CC BY
757
LLOZ.L
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Врожденные миастенические синдромы: фенотип и патофизиология*
B. Eymard, D. Hantai
Центр нервно-мышечной патологии Париж-Восток, Институт миологии, Inserm, UMRS 975, UPMC,
Госпиталь Питье-Сальпетриер, Париж
Контакты: Daniel Hantaï [email protected] Перевод: Мария Олеговна Ковальчук
Congenital myasthenic syndromes: pathophysiology and phenotype
B. Eymard, D. Hantaï
Centre de Reference de Pathologie Neuromusculaire Paris—Est, Institut de Myologie, Inserm, UMRS 975, UPMC,
Hôpital Pitie-Salpêtrière, Paris, France
В основе выделения врожденных миастенических синдромов (ВМС) в отдельную нозологическую группу лежит углубленный анализ фенотипических и молекулярных характеристик пациентов, а также реакции на проводимую терапию. Внедрение молекулярной диагностики существенно изменило представления о механизмах развития и эпидемиологии ВМС, встречаемость которых оказалась выше, чем считалось ранее. Бурное развитие генетических методов исследования сделало возможным пренатальную диагностику ВМС. Несмотря на достигнутые успехи в половине случаев генетическая основа разных вариантов ВМС по-прежнему остается неизвестной. Сегодня успех исследования ВМС и выделение генов, ответственных за их развитие, зависит от совместных международных усилий клиницистов, морфологов, генетиков и нейробиологов.
ВМС составляют гетерогенную группу состояний, в основе которых лежит генетически детерминированная дисфункция нейромышечной передачи. Чаще всего заболевание дебютирует в раннем детстве и проявляется мышечной слабостью и патологической утомляемостью при нагрузке. ВМС выявляются гораздо реже, чем аутоиммунная миастения. Так, в Европе ВМС встречаются с частотой 1 на 500 тыс., но эти цифры следует рассматривать как предварительные. Отсутствие единых диагностических критериев существенно снижает выявляемость ВМС. Так, только во Франции более 200 случаев были диагностированы в рамках национальной программы ВМС.
В последние 30 лет существенно расширились представления о патофизиологических механизмах ВМС. Первый значительный вклад был сделан группой ученых из Канады под руководством A Engel, которая в 1977 г. описа-
ла синаптический вариант ВМС, связанный с дефицитом ацетилхолинэстеразы (АЦхЭ) [1]. С начала 80-х годов прошлого века основные исследования проводились также под руководством A. Engel с использованием микроэ-лектрофизиологических (МЭ) методов регистрации изменений в нервно-мышечной передаче межреберных мышц, что привело к раскрытию патофизиологической гетерогенности ВМС и описанию пре- и постсинаптических вариантов, обусловленных нарушениями кинетики рецептора ацетилхолина (РАЦх). Начиная с 1990-х годов, прогресс в молекулярной генетике привел к выделению более 13 генов для разных ВМС (рис. 1).
Сегодня изучены механизмы половины описанных ВМС, среди которых 85 % являются постсинаптически-ми и определяются тремя основными генами: геном е-субъединицы РАЦх, геном рапсина и геном цитоплазматического белка Dok-7. Другие 10 % синаптических ВМС распределяются между тремя генами, определяющими структуру базальной мембраны: геном, кодирующим коллагеновый хвост АЦхЭ (ColQ), геном ß2 цепи ламинина (LAMß2) и геном агрина (AGRN) (рис.2). Оставшиеся 5 % ВМС связаны с нарушениями на пре-синаптическом уровне и кодируются геном холин-ацетилтрансферазы (ChAT). Экспрессия мутаций в клеточных образцах и моделях мышей-носительниц мутированного гена позволила доказать и понять патогенетическую роль мутаций в развитии ВМС. Несмотря на достигнутые успехи, молекулярные механизмы оставшихся 50 % ВМС остаются неясными и требуют дальнейшего анализа.
