) <1-9/100000 AGL 232400 АР Дебранчинг-фермент Гипо-5 Гипер- Нет/да Гепатомегалия, повышение ферментов печени, креатин-киназы, миопатия, отставание в росте, гиперлипидемия, кардиомиопатия 18

Дефицит средне-цепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD) 1/19000-1/15000 ACADM 607008 АР MCAD Гипо- Гипо- Да Гепатомегалия, изменение профиля ацилкарнитинов, увеличение уровня среднецепочечных жирных кислот в моче 19

Множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы (MADD) или глутаровая ацидурия 2-го типа 1-9/1000000 ETFA 231680 АР Электронпереносящий флавопротеин ETF-дегидрогеназа Гипо-6 Гипо-/ гипер Да Гепатомегалия, энцефалопатия, инсульт, снижение артериального давления, кардиомиопатия, дисморфии, рабдомиолиз, нейропатия, дыхательная недостаточность, косоглазие, миопатия, кисты почек, снижение массы тела, повышение ферментов печени, креатинкиназы, увеличение уровня жирных кислот в моче 20

ETFB

ETFDH

FLAD1 255100 FAD-си нтетаза 21,22

SLC25A327 610815 Митохондриальный переносчик FAD

SLC52A18 615026 Переносчики рибофлавина 23, 24

SLC52A28 614707 25

SLC52A38 211530 26

Дефицит ГМГ-КоА-е-нолазы < 1/100000 HMGCL 613898 АР ГМГ-КоА-енолаза Гипо- Гипо- Да Гепатомегалия, макроцефалия, панкреатиты, кардиомиопатия, глиоз головного мозга 27

Окончание таблицы 1

Название синдрома Распространенность 'х £ WIWO Тип наследования Дефектная молекула Вариант НДГ (гипер-/гипо-инсулине-мический) Вариант НДГ (гипер-/гипо-кетонемиче-ский) Гипер-лактатемия Прочие клинические проявления S X с Ъ и и

Нарушение толерантности к фруктозе или фруктоземия 1/26000» ALDOB 612724 АР Фруктозо-1-фосфаталь-долаза Гипо- Гипер- Да Во время приступа: абдоминальные боли, тошнота, диарея, гиперурикемия, гипофосфоремия, гипопротеинемия, фруктозурия. Осложнения: отставание в росте, дисфункция печени, почек, нарушение умственного развития 28, 29

<1/1,000,000 СРТ1А 600528 АР Карнитин-пальмитоил-трансфераза1 типа Гипо- Гипо- НД Рейе-подобный синдром, геморрагический диатез, гипераммониемия, повышение ферментов печени, карнитина крови, органических кислот мочи 30

255110 (мышечная «взрослая» форма) Гипо-3 Гипо- НД Миалгия, рабдомиолиз и миоглобулинурия, индуцированные физической нагрузкой, увеличение соотношения (С1б+С18:1)/С2 жирных кислот

Нарушение карнитинового цикла <1/1,000,000 СРТ2 600649 (мульти-системная инфантильная форма) АР Карнитин-пальмитоил-трансфераза II типа Гипо- Гипо- Да Острая почечная недостаточность, аритмии, Рейе-подобный синдром, гепатомегалия, повышение уровня С16 + С18:1 жирных кислот 31

608836 (летальная неонаталь-ная форма) Гипо- Гипо- Да Гипераммониемия, метаболический ацидоз, респираторный дистресс-синдром, гепатомегалия, кардиомегалия, снижение артериального давления, гиперрефлексия, генерализованные судороги, полимикрогирия, кровоизлияния в мозг, дисморфии, увеличенные почки с кистами, почечная недостаточность, повышение уровня С16 + С18:1 жирных кислот

Дефицит фрукто-зо-1,6-бисфосфатазы 1/900000-1/350000 FBP1 229700 АР Фруктозо-1,6-бисфос-фатаза Гипо- Гипер-/ гипо- Да Гепатомегалия 32,33

Врожденные нарушения гликозилирования (СОС) РММ2 212065 Фосфоманномутаза 34

<1-9/100000 MPI 602579 АР/Х-сце-пленный Маннозо-6-фосфат изомераза Гипер- Гипер- НД Задержка развития, неврологические и иммунологические нарушения, энтеропатия, поражение 35

ALG3 601110 а-1,3-маннозилтрансфе-раза 36

Дефицит фосфоглюко-мутазы 1 XIV) <1/1000000 PGM1 614921 АР Фосфоглюкомутаза 1 Гипер-/ гипо- Гипер- Да Миопатия, гепатопатия, кардиомиопатия, задержка роста 37, 38

Дефицит дигидроли-поамиддегидрогеназы <1/1000000 DLD 246900 FH дигидролипоамид-дегидрогеназа нд нд Да Отставание в развитии, гипотония, атаксия, эпизоды рвоты, абдоминальных болей, энцефалопатия, дисфункция клеток печени 39

1 Ген, мутация в котором обусловливает развитие заболевания.

2 Ссылки на случаи выявления гипогликемии, в том числе во взрослом возрасте.

3 В редких случаях.

4 В редких случаях.

5 Предположительно (с учетом гипоинсулинемии при GSD 0 [69] и GSDI [70]).

6 Предположительно, с учетом патогенеза заболевания.

7 Мутация в данном гене вызывает непереносимость физических нагрузок, отвечающую на терапию рибофлавином. Заболевание имеет клиническую картину, напоминающую MADD.

8 Мутации в данных генах вызывают дефицит транспортеров рибофлавина, которые имеют клиническую картину, напоминающую MADD. s Точная распространенность неизвестна.

Сокращения: АД — аутосомно-доминантный; АР — аутосомно-рецессивный; НД — нет данных; OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man, И — импринтинг, X-c — Х-сцепленный, НДГ — недиабетическая гипогликемия, ГМГ-КоА — З-гидрокси-З-метил-глутарил-коэнзим А,УДФ — уридиндифосфат.

Abbreviations: AD — autosomal dominant; AR — autosomal recessive; ND — no data available; OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man, I — imprinting, X-l — X-linked, NDH — nondiabetic hypoglycemia, HMG-CoA — 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A, UDP — uridine diphosphate.

л

n n

fcl

о

00 >

Набор пациентов проводился на основании критериев включения: мужской или женский пол; возраст — 18 лет и старше; подтвержденная пробой с голоданием НДГ; подтвержденная результатами инструментальных методов (УЗИ, КТ с к/у, МРТ органов брюшной полости, селективно ОФЭКТ/КТ с 99Тс-Тектротидом и артериаль-но-стимулированный венозный забор) и в последующем — патоморфологическим исследованием инсу-линопродуцирующая опухоль поджелудочной железы (коды МКБ: С25.0-С25.4, С25.7-С25.8).

Критериев исключения не было.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Применен сплошной способ формирования выборки.

Дизайн исследования

Данное исследование является одноцентровым, наблюдательным, одномоментным.

Методы

Для составления панели генов-кандидатов проводился анализ зарубежных и российских статей, опубликованных в базе PubMed и Elibrary до 31.12.2020 г., включающих следующие ключевые слова: «nondiabetic hypoglycemia», «congenital glucose metabolism disorder», «congenital insulin synthesis disorder», «congenital insulin bioavailability disorder».

Молекулярно-генетическое исследование.

У всех больных выполнен забор венозной крови из локтевой вены в пробирки, содержащие дикалий (К2) ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту) в концентрации 1,2-2,0 мг на 1 мл крови. Образцы крови были заморожены и сохранены при температуре -20 °С. В дальнейшем кровь была разморожена, геномная ДНК была выделена из цельной периферической крови с помощью роботизированной станции MagNA Pure-96 (Roche) с использованием наборов MagNA Pure 96 в соответствии с протоколом производителя. Качественный и количественный анализ выделенной ДНК был проведен при помощи набора для анализа dsDNA BR Qubit с использованием флуорометра Qubit 2.0 (Invitrogen, США) и флуоресцентного спектрофотометра (Eppendorf AG, Германия). Геномные библиотеки были подготовлены с использованием набора KAPA HyperPlus (Roche) с применением протокола производителя. Обогащение подготовленных библиотек осуществлялось с помощью набора HyperCap Target Enrichment Kit (Roche) и специально разработанной генетической панели прай-меров и зондов. Секвенирование проводилось на приборе Illumina Miseq в режиме парноконцевых прочтений 2х150.

Данные секвенирования обрабатывались с использованием автоматизированного алгоритма, включающего: выравнивание прочтений на референсный геном человека (hg19), постобработку выравнивания, идентификацию вариантов и фильтрацию вариантов по качеству, а также аннотацию идентифицированных вариантов для всех известных транскриптов каждого гена из базы данных VarSome с использованием компьютерных алгоритмов прогнозирования патогенности вариантов с учетом рекомендаций Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) и Российского института генетики и геномики (RIMG).