В отличие от всех других миастенических синдромов только для ВМС характерно разнообразие пато-
* Печатается с разрешения авторов. Оригинальная статья «Syndromes myastheniques congénitaux: phenotype et physiopathologie» опубликована в журнале «Les cahiers de myologie», № 1 octobre 2009.
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Частично охарактеризованные
- дефицитплектина
- поясно-конечностные ВМС с тубулярными агрегатами
Неидентифицированные: 50 %
Охарактеризованные Пресинаптические - 5 %
- дефект ресинтеза и хранения АЦХ
- недостаточность синаптических везикул
- синдром по типу Ламберта-Итона
- снижение количества квантов АЦХ Синаптические (базальная мембрана) - 10 %
- дефицит АЦХЭ
- дефицитламинина02
- аномалии агрина Постсинаптические - 85%
^ ColQ ^ LAMP2
^ i
кинетические аномалии РАЦх CHRNA1
• медленный канал = slow channel CHRNB1
• быстрый канал = fast channel <= • CHRND
потеря РАЦх (40-50 % ВМС) „CHRNE
синдром Эскобара ^ CHRNG
дефицит рапсина ^ RAPSN
поясно-конечностные ВМС ^ Dok-7
дефицит MuSK ^ MuSK
дефицит мышечных натриевых каналов NaV1.4 ^ SCN4A
Рис. 1. ВМС: вовлеченные гены и белки
Рис. 2. Световая конфокальная микроскопия: слева — нормальное нервно-мышечное соединение, справа — патологическое нервномышечное соединение (ВМС вследствие мутации гена агрина) после окрашивания аксональной терминали (зеленым) и постсинаптической мембраны (красным)
логии молекул и в первую очередь рапсина, М^К и Dok-7, участвующих в формировании и развитии нервно-мышечной передачи в ранний эмбриональный период. Это объясняет наличие симптомов, характерных для тяжелой врожденной миопатии (ар-трогрипоз, выраженная амиотрофия). В то же самое время мутации е-субъединицы РАЦх экспрессируются на более поздних сроках (32-я неделя эмбрионального развития) и не затрагивают синаптогенез. Эти мутации не сочетаются с эмбриональными стигмами и/или миопатическими нарушениями.
Настоящая публикация посвящена рассмотрению основных фенотипических и патофизиологических характеристики ВМС, а также стратегии обследования пациента при подозрениях на наличие ВМС.
12011
12011
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Клинические признаки врожденного миастенического синдрома
Разные варианты ВМС, независимо от вовлеченного гена, имеют сходные клинические проявления. Заболевание дебютирует в раннем возрасте, как правило, в неонатальном периоде или в первые годы жизни. Часто отмечается задержка двигательного развития. Значительно реже симптомы развиваются в подростковом и тем более во взрослом возрасте.
Следующие симптомы указывают на патологию нервно-мышечной передачи: птоз и офтальмоплегия, бульбарные нарушения (дисфония, нарушения глотания), парез мышц лица, мышечная утомляемость. Наличие у младенца гипотонии, гипомимии, затруднения при сосании груди и ослабленный крик, — все это требует особого внимания в плане возможной синаптической патологии. Характерно появление приступов мышечной слабости и нарастание симптоматики при любой двигательной нагрузке.
Важным аргументом в пользу миастенического синдрома является улучшение состояния при пробе с антихолинэстеразными (АХЭ) препаратами, причем независимо от способа их введения (в/м при тесте с Простигмином® или per os, что иногда предпочтительно у маленьких детей). Необходимо помнить, что при некоторых ВМС описанные симптомы парадоксально усугубляются при введении АХЭ-препаратов. В первую очередь это относится к ВМС медленных каналов, дефициту АЦхЭ и Dok-7. Наряду с характерными миастеническими нарушениями при ВМС часто обнаруживаются и миопатические симптомы в виде амиотрофий, равномерного уменьшения объема мышцы и сколиоза. Для ВМС характерно снижение рефлекса фотореакции вследствие дефицита АЦхЭ.