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ (протокол №1 заседания локального этического комитета от 27.01.2016 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

На основании проведенного анализа литературы нами разработана таргетная панель генов-кандидатов, в которую включено 30 генов, мутации в которых ассоциированы со следующими группами заболеваний: 1) врожденный гиперинсулинизм (KCNJ11, ABCC8, GLUD1, HADH, UCP2, HNF4A, HNF1A, GCK, INSR, SLC16A1); 2) болезни накопления гликогена (AGL); 3) другие нарушения обмена углеводов (ALDOB, FBP1); 4) дефекты гликозилирова-ния (PMM2, ALG3, PGM1, MPI); 4) дефекты окисления жирных кислот (ACADM, ETFA, ETFB, ETFDH, FLAD1, SLC25A32, SLC52A1, SLC52A2, SLC52A3); 5) нарушения метаболизма кетоновых тел (CPT1A, CPT2, HMGCL); 6) митохондриаль-ные нарушения (DLD) (табл. 1).

В группу 1 включено 17 взрослых пациентов с идио-патической НДГ. Количество женщин и мужчин составляло 13 и 4 соответственно, медианный возраст обследуемых — 34 года (диапазон от 19 до 55 лет).

В контрольную группу 2 включено 12 взрослых пациентов с инсулиномой. Количество женщин и мужчин составляло 10 и 2 соответственно, медианный возраст обследуемых — 47 лет (диапазон от 27 до 65 лет).

Результаты молекулярно-генетического исследования, проанализированные с учетом данных анамнеза и лабораторно-инструментального обследования, представлены в таблицах 2 и 3.

В результате проведенного исследования в группе 1 у 10 пациентов выявлено 14 генетических вариантов (все гетерозиготные), из них 1 — вероятно патогенный, 6 — неопределенного значения, 5 — вероятно доброкачественных и 2 — доброкачественных. Выявлены гер-минальные варианты в следующих генах (в порядке убывания): AGL (всего — 3; 2 — неопределенного значения и 1 — вероятно доброкачественный); ABCC8 (всего — 2; 1 — вероятно патогенный и 1 — неопределенного значения), ETFA (всего — 2; 1 — вероятно доброкачественный и 1 — неопределенного значения), HMGCL (1 — вероятно доброкачественный), ETFDH (1 — доброкачественный), ALDOB (1 — неопределенного значения), CPT1A (1 — вероятно доброкачественный), SLC52A3 (1 — доброкачественный), FLAD1 (1 — вероятно доброкачественный) и ACADM (1 — неопределенного значения).

Таким образом, у 8 пациентов из 17 (47%, 95% ДИ (23%; 72%)) выявлено 12 вариантов генов, не классифицированных как доброкачественные, со следующими частотами:

- AGL (3/17=18% (4%; 43%)),

- ETFA (2/17=12% (1%; 36%)),

- HMGCL (1/17=6% (0%; 29%)),

- ALDOB (1/17=6% (0%; 29%)),

- CPT1A (1/17=6% (0%; 29%)),

- ABCC8 (1/17=6% (0%; 29%))1,

- ACADM (1/17=6% (0%; 29%)),

- FLAD1 (1/17=6% (0%; 29%)).

1 У пациента №1/8 обнаружены две мутации в гене ABCC8.

Таблица 2. Анамнестические данные и результаты лабораторно-инструментального и молекулярно-генетического обследования пациентов в группе 1 (п=17) Table 2. Anamnestic data and results of laboratory instrumental and molecular genetic examination of patients in group 1 (n=17)

№ пациента Возраст на момент обследования, лет Возраст манифестации НДГ, лет Пол Наследственность Вариант НДГ (гипер-/гипо-инсулинеми-ческий)1 Р-гидрок- сибутират2, ммоль/л . с & л 2 с Ё о Триггеры гипогликемии Длительность голодания, ч Примечания Предполагаемый генетический диагноз (дефектный ген) Вариант Классификация варианта поданным базы VarSome [https://varsome.com/] Зиготность Прочие клинические проявления синдрома у пациента

1/1 55 55 Ж У матери — СД1 Гипо- 1,6 - Голод 54 папиллярный рак щитовидной железы (правосторонняя гемитиреоидэктомия, по результатам гистологического исследования — рТ1а1Ч0М0) GSD ill (AGL) с.2433+5Т>С Неопределенного значения Гетеро- Повышение ГГТ

Дефицит ГМГ-КоА-енола-зы (HMGCL) с.144+26А>С (однонуклео-тидная замена) Вероятно Д Гетеро- Острый панкреатит (накануне гипогликемиче-ской комы)

1/2 50 50 м У отца — СД2 Гипер- 1,8 - Голод 62 панкреатогенная неинсу-линомная гипогликемия - - - - -

1/3 20 19 ж У 4 членов семьи — СД2 Гипо- 4,8 - Физическая нагрузка, голод 61 псевдопапиллярная опухоль ПЖ, повышение антител к рецептору инсулина до 23,206 нг/мл (РИ — 0-3,65 нг/мл) Фруктоземия (ALDOB) с.541-28С>С Неопределенного значения Гетеро- Тошнота, гиперурикемия

1/4 33 33 ж У дяди, двоюродного брата и сына — СД Гипер- 4,1 1,24 Голод 52 гипергликемии в анамнезе, по поводу которых назначалась сахаросни-жающая терапия - - - - -

1/5 36 27 м Не отягощена по нарушениям углеводного обмена Гипо- 4,8 - Голод 32 гипергликемии в анамнезе - - - - -

1/6 31 28 м У родственников — СД2 Гипо- 0,9 2,7 Физическая нагрузка, голод 44 - Нарушение карнитинового цикла (СРТ1А) с.2028+7С>С (однонуклео-тидная замена) Вероятно Д Гетеро- -

1/7 26 26 м Не отягощена Гипо- 4,3 1,9 Физическая нагрузка, голод 65,5 - GSD ill (AGL) с.1083-20С>Т (однонуклео-тидная замена) Вероятно Д Гетеро- Рост 161 см, гепатомегалия

1/8 33 30 ж У матери — СД2 Гипер- 1,1 - Прием пищи, голод 41 - MADD (ETFA) с.533С>С:р. Т178В (однонуклео-тидная замена) Вероятно Д Гетеро- Гепатомегалия

Врожденный гиперинсули-низм (АВСС8) с.3455С>А (од-нонуклеотид-ная замена); неописан Вероятно патогенный Гетеро- Гепатомегалия, сахарный диабет (манифестация в 30 лет; медикаментозную терапию не получала)

с.1943б>А (од-нонуклеотид-ная замена); неописан Неопределенного значения Гетеро-

1/9 19 18 ж У матери — гипоглике- мические состояния при физической нагрузке Гипер- 7,2 - Физическая нагрузка, голод 35 При секвенировании гена 5LC16A1 (экзонов 2-5 и прилежащих к экзонам фрагментов интронов) — мутации не обнаружено GSD III (AGL) с.1028С>А:р. В3430 (однону-клеотидная замена) Неопределенного значения Гетеро- Гиперлипидемия

л

n n

fcl

о

00 >

Окончание таблицы 2

№ пациента Возраст на момент обследования, лет Возраст манифестации НДГ, лет Пол Наследственность Вариант НДГ (гипер-/гипо-инсулинеми-ческий)1 Р-гидрок- сибутират2, ммоль/л ïî Si Триггеры гипогликемии Длительность голодания, ч Примечания Предполагаемый генетический диагноз (дефектный ген) Вариант Классификация варианта поданным базы VarSome [https://varsome.com/] Зиготность Прочие клинические проявления синдрома у пациента

1/10 41 37 Ж У родственников — СД2 Гипо- 6,0 3,4 Прием пищи, голод 52 - MADD (ETFA) с.127G>A:p. А43Т (одно-нуклеотидная замена) Неопределенного значения Гетеро- Нейропатия, гепатомегалия, преходящее нарушение мозгового кровообращения, хроническая ишемия головного мозга, выраженный дефицит массы тела

1/11 35 30 Ж У отца — СД Гипер- 0,6 - Голод 8 панкреатогенная неинсу-линомная гипогликемия - - - - -

1/12 42 41 ж Не отягощена по нарушениям углеводного обмена Гипо- 0,9 1,65 Голод 42 - Дефицит транспортера рибофлавина (SLC52A3) с.1278С>Т (одно- нуклеотидная замена) Д Гетеро- Расходящееся косоглазие, кисты левой почки (до 45 мм)

1/13 37 35 ж У матери — СД2 Гипер- 1,8 2,1 Голод 28,5 - - - - - -

1/14 27 21 ж Не отягощена по нарушениям углеводного обмена Гипер- 6,4 - Нахождение в душном помещении, перемена положения тела, длительное нахождение в вертикальном положении, голод 58 повышение антител к рецептору инсулина до 12,299 нг/мл - - - - -

1/15 38 38 ж У матери — СД2 Гипо- 6,5 - Голод 53 - MADD (ETFDH) c.572G>A:p. G191D(0flH0- нуклеотидная замена) д Гетеро- Дилятация предсердий

1/16 22 10 M У родственников — СД2 Гипо- Голод 55 Дефицит MCAD (ACADM) с.139G>A:p. Е47К Неопределенного значения Гетеро- -

MADD (FLAD1) с.503А>Т:р. N1681 Вероятно доброкачественный Гетеро- Повышение АЛТ, ACT, ГГТ, нейропатия

1/17 34 24 ж У родственников — СД2 Гипо- 4,4 - Голод 39 - - - - - -

О £Г>

О -<

На фоне гипогликемии при гиперинсулинемическом варианте: инсулин >3 мкЕ/мл, С-пептид >0,6 нг/мл, проинсулин >5 пмоль/л; при гипоинсулинемическом варианте: инсулин <3 мкЕ/мл, С-пептид <0,6 нг/мл,

проинсулин <5 пмоль/л. На фоне гипо

; гипогликемии. Гипер-: >2,7 ммоль/л, гипо-: <2,7 ммоль/л.

3 На Фоне гипогликемии. Референсный интервал: 0-1,8 ммоль/л.

4 На фоне гипогликемии после физической нагрузки.

5 При завершении пробы с физической нагрузкой на фоне гликемии 6,2 ммоль/л.

Сокращения: Ж — женский пол, M — мужской пол, НДГ — недиабетическая гипогликемия, гипо--гипоинсулинемический вариант недиабетической гипогликемии, гипер--гиперинсулинемический вариант недиабетической гипогликемии, ч — часы, СД — сахарный диабет; СД1 — сахарный диабет 1 типа; СД2 — сахарный диабет 2 типа, GSD — болезнь накопления гликогена, MADD — множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы, MCAD — среднецепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа, АЛТ — аланинаминотрансфераза, ACT — аспартатаминотрансфераза, ГГТ — гамма-глютаматтранспептидаза, ГМГ-КоА — 3-гидрок-си-3-метил-глутарил-коэнзим А, гетеро— гетерозиготный вариант.

Abbreviations: F — female, M — male, NDH — nondiabetic hypoglycemia, hypo — hypoinsulinemic variant of nondiabetic hypoglycemia, hyper— hyperinsulinemic variant of nondiabetic diabetes mellitus; DM1 — type 1 diabetes mellitus; DM2 — type 2 diabetes mellitus, GSD — glycogen storage disease, MADD — multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MCAD — medium ALT-alanine aminotransferase, AST — aspartate aminotransferase, GGT— gamma-glutamate transpeptidase, HMG-CoA — 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A, hetero— heterozygous variant.

hypoglycemia, h — hours, DM — l chain acyl-CoA dehydrogenase,

Таблица 3. Анамнестические данные и результаты лабораторно-инструментального и молекулярно-генетического обследования пациентов группы 2 (п=12) Table 3. Anamnestic data and results of laboratory instrumental and molecular genetic examination of patients in group 2 (n=12)

Я H X Ф s s га с >зраст на эмент обследо-|ния, лет Возраст манифестации НДГ, лег с X ф а н и и и и Р-гидрокси-бутират1 , ммоль/л .с л с 0 S s 1 £ Триггеры-гипогликемии л и £ х S га И к 5 X Я У ф 5 эедпо- |гаемый нетический 1ЭГНОЗ ефектный ген) н X га s а к 5 _ 3 „ -а > 2 2 8 1 1 X 1 £ 2 и 5 X ^ и и !] я л н и О X H о L— Прочие клинические проявления синдрома у пациента

z ой S m С X х с: С с s с as са Ь£ а Ч> £ со

2/1 42 7 Ж Не отягощена по нарушениям углеводного обмена 1,9 1,5 Голод 51 Мультигормональная секреция нейроэндо-кринными опухолями поджелудочной железы Врожденный гиперинсулинизм (АВСС8) c.4055G>A Патогенный Гетеро- Манифестация с детского возраста, сочетание с гипергликемией натощак, гепатомегалия

2/2 51 36 Ж У сестры — СД2 - - Голод 70 Сочетание с гипоинсу-линемической гипогликемией MADD (ETFDH) с.1375C>T:p.H459Y (однонуклеотидная замена) Д Гетеро- Кисты почек

2/3 43 42 Ж Не отягощена по нарушениям углеводного обмена 0 - Голод 3 гепатоцеллюлярная аденома печени Врожденный гиперинсулинизм (HNF1A) c.-40G>T; неописан Неопределенного значения Гетеро- -

2/4 58 55 M Не отягощена 0,9 0 Физическая нагрузка, голод 3 - Врожденный гиперинсулинизм (АВСС8) c.41604162del Патогенный Гетеро- -

2/5 29 28 M Не отягощена - - Голод 17 - MADD (ETFDH) c.886G>C; неописан Неопределенного значения Гетеро- -

2/6 38 26 ж Не отягощена по нарушениям углеводного обмена - - Голод 24,5 - Врожденное нарушение гликозили-рования (MPI) с.602Т>А; неописан Неопределенного значения Гетеро- -

2/7 54 50 ж Не отягощена по нарушениям углеводного обмена 0 1,4 Физическая нагрузка, голод 3 - - - - - -

2/8 27 25 ж Не отягощена - - Голод 29 - - - - - -

2/9 65 54 ж У отца — СД2 0 - Голод 4 - - - - - -

2/10 64 60 ж Не отягощена 0,1 1,1 Голод 3 - - - - - -

2/11 63 61 ж Не отягощена по нарушениям углеводного обмена 0 - Голод 3,5 - - - - - -

2/12 37 36 ж Не отягощена по нарушениям углеводного обмена 0,4 - Голод 23,5 - - - - - -

S

л

n n

fcl

о

00 >

1 На фоне гипогликемии. Гипер-: >2,7 ммоль/л, гипо-: <2,7 ммоль/л.

2 На фоне гипогликемии. Референсный интервал: 0-1,8 ммоль/л.

Сокращения: Ж — женский пол; M — мужской пол; НДГ — недиабетическая гипогликемия; гипо— гипоинсулинемический вариант недиабетической гипогликемии; гипер— гиперинсулинемический вариант недиабетической гипогликемии; ч — часы; СД — сахарный диабет; СД1 — сахарный диабет 1 типа; СД2 — сахарный диабет 2 типа; GSD — болезнь накопления гликогена; MADD — множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы; MCAD — среднецепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ACT — аспартатаминотрансфераза; ГГТ — гамма-глютаматтранспептидаза; ГМГ-КоА — 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А; гетеро— гетерозиготный вариант.

Abbreviations: F — female; M — male; NDH — nondiabetic hypoglycemia; hypo — hypoinsulinemic variant of nondiabetic hypoglycemia; hyper— hyperinsulinemic variant of nondiabetic hypoglycemia; h — hours; DM — diabetes mellitus; DM1 — type 1 diabetes mellitus; DM2 — type 2 diabetes mellitus;GSD — glycogen storage disease; MADD — multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency; MCAD — medium chain acyl-CoA dehydrogenase; ALT-alanine aminotransferase; AST — aspartate aminotransferase; GGT— gamma-glutamate transpeptidase; HMG-CoA — 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A; hetero— heterozygous variant.

При этом 4 варианта ассоциировано с нарушением окисления жирных кислот (ETFA (2 варианта), FLAD1, ACADM), 3 варианта — с болезнями накопления гликогена (AGL), 2 варианта — с врожденным гиперинсулиниз-мом (ABCC8), 2 — с нарушением метаболизма кетоновых тел (HMGCL, CPT1A) и один — с непереносимостью фруктозы (ALDOB). В трех случаях выявлены комбинации генетических вариантов в разных генах: AGL/HMGCL, ABCC8/ ETFA и ACADM/FLAD1. В одном случае детектирована комбинация вариантов в одном гене ABCC8.

Подчеркиваем, что доброкачественные варианты не учитывались в данном анализе, так как накопленные мировые данные достоверно свидетельствуют об отсутствии их ассоциации с развитием заболевания.

В результате проведенного исследования в группе 2 у 6 пациентов (50%) выявлено 6 генетических вариантов (все гетерозиготные), из них 2 патогенные, 3 неопределенного значения и 1 доброкачественный. Выявлены варианты в следующих генах (в порядке убывания): ABCC8 (всего — 2; патогенные), ETFDH (всего — 2; 1 — доброкачественный и 1 — неопределенного значения), HNF1A (1 — неопределенного значения) и MPI (1 — неопределенного значения).

Таким образом, у 5 пациентов из 12 (42%, 95% ДИ (15%; 72%)) выявлено 5 вариантов генов, не классифицированных как доброкачественные, со следующими частотами:

- ABCC8 (2/12=17% (2%; 48%)),

- HNF1A (1/12=8% (0%; 38%)),

- ETFDH (1/12=8% (0%; 38%)),

- MPI (1/12=8% (0%; 38%)).

При этом 3 варианта (1 в гене HNF1A и 2 в гене ABCC8) ассоциированы с врожденным гиперинсулинизмом (ВГИ), 1 вариант (в гене MPI) — с болезнями накопления гликогена и 1 вариант (в гене ETFDH) — с нарушениями окисления жирных кислот.

ОБСУЖДЕНИЕ

Диагностика ВНМГ, ассоциированных с НДГ, весьма актуальна в педиатрической практике. В ряде случаев характерные клинические и биохимические данные позволяют предполагать у пациента эндокринно-метабо-лическое заболевание, однако, в связи с генетической гетерогенностью ВНМГ, идентификация может вызывать сложности.