ВМС отличаются значительной вариабельностью тяжести двигательного дефицита, бульбарных нарушений и дыхательной дисфункции. Уже с первых месяцев жизни часто отмечаются эпизоды острой дыхательной недостаточности и приступы внезапной дыхательной обструкции. Дыхательный криз сопровождается брадикар-дией, апноэ и приводит к инфекционным осложнениям. Несвоевременное восстановление дыхательной функции чаще всего приводит к летальному исходу Эпизоды апноэ часто встречаются при ВМС, обусловленном первичной аномалией ChAT и рапсина.
Нередко клиническая картина представлена симптомами, затрудняющими диагностику ВМС. В первую очередь это такие признаки эмбрионального поражения, как артрогрипоз, миопатический синдром с признаками патологической утомляемости, атрофии, сколиоз. Подобная картина не редкость для ВМС при мутациях генов рапсина, ColQ и Dok- 7.
Наличие семейного анамнеза — важнейший аргумент в пользу генетической природы миастенического синдрома. Большинство ВМС наследуются по аутосомно-рецессивному типу, что объясняет частоту спорадических
случаев в малых племенах (фратриях). Синдром медленных каналов — сегодня единственный из описанных ВМС с аутосомно-доминантным типом наследования.
Течение и прогноз ВМС также крайне вариабельны и определяются стадией заболевания. Миастенические кризы манифестируют быстрым нарастанием слабости и утомляемости мышц конечностей, окулярными, бульбарными нарушениями и дыхательной недостаточностью. Криз может развиться в любом возрасте, и его продолжительность также крайне вариабельна — от нескольких дней до нескольких лет. К самым частым пусковым механизмам относятся инфекционные заболевания, беременность. По мере взросления отмечается прогрессирование моторного дефицита вплоть до использования инвалидного кресла и необходимости вспомогательной вентиляции легких. Если после тяжелого неонатального дебюта ВМС, обусловленного мутацией гена рапсина, лечебные мероприятия оказались эффективными, заболевание может иметь относительно благоприятный прогноз. Правильно подобранная терапия, направленная на улучшение надежности нервномышечной передачи, позволяет относительно контролировать течение заболевания.
Врожденные постсинаптические миастенические синдромы
Постсинаптические ВМС (табл. 1) относятся к наиболее часто диагностируемым вариантам и составляют до 3/4 идентифицированных форм. Для ВМС, появившихся вследствие первичной аномалии РАЦх, описаны 2 формы: редкая с кинетической аномалией и более распространенная, связанная с утратой РАЦх без кинетической аномалии.
Врожденные миастенические синдромы
с кинетической аномалией РАЦх
Синдром медленного канала. Эта форма ВМС с аутосомно-доминантным типом наследования описана в 1982 г. и характеризуется увеличением времени открытия РАЦх, выявленного при МЭ-исследовании межреберной мышцы. Обнаружено до 20 точковых миссенс-мутаций РАЦх [2]. В большинстве случаев увеличение времени открытия канала было выявлено с помощью метода локальной фиксации потенциала (patch-с1атр). Данный метод изучения свойств ионных каналов основан на выделении фрагмента клеточной мембраны с помощью специальной микропипетки, что дает возможность контролировать трансмембранную разность потенциалов. Метод настолько чувствителен, что позволяет наблюдать поведение и химические превращения единичных молекул, взаимодействующих с мембраной. Его использование при ВМС позволило зарегистрировать единичный РАЦх — носитель мутации, экспрессированной в человеческой эмбриональной клетке почки (НЕК-клетке). Наиболее частые мутации связаны с а-субъединицами [3], но это не исключает поражения и других субъединиц.