При анализе клинических особенностей взрослых пациентов с НДГ неясного генеза группы 1, включенных в исследование, необходимо отметить, что в большинстве случаев эпизоды гипогликемии являлись ведущей жалобой, в то время как другие проявления были неярко выражены и неспецифичны. Как правило, отмечалось легкое и среднетяжелое течение гипогликемического синдрома (длительность нормогликемии на фоне пробы с голоданием составляла 52 [39; 55] ч). Таким образом, отсутствие яркой клинической картины и возможности выполнения дополнительных лабораторных исследований, которые доступны в единичных, часто экспериментальных, лабораториях РФ, не позволило предположить какое-либо конкретное нарушение углеводного обмена. В отличие от детской популяции, в которой, по данным Ponzi E. et al., в 14% случаев при клинико-лабораторном обследовании подозревался определенный генетиче-

ский диагноз [87], в нашем исследовании практически у всех пациентов имелись только неспецифические симптомы (например, гепатомегалия и пр.) за исключением пациента №1/8, у которого на основании чередования эпизодов гипергликемии и гипогликемии был заподозрен ВГИ, что в дальнейшем и подтвердилось генетическим исследованием. При этом в работе Рош1 Е. et а1. диагноз при молекулярно-генетическом исследовании подтвердился у 78% пациентов. Однако, на наш взгляд, это не является поводом повсеместно внедрять энзи-модиагностику (исследование активности ферментов в биологических жидкостях человека с целью выявления тех или иных патологических состояний) и прочие редкие анализы у взрослых пациентов с НДГ неясного генеза с учетом редкой встречаемости ВНМГ и высокой стоимостью этих исследований, которые придется проводить в большом количестве. Таким образом, во взрослой когорте целесообразно именно генетическое тестирование. При этом последовательное исследование отдельных генов является дорогостоящим и времязатратным. В этой связи было актуально секвенирование генетических панелей, включающих множество ассоциированных генов. В качестве генетических зондов в нашей панели в первую очередь рассматривались такие гены, варианты которых уже имели клинические описания у взрослых. Кроме того, были включены гены, которые ассоциировались с ВНМГ у детей, но также с долгосрочным прогнозом выживаемости и с возможным (описанным) мягким течением заболевания, так как предполагалось, что такие больные могут иметь продолжительность жизни, сравнимую с общепопуляционной, и, соответственно, первые симптомы могут проявиться только во взрослом возрасте, когда чаще встречаются провоцирующие факторы: чрезмерные нагрузки, недосыпание, голодание и прием алкоголя.

Необходимо отметить, что с учетом анализа данных литературы (невысокая распространенность ВНМГ; отсутствие при некоторых патологиях четких данных о варианте НДГ (гипо- или гиперинсулинемический)), а также результатов собственных исследований (обнаружение у некоторых пациентов нехарактерных для того или иного заболевания результатов лабораторных исследований), мы посчитали нецелесообразным разделение генетической панели в зависимости от варианта НДГ (гипо-или гиперинсулинемический).

По результатам секвенирования нашей генетической панели в группе 1 в 47% случаев выявлены гетерозиготные варианты, не классифицированные как доброкачественные. Однако для большинства генов нашей панели заболевание описано только при аутосомно-ре-цессивном наследовании. Исключением являлся случай пациента №1/8 с комбинацией ранее не описанных вариантов гена АВСС8 с.3455С>А (вероятно патогенный) и с.1943С>А (неопределенного значения).

Как известно, мутации в гене АВСС8, наряду с мутациями гена КСМЛ1, являются наиболее частыми причинами ВГИ, при этом тип наследования может быть ауто-сомно-доминантным [88]. АВСС8 кодирует субъединицу АТФ-чувствительных калиевых каналов р-клеток поджелудочной железы — рецептора к сульфонилмочевине (БШ1). Закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов необходимо для глюкозо-стимулированной секреции

инсулина р-клетками, открытие же этих каналов ингиби-рует секрецию инсулина [89]. Соответственно, активирующие мутации ABCC8 вызывают развитие диабета MODY, тогда как инактивирующие — ВГИ [90]. Кроме того, в детском возрасте описаны фокальные формы заболевания, которые подразумевают оперативное вмешательство на поджелудочной железе [91].

С учетом клинической картины и лабораторных данных, у пациента №1/8 диагностирован сахарный диабет MODY12 (подтвержден пероральным глюкозотолерант-ным тестом; гипергликемия в ночные и утренние часы) в сочетании с гипогликемическим синдромом (подтвержден на фоне пробы с голоданием; гипогликемия в основном в дневные и вечерние часы) на фоне ВГИ. При этом мы не исключаем, что один вариант гена у пациента является активирующим, а второй — инактивирующим. До уточнения диагноза проводилась визуализирующая диагностика инсулиномы, в том числе ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-TATE и артериально-стимулированный венозный забор крови, таким образом, фокальные формы заболевания были исключены. На период последнего обследования, в связи с околоцелевыми показателями гликемии на фоне диетотерапии, пациент находился без медикаментозной поддержки.

Также у пациента №1/8, впервые для взрослого возраста, обнаружен вариант гена ETFA (вероятно доброкачественный), связанный с глутаровой ацидурией типа 2 (ГА2). С учетом патогенеза заболевания, для которого характерна гипоинсулинемическая гипогликемия, вариант в данном случае мы можем рассматривать как доброкачественный. Однако в литературе мы нашли случай сахарного диабета при ГА2 [92], но обусловленной мутацией ETFDH и без гипогликемии.

Обсуждение гетерозиготных вариантов генов, ассоциированных с заболеваниями, наследуемыми по ауто-сомно-рецессивному типу, являются предметом постоянных дискуссий. С одной стороны, данные варианты не могут вызвать развитие соответствующего генетического синдрома, с другой, не исключается доминантно-негативный эффект обнаруженных мутаций, при котором измененные субъединицы белкового комплекса могут нарушать активность белка дикого типа, что часто связано с развитием заболевания с минимальной выраженностью клинических симптомов [93, 94]. Так, описано снижение активности среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD) при гетерозиготном носительстве мутаций в ACADM [94]. Развитие заболевания при простых (не компаунд-) гетерозиготных мутациях описано при множественном дефиците ацил-КoA-дегидрогеназы (MADD; ген ETFDH [95-97]), дефиците транспортера рибофлавина (ген SLC52A3 [98]), MCAD [99], фруктоземии [100]. Мы предполагаем, что именно гетерозиготное носитель-ство мутаций может обусловливать «мягкое» течение заболевания, не проявляющегося в детском возрасте. Известным примером является Х-сцепленная адрено-лейкодистрофия, манифестирующая у гетерозиготных носительниц на 4-5-м десятилетии жизни [101]. Однако для подтверждения нашей гипотезы необходимо проведение отдельного исследования.

Кроме того, не исключается, что наличие у одного пациента гетерозиготных мутаций в двух разных генах, регулирующих гомеостаз глюкозы, также может спрово-

цировать развитие заболевания. Так, у пациента №1/16 с гипогликемией, нейропатией и повышением печеночных ферментов в нашем исследовании выявлены гетерозиготные варианты в генах ACADM/FLAD1 (неопределенного значения и вероятно доброкачественный соответственно), регулирующих окисление жирных кислот. Важно отметить, что вариант в гене FLAD1 у взрослого пациента с гипогликемией описан впервые.

Особый интерес представляет обнаружение у пациента №1/1 двух генетических вариантов, которые участвуют в регуляции разных видов метаболизма. В частности, не исключается кумулятивный эффект мутаций c.2433+5T>C и c.144+26A>C в генах AGL (вовлеченного в регуляцию гликогенолиза) и HMGCL (вовлеченного в регуляцию метаболизма кетонов и лейцина) соответственно, приводящий к развитию гипогликемии. Также при анализе лабораторных данных пациента №1/1 обращает на себя внимание меньший уровень бета-гидроксибутирата по сравнению с другими пациентами с вариантом в гене AGL (№1/7 и №1/9). Наиболее вероятно, это обусловлено вариантом гена HMGCL, приводящим к нарушению синтеза кетонов, однако не полностью блокирующим его. Все выявленные в нашем исследовании варианты генов AGL и HMGCL являются либо вероятно доброкачественными, либо неопределенного значения.

Важным вопросом является определение патогенно-сти выявленной мутации, к которому нужно подходить очень взвешенно. Поскольку изучаемые патологии являются орфанными, данные о фенотип-генотипических корреляциях при тех или иных вариантах ограничены. Соответственно, не исключается, что при увеличении числа пациентов и более детальном анализе молеку-лярно-генетических изменений некоторые «вероятно доброкачественные», «вероятно патогенные» варианты и варианты «неопределенного значения» будут переклассифицированы в «патогенные».

Вместе с тем возможны и обратные тенденции: так, на момент получения результатов генетического тестирования пациента №1/10 в 2020 г. вариант расценивался как «вероятно патогенный», однако на момент подготовки статьи к публикации в 2023 г. его статус изменился на «неопределенного значения». При этом у пациента, помимо гипогликемии, выявлен дефицит карнитина, что дополнительно указывает на наличие предполагаемого генетического диагноза — глутаровой ацидурии типа 2. Пациенту назначено лечение карнитином с положительным эффектом.

При анализе клинико-лабораторных данных других пациентов мы выявили некоторые особенности, требующие дополнительного обсуждения. В частности, наличие гиперинсулинемической гипогликемии у пациента №1/9, в то время как при GSD III описан именно гипоинсулине-мический вариант. С другой стороны, в литературе уже описана нетипичная для GSD I гиперинсулинемическая гипогликемия [102]. Как бы то ни было, в данной ситуации нельзя исключить наличие у больного какого-либо дополнительного генетического дефекта, особенно с учетом жалобы пациентки и ее матери на учащение гипог-ликемических эпизодов на фоне физической нагрузки, характерное для мутаций в гене SLC16A1. По нашему мнению, отрицательные результаты могут быть обусловлены

наличием у больных мутаций в некодирующих областях и/или в генах, не включенных в панель. В связи с чем актуален поиск новых генов-кандидатов, а также проведение анализа таргетных генов с помощью полногеномного секвенирования.