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Таблица 1. Постсинаптические охарактеризованные ВМС
ВМС с кинетическими аномалиями CHRNA1 (1996) а-субъединица РАЦх (1990
(РАЦх) CHRNB1 (1996) ß-субъединица РАЦх (1990
5-субъединица РАЦх (1990
Синдром медленного канала (АД) CHRND (2002) е-субъединица РАЦх (1993
CHRNE (1995)
ВМС с кинетическими аномалиями CHRNA1 (1999) а-субъединица РАЦх (1990)
(РАЦх) CHBNE (1996) е-субъединица РАЦх (1993)
5-субъединица РАЦх (1993)
Синдром быстрого канала (АР) CHRND (2001)
ВМС с дефицитом рецептора ацетилхоли- CHRNE (1997) е-субъединица РАЦх (1993)
на (РАЦх) (АР) CHRNB1 (1999) ß-субъединица РАЦх (1990)
CHRND (2002) цитоплазматическая петля 5-субъединицы
РАЦх (2006), роль в соагрегации с рапсином а-субъединица РАЦх
CHRNA1
ВМС с дефицитом рапсина (АР) RAPSN (2002) рапсин (1996), белок, ассоциированный с РАЦх
ВМС с дефицитом Dok-7 (АР) или поясно-конечностные ВМС DOK-7 (2006) Dok-7 (2006), цитоплазматический белок, коактиватор Ми8К
ВМС с дефицитом MuSK (АР) MuSK (2004) Ми8К-мышечно-специфический рецептор тирозинкиназы, необходимый для развития и поддержания нервно-мышечного соединения
ВМС с дефицитом натриевого мышечного канала №У1.4 (АР) SCN4A (2003) а-субъединица натриевого мышечного канала (1990), мембранного ионного канала
АР — аутосомно-рецессивный; АД — аутосомно-доминантный
Локализация мутаций:
— 2 трансмембранных домена (М1 и М2), участвующие в формировании канала, сквозь который идет поток натрия: М1 для мутации а- и р-субъединиц; М2 — для более частых мутаций, затрагивающих цепи а-, Р-, 5-, е-субъединиц;
— область внеклеточного домена а-субъединицы, соседствующего с местом фиксации ацетилхолина (мутации alphaG153S и alphaV156M).
Функциональные последствия разных мутаций исследованы при биопсии межкостной мышцы или путем экспрессии мутации в клеточной системе. Удлинение времени открытия РАЦх связано либо с замедлением его закрытия (мутация расположена в области поры канала), либо с повышением аффинности рецептора к лиганду (мутация внеклеточного домена). В обоих случаях нарушается функционирование РАЦх. Описано наблюдение синдрома медленного канала с одновременным удлинением времени закрытия и отсроченным временем открытия, обусловленного мутацией 5-субъединицы РАЦх. В 2002 г. Сгохеп et а1. описали наблюдение специфического синдрома медленного канала с рецессивным типом наследования в семье с близкородственным браком, связанным с гомозиготной мутацией е-субъединицы (epsy1onL78P), расположенной во внемембранной зоне. Мутация была патогенной лишь в случае ее присутствия в обеих аллелях [4]. Наряду с этим недавно был описан синдром медленного канала, ассоциированный с хромосомной транслокацией 2q31-9p27.
Клиническая картина синдрома медленного канала отличается разнообразием: в одних случаях заболева-
ние имеет ранний и тяжелый дебют, в других — позднее начало, ближе к 20 годам, и при этом симптомы имеют умеренную выраженность. В пользу синдрома медленного канала говорят 3 аргумента: аутосомно-доминантный тип наследования; отсутствие реакции на АХЭ-препараты, а также появление 2-го или так называемого сдвоенного М-ответа при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва. Ритмическая стимуляция с частотой 2—40 Гц выявляет декремент. При тестировании нервномышечной передачи после произвольного мышечного сокращения или стимуляции с частотой — 3 Гц 2-й М-ответ временно исчезает и появляется вновь после короткого отдыха. Обращает на себя внимание избирательная атрофия преимущественно мышц разгибателей пальцев кисти и мышц шеи. При электронной микроскопии мышц обнаруживаются выраженные структурные изменения: отложения кальция, глобальное разрушение постсинаптических складок, вакуолизация, тубулярная агрегация. Установлению точного механизма способствовало обнаружение эффективности этио-патогенетического лечения хинидином — блокатором, нормализующим продолжительность открытия РАЦх. Аналогичным эффектом обладает флуоксетин в дозе 80-120 мг [5].