Необходимо отметить, что у 53% включенных пациентов группы 1 изменений в исследованных генах не выявлено или они были доброкачественными. При разделении пациентов на подгруппы с гипер- и гипоинсулинемиче-ским вариантами НДГ (пациент №1/14 в связи с неоднозначными результатами из данного анализа исключен) мы определили, что в группе с гипоинсулинемической гипогликемией дефектные гены (не включая доброкачественные варианты) обнаружены в 60% случаев (6 из 10), а в группе с гиперинсулинемической гипогликемией — в 33% случаев (2 из 6). Еще раз подчеркнем, что обнаруженные варианты в подавляющим большинстве случаев сомнительны относительно их клинической значимости и требуют биохимического подтверждения и в рамках настоящего исследования не позволяют диагностировать наличие того или иного типа ВНМГ. Несмотря на значительный прорыв в области визуализирующей и лабораторной диагностики НДГ различного генеза за последние годы, мы все же не можем исключить ложноотрицательные результаты применяемых методов в топической диагностике инсулиномы (в том числе эктопической), в выявлении преднамеренного (артифициального) приема/введения сахароснижающих препаратов или гиперсекреции некоторых гормонов, оказывающих влияние на секрецию инсулина (например, глюкагоноподобный пептид-1). Требуется продолжение научных изысканий в этих направлениях. Также не исключено, что в применяемой панели отсутствуют некоторые, еще неописанные, гены, мутации в которых ответственны за развитие того или иного варианта гипогликемии. Наконец, нельзя исключать возможность физиологического бессимптомного снижения уровня глюкозы у здоровых женщин при длительном голодании, о котором пишут некоторые авторы [86], но что достаточно спорно.

Интересные данные получены при анализе результатов генетического тестирования пациентов из контрольной группы 2.

Не скроем, что выявление патогенной мутации в гене ABCC8 у пациента №2/12 с генетически подтвержденным синдромом МЭН 1 типа (вариант гена MEN1 c.1A> G:p.M1V), гиперинсулинемической гипогликемией и наличием множественных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, было для нас неожиданностью. Однако при анализе случая многие особенности стали для нас более понятными. Так, по результатам артериально-сти-мулированного забора крови из вен поджелудочной железы, ни из одной области органа достоверно подтвердить кратный выброс инсулина не удалось. Кроме того, обращала на себя внимание манифестация симптомов гипогликемии с раннего детства и наличие у пациента гипергликемии3 утром натощак. Учитывая перечислен-

2 Случай пациентки описан нами в журнале Genes [103].

3 Важно отметить, что наличие гипергликемии и сахарного диабета (СД) не являлось критерием исключения, так как эти состояния могут сочетаться с гипогликемическим синдромом в рамках различных ВНМГ [92, 104]. В таких случаях мы также применяем термин «НДГ», поскольку развитие гипогликемий у пациентов с ВНМГ в сочетании с СД не ассоциировано с сахароснижающей терапией.

ное, до выявления ВГИ, нами предполагалась мультигор-мональная опухолевая секреция, влияющая на течение заболевания, что и на текущий момент не исключается. Учитывая множественный характер поражения поджелудочной железы, легкое течение гипогликемического синдрома, от оперативного лечения в настоящее время принято решение воздержаться, эугликемия контролируется диетотерапией.

Но если у пациента №2/1 наличие патогенной мутации в гене ABCC8 не вызывает сомнений, то у пациента №2/4 получены противоречивые данные. Вариант гена ABCC8 у пациента №2/4 встречается в популяционной базе данных gnomAD v2.1.1 в гетерозиготном состоянии с частотой 0,002628% и оказывает патогенный эффект на белок согласно компьютерному алгоритму PROVEAN. Таким образом, по совокупности сведений найденный вариант расценивается как патогенный. Однако согласно базе ClinVar, часть сообщений свидетельствует в пользу неопределенной значимости выявленного варианта [105]. Более того, у пациента после хирургического лечения инсулиномы отмечалась полная ремиссия гипогликемического синдрома. К сожалению, из-за отсутствия новых данных о пациенте мы не можем утверждать, есть ли у него гипергликемии или другие признаки ВГИ. Также не следует забывать о наличии фокальных форм данного заболевания [106-112].

Интересные результаты получены у пациента №2/3 с ранее неописанным вариантом неопределенного значения в гене HNF1A. Пациенту выполнена дистальная резекция поджелудочной железы с инсулиномой и резекция IV сегмента печени с гепатоцеллюлярной аденомой, наиболее вероятно ассоциированной с мутацией в данном гене [113], как и ВГИ [114]. Как и в случае с пациентом №2/4, у пациента №2/3 после хирургического лечения отмечалась полная ремиссия гипогликемического синдрома, других признаков ВГИ не было.

Каких-либо особенностей у прочих пациентов группы 2 не отмечалось, у всех диагностирована ремиссия гипогликемического синдрома после оперативного лечения.

Мы не встретили в литературе описания случаев инсулиномы и ВГИ. В тоже время наши данные, а именно 3 случая сочетания ВГИ и инсулиномы (один из которых, по нашему мнению, клинически значимый), позволяют сделать смелое предположение о патогенезе инсулиномы как варианте развития ВГИ, а именно как это описано для фокальной формы ВГИ в детском возрасте. Вероятно, из-за воздействия определенных дополнительных генетических факторов или условий окружающей среды заболевание в детском возрасте не манифестирует, а у взрослых диагностируется уже как инсулинома.

В целом, и особенно с учетом данных, полученных в группе 2, можно сделать вывод о том, что распространенность вариантов генов, ассоциированных с ВНМГ (особенно гетерозиготных), в популяции относительно высокая, в связи с чем к интерпретации таких результатов следует подходить скептически и строго соотносить с клинической картиной и семейным анамнезом пациента. Однако выявленные клинически значимые варианты гена ABCC8 (ВГИ) у пациента из группы с идиопатической НДГ и у пациента из группы с инсулиномой, что составляет

11% случаев в небольшой когорте пациентов с гиперинсу-линемической НДГ (n=18), позволяют нам рекомендовать проведение секвенирования таргетной панели, в первую очередь пациентам с идиопатической НДГ.

Клинические описания случаев ВНМГ у взрослых с НДГ, а также системный анализ в мировой литературе, представлены в единичных зарубежных работах [32, 115, 116], тогда как в отечественных источниках есть только в одной публикации (Юкина М.Ю. и соавт., 2018) [40]. В нашем пилотном исследовании проведен анализ результатов секвенирования таргетной генетической панели для диагностики ВНМГ у взрослых пациентов с гипогликемическим синдромом, как с гипо-, так и с гиперинсулинемическим вариантом. Данная работа — это первый шаг в изучении проблемы ВНМГ у взрослых. В перспективе необходима комбинация исследований как самих ферментов и их метаболитов, так и анализа таргетных генов с помощью полноэкзомного/ полногеномного секвенирования, в том числе включая обследование членов семьи пробанда.

Кроме того, почти ежегодно выявляются новые гены, ответственные за те или иные заболевания. Таким образом, доработка панели с включением большего числа генов, которые участвуют в регуляции углеводного обмена, а также углубленное изучение фенотип-генотипи-ческих ассоциаций при ВНМГ, по всей видимости, будет актуальным в перспективе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Впервые в России проведено исследование, направленное на поиск ВНМГ у взрослых пациентов с НДГ. На основании проведенного анализа литературы нами составлена панель из 30 таргетных генов: KCNJ11, ABCC8, GLUD1, HADH, UCP2, HNF4A, HNF1A, GCK, INSR, SLC16A1, AGL, ALDOB, FBP1, PMM2, ALG3, PGM1, MPI, ACADM, ETFA, ETFB, ETFDH, FLAD1, SLC25A32, SLC52A1, SLC52A2, SLC52A3, CPT1A,

СРТ2, ИМва, йШ. Выявлены клинически значимые варианты гена АВСС8 (ВГИ) как в группе пациентов с идиопатической НДГ, так и в группе пациентов с инсулиномой (8%, 95% ДИ (0%; 38%) и 6%, 95% ДИ (0%; 29%) соответственно).

Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают возможность выявления ВНМГ во взрослом возрасте и свидетельствуют в пользу внедрения генетического тестирования в алгоритм диагностики НДГ, а также подтверждают необходимость углубленного изучения фенотип-генотипических особенностей ВНМГ у взрослых, в том числе фокальных форм ВГИ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена за счет средств НИР 123021300096-3 «Новые генетические предикторы (варианты) опухолевых и неопухолевых эндокринных заболеваний у взрослых, определяемые методом полноэкзомного секвенирования, в том числе в ядерных семьях» (2023-2025 гг.).

Конфликт интересов. Трошина Е.А., Мокрышева Н.Г. — члены редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм».