Синдром быстрого канала. Данный синдром, также описанный Engel et al. [6], имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. В отличие от синдрома медленного канала для синдрома быстрого канала не существует каких-либо специфических клинических или электромиографических (ЭМГ) признаков. Его диагностика проводится исключительно при
12011
12011
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
МЭ-исследовании межреберной мышцы или HEK-клеток — носителей мутации. Нейрофизиологическое исследование выявляет укорочение времени открытия РАЦх, т. е. обнаруживаются изменения, противоположные синдрому медленного канала [7]. Клиническая картина и выраженность изменений также отличаются вариабельностью. У 1 пациента описан артрогрипоз. В лечении эффективно сочетание 3,4-ди-аминопиридина (3,4-DAP) и АХЭ-препаратов. На сегодняшний день выявлено 8 мутаций, затрагивающих а-, 5- и е-субъединицы. Они расположены либо во внеклеточном пространстве, либо на уровне мембранного домена М3 (мутация альфа V285I), либо в цитоплазматической цепи, находящейся между доменами М3 и М4 (мутация исключительно е-субъединицы) [2].
Врожденные миастенические синдромы с преимущественным дефицитом РАЦх
При этих вариантах ВМС кинетические аномалии отсутствуют или имеют минимальные проявления. Они составляют от 40 до 50 % идентифицированных случаев ВМС. Выделены 2 основные исходные гомозиготные мутации е-субъединицы: 1267delG — в цыганской популяции и ins1293 G — в популяции Магриб [8]. Помимо основных мутаций описано до 60 более редких как гомозиготных, так и гетерозиготных мутаций [2]. Встречаются все типы мутаций: миссенс-мутации, де-леции, инсерции, хромосомные делеции, со сдвигом рамки считывания или без него [9—11]. Мутации располагаются в гене, кодирующем е-субъединицу РАЦх, при этом большая их часть располагается во внеклеточном пространстве и на уровне цитоплазматической петли между трансмембранными доменами М3 и М4 [12]. Также описаны мутации промотора и сигнального белка е-субъединицы. В более редких случаях вовлекаются и другие субъединицы РАЦх (а-, в- и 5-). Преобладание мутаций е-субъединицы может быть объяснено возможностью реэкспрессии изоформы у-субъединицы плода в нулевых мутациях £-субъединицы [4]. Клиническая картина данных вариантов ВМС неспецифична и, как правило, соответствует одной из типичных форм ВМС. Для описанных случаев мутаций в терапии эффективны АХЭ-препараты и 3,4-DAP
Врожденные миастенические синдромы вследствие аномалии оси MuSK/Dok- 7/рапсин MuSK — рецептор тирозинкиназы, обнаруживается в мышце в ранние периоды развития, начиная с момента пролиферации миобластов. Он активирует каскад сигналов, задействованных на всех этапах постсинап-тической дифференцировки:
— агрегацию РАЦх через посредника рапсина, который обеспечивает также прикрепление РАЦх к цитоскелету via в-дистрогликан;
— участие в синаптической транскрипиции, в частности РАЦх.
Агрин, высвобождаемый мотонейроном, прикрепляется к его рецептору LRP4 [13, 14] и фосфорилирует MuSK. Фосфорилирование также зависит от внутриклеточной молекулы Dok-7. В мышцах модельных мышей, чьи гены MuSK и Dok-7 были повреждены, не формируется нервно-мышечная передача, и животные гибнут еще до рождения [15]. У мышей с повреждением гена рапсина также не формируется нервно-мышечная передача. Миотубы этих мышей, помещенные в культуру, не образуют агрегатов РАЦх в присутствии агрина, но при этом сохраняется транскрипция РАЦх. Мутации гена рапсина и Dok- 7 встречаются в 10 % всех описанных ВМС, в то время как мутации MuSK носят единичный характер.