Участие авторов. Юкина М.Ю. — анализ литературных данных; разработка концепции и дизайна исследования; проведение обследования пациентов; сбор материала; участие в проведении лабораторных исследований; получение, анализ и интерпретация результатов; написание статьи; Трошина Е.А. — помощь в разработке концепции и дизайна исследования; внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; одобрение финальной версии рукописи; Нуралиева Н.Ф. — помощь в сборе материала; подготовка статьи к публикации; Попов С.В. — проведение генетического исследования пациентам; Мокрышева Н.Г. — утверждение концепции исследования и финального текста статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

Nirantharakumar K, Marshall T, Hodson J, et al. Hypoglycemia in Non-Diabetic In-Patients: Clinical or Criminal? Sesti G, ed. PLoS One. 2012;7(7):e40384. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040384 Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., и др. Гипогликемический синдром (инсулинома): патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 1) // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63. — №4. — С. 245-256 Меликян М.А., Губаева Д.Н., Болмасова А.В., и др. Диагностика и лечение врожденного гиперинсулинизма у детей. Клинические рекомендации. Москва, 2021

McGlacken-Byrne SM, Mohammad JK, Conlon N, et al. Clinical and genetic heterogeneity of HNF4A/HNF1A mutations in a multicentre paediatric cohort with hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Eur J Endocrinol. 2022;186(4):417-427. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-21-0897

Casertano A, Rossi A, Fecarotta S, et al. An Overview of Hypoglycemia

in Children Including a Comprehensive Practical Diagnostic

Flowchart for Clinical Use. Front Endocrinol (Lausanne). 2021.

doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.684011

Yau D, Colclough K, Natarajan A, et al. European Journal

of Medical Genetics Congenital hyperinsulinism due to

mutations in HNF1A. Eur J Med Genet. 2020;63(6):103928.

doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2020.103928

Pinney SE, MacMullen C, Becker S, et al. Clinical characteristics

and biochemical mechanisms of congenital hyperinsulinism

associated with dominant KATP channel mutations. J Clin Invest. 2008;118(8):2877-86. doi: https://doi.org/10.1172/JCI35414

8. Kapoor RR, Flanagan SE, James CT, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia and diabetes mellitus due to dominant ABCC8/KCNJ11 mutations. Diabetologie!. 2011;54(10):2575-83. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-01 1-2207-4

9. Gutgold A, Gross DJ, Glaser B, Szalat A. Diagnosis of ABCC8 Congenital Hyperinsulinism of Infancy in a 20-Year-0ld Man Evaluated for Factitious Hypoglycemia. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(2):345-349. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-3254

10. Challis BG, Harris J, Sleigh A, et al. Familial adult onset hyperinsulinism due to an activating glucokinase mutation: Implications for pharmacological glucokinase activation. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(6):855-861. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12517

11. Tran C, Konstantopoulou V, Mecjia M, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia: think of hyperinsulinism/ hyperammonemia (HI/HA) syndrome caused by mutations

in the GLUD1 gene. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(7-8):873-6. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2014-0441

12. Babiker 0, Flanagan SE, Ellard S, et al. Protein-induced hyperinsulinaemic hypoglycaemia due to a homozygous HADH mutation in three siblings of a Saudi family.

J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(9-10):1073-7. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0033

13. Ferrara CT, Boodhansingh KE, Paradies E, et al. Novel Hypoglycemia Phenotype in Congenital Hyperinsulinism Due to Dominant Mutations of Uncoupling Protein 2. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):942-949. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-3164

14. Kuroda Y, Iwahashi H, Mineo I, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia syndrome associated with mutations in the human insulin receptor gene: report of two cases. Endocr J. 2015;62(4):353-362. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ14-0547

15. Otonkoski T, Kaminen N, Ustinov J, et al. Physical exerciseinduced hyperinsulinemic hypoglycemia is an autosomal-dominant trait characterized by abnormal pyruvate-induced insulin release. Diabetes. 2003;52(1):199-204. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.52.1.199

16. Kapoor RR, Locke J, Colclough K, et al. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia and maturity-onset diabetes of the young due to heterozygous HNF4A mutations. Diabetes. 2008;57(6):1659-63. doi: https://doi.org/10.2337/db07-1657

17. Stanescu DE, Hughes N, Kaplan B, et al. Novel presentations

of congenital hyperinsulinism due to mutations in the MODY genes: HNF1A and HNF4A. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(10):E2026-30. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-1356

18. Schoser B, Gläser D, Müller-Höcker J. Clinicopathological analysis of the homozygous p.W1327X AGL mutation in glycogen storage disease type 3. Am J Med Genet Part A. 2008;146(22):2911-2915. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32529

19. Feillet F, Steinmann G, Vianey-Saban C, et al. Adult presentation of MCAD deficiency revealed by coma

and severe arrythmias. Intensive Care Med. 2003; 29:1594-1597. doi: https://doi.org/10.1007/ s00134-003-1871-3

20. Grünert SC. Clinical and genetical heterogeneity of late-onset multiple acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Orphanet

J Rare Dis. 2014;9:117. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-014-0117-5

21. Ryder B, Tolomeo M, Nochi Z, et al. A Novel Truncating FLAD1 Variant, Causing Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MADD) in an 8-Year-Old Boy. JIMDRep. 2019:45:37-44.

doi: https://doi.org/10.1007/8904_2018_139

22. Al Shamsi B, Al Murshedi F, Al Habsi A, Al-Thihli K. Hypoketotic hypoglycemia without neuromuscular complications in patients with SLC25A32 deficiency. Eur J Hum Genet. 2022;30(8):976-979. doi: https://doi.org/10.1038/s41431-021-00995-7

23. Ho G, Yonezawa A, Masuda S, Inui K, et al. Maternal riboflavin deficiency, resulting in transient neonatal-onset glutaric aciduria Type 2, is caused by a microdeletion in the riboflavin transporter gene GPR172B. Hum Mutat. 2011;32(1):E1976-84. doi: https://doi.org/10.1002/humu.21399

24. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC52A1

25. https://clinvarminer.genetics.utah.edu/variants-by-mondo-condition/20678/gene/SLC52A2

26. Yoshimatsu H, Yonezawa A, Yamanishi K, et al. Disruption of Slc52a3 gene causes neonatal lethality with riboflavin deficiency in mice. SciRep. 2016:6:27557. doi: https://doi.org/10.1038/srep27557

27. Bischof F, Nägele T, Wanders RJA, Trefz FK, Melms A. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency in an adult with leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2004;56(5):727-730. doi: https://doi.org/10.1002/ana.20280

28. Morales-alvarez MC, Ricardo-silgado ML, Lemus HN, et al. Fructosuria and recurrent hypoglycemia in a patient with a novel c . 1693T > A variant in the 3 ' untranslated region

of the aldolase B gene. SAGE Open Medical Case Reports. 2019;7:1-5. doi: https://doi.org/10.1177/2050313X18823098

29. Yasawy MI, Folsch UR, Schmidt WE, Schwend M. Adult hereditary fructose intolerance. World J Gastroenterol. 2009;15(19):2412-2413

30. Collins SA, Hildes-Ripstein GE, Thompson JR, et al. Neonatal hypoglycemia and the CPT1A P479L variant in term newborns: A retrospective cohort study of Inuit newborns from

Kivalliq Nunavut. Paediatr Child Health. 2020;26(4):218-227. doi: https://doi.org/10.1093/pch/pxaa039

31. Deutsch M, Vassilopoulos D, Sevastos N, Papadimitriou A. Severe rhabdomyolysis with hypoglycemia in an adult patient with carnitine palmitoyltransferase II deficiency. European Journal of Internal Medicine. 2008;19:289-291. doi: https://doi.org/10.1016/jejim.2007.04.025

32. Douillard C, Mention K, Dobbelaere D, Wemeau J-L, et al. Hypoglycaemia related to inherited metabolic diseases in adults. Orphanet J Rare Dis. 2012;7(1):26. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-26

33. Lu JR, Wang C, Shao LP. A Chinese Adult Patient with Fructose 1,6-bisphosphatase Deficiency. Chin Med J. 2017;130:2009-10. doi: https://doi.org/10.4103/0366-6999.211890

34. Sparks SE, Krasnewich DM, PMM2-CDG (CDGIa). In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington, 1993-2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1110/

35. de la Morena-Barrio ME, Wypasek E, Owczarek D, et al. MPI-CDG with transient hypoglycosylation and antithrombin deficiency. Haematologica. 2019;104(2):e79-e82.

doi: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.211326

36. Sun L, Eklund EA, Chung WK, et al. Congenital disorder

of glycosylation id presenting with hyperinsulinemic hypoglycemia and islet cell hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):4371-5. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0250

37. Tegtmeyer LC, Rust S, van Scherpenzeel M, et al. Multiple Phenotypes in Phosphoglucomutase 1 Deficiency. N Engl J Med. 2014;370(6):533-542. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1206605

38. Voermans NC, Preisler N, Madsen KL, et al. PGM1 deficiency: Substrate use during exercise and effect of treatment with galactose. Neuromuscul Disord. 2017;27(4):370-376. doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2017.01.014

39. Alfarsi A, Alfadhel M, Alameer S, et al. The phenotypic spectrum of dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency in Saudi Arabia. Mol Genet Metab Rep. 2021:29:100817. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2021.100817

40. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., и др. Генетически детерминированные причины гипогликемического синдрома у взрослых пациентов без сахарного диабета // Медицинский совет. — 2018. — Т. 4. — С. 66-73.

doi: https://doi.org/10.21518/2079

41. Zamanfar D, Abbas S, Morteza H. A case of 3-hydroxy-3-methyl glutaric CoA lyase deficiency in north of Iran descent. International journal of Medical Investigation. 2014;3:140-142

42. Orphanet: the portal for rare diseases and orphan drugs [Internet]. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp. php?Lng=GB&Expert=469

43. OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Available from: https://www.omim.org/

44. Genetics Home Reference. Carnitine palmitoyltransferase I deficiency. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/carnitine-palmitoyltransferase-i-deficiency

45. Wajner M, Amaral AU. Mitochondrial dysfunction in fatty acid oxidation disorders: insights from human and animal studies. Biosci. Rep. 2016;36:e00281. doi: https://doi.org/10.1042/BSR20150240

46. Donato SD, Taroni F. Disorders of Lipid Metabolism. In: Rosenberg's Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease (Fifth Edition), Rosenberg RN, Pascual JM, eds. Academic Press. 2015

47. Deschauer M, Vivo DD. Carnitine palmitoyltransferase II deficiency. Neurology Medlink. 2017. Available from: https://www.medlink.com/ article/carnitine_palmitoyltransferase_ii_deficiency

48. Mayorandan S, Meyer U, Hartmann H, Das AM. Glycogen storage disease type III: modified Atkins diet improves myopathy. Mayorandan et al. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2014;9:196. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-014-0196-3

49. Zimmermann A, Rossmann H, Bucerzan S, Grigorescu-Sido P.

A Novel Nonsense Mutation of the AGL Gene in a Romanian Patient with Glycogen Storage Disease Type IIIa. Case Reports in Genetics. 2016;2016:8154910. doi: https://doi.org/10.1155/2016/8154910

50. Angelini C. Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency. In: Genetic Neuromuscular Disorders: A Case-Based Approach. 2014. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-319-07500-6_63

51. PhenoDis. Available from: http://mips.helmholtz-muenchen.de/ pheno/disease/show/3416

52. Puisac B, Arnedo M, Concepcion M, et al. HMG-CoA Lyase Deficiency. In: Advances in the Study of Genetic Disorders. 2011. doi: https://doi.org/10.5772/20252

53. Yalcjnkaya C, Dinner A, Gu"ndu"z E, et al. MRI and MRS in HMG-CoA lyase deficiency. Pediatr Neurol. 1999;20:375-380

54. Hegde VS, Sharman T. Hereditary Fructose Intolerance. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2020 Jan- Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559102/#article-22816.s1

55. Acidurias O, Disorders UC. Inherited Metabolic Disorders and Stroke Part 2. NEUROLOGICAL REVIEW. 2010;67(2):148-153

56.

57.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.

77.

Dernoncourt A, Bouchereau J, Acquaviva-Bourdain C, et al. Myogenic Disease and Metabolic Acidosis: Consider Multiple Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency. Case Reports in Critical Care. 2019;2019:1598213. doi: https://doi.org/10.1155/2019/1598213 Naher N, Ln N, Sultana S, Matin A, Mhj F. Carnitine Palmitoyl Tranferase Type 1 Deficiency in Fatty acid oxidation disorder: A Case report. JShaheed Suhrawardy Med Coll. 2014;6(1):38-40 Fontaine M, Briand G, Largilliere C, et al. Metabolic studies in a patient with severe carnitine palmitoyltransferase type II deficiency. Clinica Chimica Acta. 1998;273:161-170

Bennett MJ, Santani AB. Carnitine Palmitoyltransferase 1A Deficiency. In: GeneReviews® [Internet]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, eds. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020 Sakakibara A, Hashimoto Y, Kawakita R, et al. Diagnosis of congenital hyperinsulinism: Biochemical profiles during hypoglycemia. Pediatr Diabetes. 2018;19(2):259-264. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12548 Genetics Home Reference. Congenital hyperinsulinism. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/congenital-hyperinsulinism#:~:text=Congenital%20hyperinsulinism%20 affects%20approximately%201,to%201%20in%202%2C500%20 newborns

Genetics Home Reference. Carnitine palmitoyltransferase II deficiency. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ carnitine-palmitoyltransferase-ii-deficiency#inheritance Kishnani PS, Austin SL, Arn P, Bali DS, et al. Glycogen storage disease type III diagnosis and management guidelines. Genet Med. 2010;12(7):446-463. doi: https://doi.org/10.1097/ GIM.0b013e3181e655b6 Matern D, Rinaldo P. Medium-Chain AcylCoenzyme A Dehydrogenase Deficiency. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington, 1993-2017. Available from: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1424/ Orphanet: the portal for rare diseases and orphan drugs [Internet]. Available from:

http: //www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp. php?Expert=26791. Udhayabanu T, Manole A, Rajeshwari M, et al. Riboflavin Responsive Mitochondrial Dysfunction in Neurodegenerative Diseases. J Clin Med. 2017;6(5):52. doi: https://doi.org/10.3390/jcm6050052 Schiff M, Veauville-Merllié A, Su CH, et al. SLC25A32 Mutations and Riboflavin-Responsive Exercise Intolerance. N Engl J Med. 2016;374(8):795-797. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMc1513610 Izumi R, Suzuki N, Nagata M, et al. A Case of Late Onset Riboflavin-responsive Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency Manifesting as Recurrent Rhabdomyolysis and Acute Renal Failure. Intern Med. 2011;50(21):2663-2668. doi: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.50.5172 Hacihamdioglu B, Özgürhan G, Çaran B, Meydan-Aksanli E, Keskin E. Glycogen storage disease type 0 due to a novel frameshift mutation in glycogen synthase 2 (GYS2) gene in a child presenting with fasting hypoglycemia and postprandial hyperglycemia. Turk J Pediatr. 2018;60(5):581-583. doi: https://doi.org/10.24953/turkjped.2018.05.018 Aydemir Y, Gürakan F, Temizel iNS, et al. Evaluation of central nervous system in patients with glycogen storage disease type 1a. The Turkish Journal of Pediatrics. 2016;52:12-18. Orphanet: the portal for rare diseases and orphan drugs [Internet]. Available from:

http: // www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp. php?lng=EN&Expert=20 Morris AAM. Disorders of Ketogenesis and Ketolysis. In: Inborn Metabolic Diseases. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2012:217-222. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-642-15720-2_14 Kishnani PS, Chen YT. Defects in Metabolism of Carbohydrates. In: Kliegman R, Stanton B, Geme StJ, Schor N. Nelson Textbook Of Pediatrics. 20th Edition. Elsevier. 2015:715-737 Baker P, Ayres L, Gaughan S, Weisfeld-Adams J. Hereditary Fructose Intolerance. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al, eds. GeneReviews [I nternet]. Seattle: University of Washington, 1993-2017 Меликян М.А., Карева М.А. Врожденный гиперинсулинизм: Пособие для врачей. — М.: Практика, 2015. — 24с. Меликян М.А. Врожденный гиперинсулинизм // Проблемы эндокринологии. — 2010. — Т. 56. — №6. — С. 41-47. doi: https://doi.org/10.14341/probl201056641-47 Gilis-Januszewska A, Pigtkowski J, Skalniak A, et al. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycaemia in adults--

78.

79.

80.

90.

91.

92.

93.

94.

95.

96.

a spotlight on its genetics. EndokrynolPol. 2015;66(4):344-54. doi: https://doi.org/10.5603/EP.2015.0044 Banerjee I, Salomon-Estebanez M, Shah P, et al. Therapies and outcomes of congenital hyperinsulinism-induced hypoglycaemia. Diabet Med. 2019;36(1):9-21. doi: https://doi.org/10.1111/dme.13823 Petraitiené I, Barauskas G, Gulbinas A, et al. Congenital hyperinsulinism. Medicina (Kaunas). 2014;50(3):190-5. doi: https://doi.org/10.1016/j.medici.2014.08.006 Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., и др. Дефицит фруктозо-1,6-бифосфатазы: описание первого генетически подтвержденного случая в России // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2015. — Т. 94. — №1. — С. 96-99 Altassan R, Radenkovic S, Edmondson AC, et al. International consensus guidelines for phosphoglucomutase 1 deficiency (PGM1-CDG): Diagnosis, follow-up, and management. J Inherit Metab Dis. 2021;44(1):148-163. doi: https://doi.org/10.1002/jimd.12286 Loewenthal N, Haim A, Parvari R, Hershkovitz E. Phosphoglucomutase-1 deficiency: Intrafamilial clinical variability and common secondary adrenal insufficiency. Am J Med Genet A. 2015;167A(12):3139-43. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a37294 Quinonez SC, Thoene JG. Dihydrolipoamide Dehydrogenase Deficiency. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022

Orphanet: the portal for rare diseases and orphan drugs

[Internet]. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/

Disease_Search.php?lng=EN&data_id=5520&Disease_Disease_

Search_diseaseGroup=DIHYDROLIPOAMIDE-DEHYDROGENASE-

DEFICIENCY&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/

group%20of%20diseases=Pyruvate-dehydrogenase-E3-

deficiency&title=Pyruvate%20dehydrogenase%20E3%20

deficiency&search=Disease_Search_Simple

Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al. Dihydrolipoamide

Dehydrogenase Deficiency. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA):

University of Washington, Seattle; 1993-2024

Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management

of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society clinical

practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709- 728.

doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-1410

Ponzi E, Maiorana A, Lepri FR, et al. Persistent Hypoglycemia

in Children: Targeted Gene Panel Improves the Diagnosis

of Hypoglycemia Due to Inborn Errors of Metabolism. J Pediatr.

2018;202:272-8. doi: https://doi.org10.1016/jjpeds.2018.06.050

Yan F-F, Lin Y-W, MacMullen C, Ganguly A, et al. Congenital

hyperinsulinism associated ABCC8 mutations that cause defective

trafficking of ATP-sensitive K+ channels: identification and rescue.

Diabetes. 2007;56(9):2339-48. doi: https://doi.org/10.2337/db07-0150

Овсянникова А.К., Рымар ОД., Шахтшнейдер Е.В.,

и др. Сахарный диабет, связанный с мутацией гена ABCC8

(MODY 12): особенности клинического течения и терапии //

Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №1. — С. 88-94.

doi: https://doi.org/10.14341/DM9600

Li M, Han X, Ji L. Clinical and Genetic Characteristics of ABCC8

Nonneonatal Diabetes Mellitus: A Systematic Review. J Diabetes Res.

2021:2021:9479268. doi: https://doi.org/10.1155/2021/9479268

Меликян М.А., Петряйкина Е.Е., Фомина В.Л., и др. Врожденный

гиперинсулинизм: диагностика и лечение // Педиатрия. Журнал

им. Г.Н. Сперанского. — 2011. — Т. 90. — №1. — С. 59-65

Goh LL, Lee Y, Tan ES, et al. Patient with multiple acyl-CoA

dehydrogenase deficiency disease and ETFDH mutations benefits

from riboflavin therapy: a case report. BMC Medical Genomics.

2018;11:37

Bergendahl LT, Gerasimavicius L, Miles J, et al. The role of protein complexes in human genetic disease. Protein Sci. 2019;28(8):1400-1411. doi: https://doi.org/10.1002/pro.3667 Zschocke J, Schulze A, Lindner M, et al. Molecular and functional characterisation of mild MCAD deficiency. Hum Genet. 2001;108(5):404-8. doi: https://doi.org/10.1007/s004390100501 MerrittII JL, Gallagher RC. Inborn Errors of Carbohydrate, Ammonia, Amino Acid, and Organic Acid Metabolism. In: Avery's Diseases of the Newborn (Tenth Edition). Gleason C, Juul S, authors. 2018 Zhu M, Zhu X, Qi X, et al. Riboflavin-responsive multiple Acyl-CoA dehydrogenation deficiency in 13 cases, and a literature review in mainland Chinese patients. J Hum Genet. 2014;59(5):256-61. doi: https://doi.org/10.1038/jhg.2014.10

97. Béhin A, Acquaviva-Bourdain C, Souvannanorath S, et al. Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD) as a cause of late-onset treatable metabolic disease. Rev Neurol (Paris). 2016;172(3):231-41. doi: https://doi.org/10.1016/j.neurol.2015.11.008

98. Carreau C, Lenglet T, Mosnier I, et al. A juvenile ALS-like phenotype dramatically improved after high-dose riboflavin treatment. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(2):250-253.

doi: https://doi.org/10.1002/acn3.50977

99. Andresen BS, Dobrowolski SF, O'Reilly L, et al. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutations identified by MS/ MS-based prospective screening of newborns differ from those observed in patients with clinical symptoms: identification and characterization of a new, prevalent mutation that results in mild MCAD deficiency. Am J Hum Genet. 2001;68(6):1408-18. doi: https://doi.org/10.1086/320602

100. Santer R, Rischewski J, von Weihe M, et al. The spectrum of aldolase B (ALDOB) mutations and the prevalence of hereditary fructose intolerance in Central Europe. Hum Mutat. 2005;25(6):594.

doi: https://doi.org/10.1002/humu.9343

101. Новиков П.В., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Воинова В.Ю. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Х-сцепленной адренолейкодистрофии. 2013

102. Christesen H, Nielsen RG, Lund AM, et al. Extreme Hypercalcaemia: Watch for Glycogen Storage Disease Type 1a with Hyperinsulinism. ESPE Abstracts. 2019;92:P3-29

103. Yukina M, Solodovnikova E, Popov S, et al. Clinical Case Report

of Non-Diabetic Hypoglycemia Due to a Combination of Germline Mutations in the MEN1 and ABCC8 Genes. Genes. 2023;14:1952. doi: https://doi.org/10.3390/genes14101952

104. Cohn A, Ohri A. Diabetes mellitus in a patient with glycogen storage disease type la: a case report. J Med Case Rep. 2017;11:319

105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/196880/7o-q=rs151344624&m=NM_000352.6(ABCC8):c.4160_4162del%20(p. Phe1387del

106. Shyng SL, Ferrigni T, Shepard JB, et al. Functional analyses

of novel mutations in the sulfonylurea receptor 1 associated with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Diabetes. 1998;47(7):1145-51. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.47.7.1145

107. Glaser B, Blech I, Krakinovsky Y, et al. ABCC8 mutation allele frequency in the Ashkenazi Jewish population and risk of focal hyperinsulinemic hypoglycemia. Genet Med. 2011;13(10):891-4. doi: https:IIdoi.orgI10.1097IGIM.0b013e31821fea33

108. Nestorowicz A, Glaser B, Wilson BA, et al. Genetic heterogeneity in familial hyperinsulinism. Hum Mo!Genet. 1998;7(7):1119-28. doi: https:IIdoi.orgI10.1093IhmgI7.7.1119

109. Dekel B, Lubin D, Modan-Moses D, et al. Compound heterozygosity for the common sulfonylurea receptor mutations can cause

mild diazoxide-sensitive hyperinsulinism. C!in Pediatr (Phi!a). 2002;41(3):183-6. doi: https:IIdoi.orgI10.1177I000992280204100310

110. Cartier EA, Conti LR, Vandenberg CA, Shyng SL. Defective trafficking and function of KATP channels caused by a sulfonylurea receptor 1 mutation associated with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Proc Nat! AcadSci USA. 2001;98(5):2882-7. doi: https:IIdoi.orgI10.1073Ipnas.051499698

111. Glaser B, Furth J, Stanley CA, et al. Intragenic single nucleotide polymorphism haplotype analysis of SUR1 mutations in familial hyperinsulinism. Hum Mutat. 1999;14(1):23-9. doi: https:IIdoi. orgI10.1002I(SICI)1098-1004(1999)14:1<23::AID-HUMU3>3.0.œ;2-#

112. Nestorowicz A, Wilson BA, Schoor KP, et al. Mutations in the sulonylurea receptor gene are associated with familial hyperinsulinism in Ashkenazi Jews. Hum Mo! Genet. 1996;5(11):1813-22. doi: https:IIdoi.orgI10.1093IhmgI5.11.1813

113. Jeannot E, Lacape G, Gin H, et al. Double heterozygous germline HNF1A mutations in a patient with liver adenomatosis. Diabetes Care. 2012;35(5):e35. doi: https:IIdoi.orgI10.2337Idc12-0030

114. Tung JY-l, Boodhansingh K, Stanley CA, De León DD. Clinical heterogeneity of hyperinsulinism due to HNF1A and HNF4A mutations. Pediatr Diabetes. 2018;19(5):910-916. doi: https:IIdoi.orgI10.1111Ipedi.12655

115. Douillard C, Jannin A, Vantyghem M-C. Rare causes of hypoglycemia in adults. Ann Endocrino! (Paris). 2020;81(2-3):110-117.

doi: https:IIdoi.orgI10.1016Ij.ando.2020.04.003

116. Vantyghem M-C, Mention C, Dobbelaere D, Douillard C. Hypoglycemia and endocrine effects of adults' inborn errors of metabolism. Ann Endocrino! (Paris). 2009;70(1):25-42.

doi: https:IIdoi.orgI10.1016Ij.ando.2008.12.007

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]:

*Юкина Марина Юрьевна, к.м.н. [Marina Yu. Yukina, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8771-8300; Researcher ID: P-5181-2015; Scopus Author ID: 57109367700; eLibrary SPIN: 4963-8340; e-mail: [email protected]

Трошина Екатерина Анатольевна, д.м.н., профессор [Ekaterina A. Troshina, MD, PhD, Professor];

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990; e-mail: [email protected]

Нуралиева Нурана Фейзуллаевна, к.м.н. [Nurana F. Nuralieva, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6876-3336;

eLibrary SPIN: 7373-2602; e-mail: [email protected]

Попов Сергей Владимирович, к.б.н. [Sergey V. Popov, PhD in biology]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1172-3557; e-mail: [email protected]

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор [Natalia G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor];

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9717-9742; eLibrary SPIN: 5624-3875; e-mail: [email protected]

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author. ЦИТИРОВАТЬ:

Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф., Попов С.В., Мокрышева Н.Г. Врожденные нарушения метаболизма глюкозы у взрослых с недиабетической гипогликемией // Ожирение и метаболизм. — 2024. — Т. 21. — №2. — C. 136-150. doi: https://doi.org/10.14341/omet13052

TO CITE THIS ARTICLE:

Yukina MYu, Troshina EA, Nuralieva NF, Popov SV, Mokrysheva NG. Congenital disorders of glucose metabolism in adults with nondiabetic hypoglycemia. Obesity and metabolism. 2024;21(2):136-150. doi: https://doi.org/10.14341/omet13052