Врожденные миастенические синдромы, появившиеся вследствие мутаций гена рапсина. Первые мутации гена рапсина, расположенные в 11р11, были идентифицированы в 2002 г. Они затрагивают домен, способствующий аутоагрегации рапсина, определяющий этап закрепления РАЦх на цитоскелете [3, 16]. Эти мутации приводят к количественному уменьшению рапсина и вторичному снижению РАЦх в нервно-мышечной передаче. Данный ВМС наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Со времени первой публикации о первых 4 случаях описано множество других наблюдений [17-20]. Сегодня известно более 30 мутаций, причем чаще всего встречается мутация N88K, которой соответствует большая группа пациентов. В половине случаев мутация гомозиготна, а в остальных случаях она может быть локализована на всем протяжении гена. В 50 % встречаются миссенс-мутации; имеется сообщение о хромосомной микроделеции. Описан родоначальник мутации N88K.
Выделено 2 фенотипа: неонатальная, или так называемая антенатальная, форма с артрогрипозом, тяжелой дыхательной недостаточностью, слабостью и выраженными околобульбарными расстройствами; более легкая форма с поздним дебютом в детском, юношеском или взрослом возрасте. У нескольких пациентов с ранним и тяжелым дебютом последующее течение заболевания в подростковом возрасте было весьма благоприятным [20]. Корреляция генотип — фенотип неоднозначна: наш опыт показывает, что гомозиготные мутации N88K ассоциированы с более легкими формами, нежели гетерозиготные мутации N88K, но в других исследованиях тяжесть гомозиготных N88K ВМС отличалась значительной вариабельностью [21].
В 1990 г. описаны пациенты из еврейской популяции Ирака и Ирана с необычным фенотипом: доброкачественный ВМС с лицевыми стигмами в виде прогнатизма и продолговатого лица. У них были обнаружены 2 мутации в промоторной области гена рапсина [22].
Врожденные миастенические синдромы, связанные с мутацией гена Dok-7. В 2006 г. Okada et al. показали,
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
что повреждения гена Dok-7 приводят к серьезным последствиям в виде отсутствия сформированной нервномышечной передачи [15]. Несколько позже появились описания первых случаев аутосомно-рецессивного заболевания с поясным распределением поражения у 27 пациентов из 24 семей, обусловленных мутацией гена Dok-7 [23, 24]. Мутация 1124_1127dupTGCC присутствовала у 20 из 24 пациентов. Подобные описания представлены и другими авторами [25—27]. Под нашим наблюдением находится группа из 15 пациентов.
Все обсуждаемые случаи объединяет сходная клиническая картина: в 30 % случаев дебют при рождении с гипотонией, затруднением глотания, дыхательными расстройствами; в 2/3 случаев — дебют в раннем или подростковом возрасте со слабостью, патологической утомляемостью конечностей, затруднениями при ходьбе. Значительно реже заболевание дебютирует в подростковом возрасте и в единичных случаях в начале взрослого периода. Характерно поражение мышц туловища, возможен парез разгибателей кисти, так же, как и птоз. Наряду с этим наблюдаются офтальмоплегия, парез мимических мышц, бульбарные расстройства (60 % случаев), и у большинства пациентов — дыхательные нарушения, прогрессирующий сколиоз. Заболевание может иметь ремиттирующее течение, которое зан-чительно меняется в зависимости от обострений, проявляющихся слабостью конечностей, глотательной и дыхательной мускулатуры. Продолжительность обострений может колебаться от нескольких месяцев до нескольких лет. При стимуляционном исследовании выявляется стабильный симметричный декремент М-ответа с проксимальных мышц.
В случае позднего и относительно нетяжелого дебюта заболевание имеет, как правило, прогрессирующее течение с быстрой утратой способности к самостоятельной ходьбе и/или развитием дыхательной недостаточности, требующей искусственной вентиляции. Диагноз в большинстве случаев устанавливают поздно, так как миопатические проявления со сколиозом заставляют врача думать о врожденной миопатии, а не о врожденном синаптическом страдании. В половине случаев выраженное жировое перерождение наводит врача на мысль о метаболической миопатии. АХЭ-препараты чаще всего неэффективны и даже могут усугублять симптомы заболевания. Назначение 3,4^АР, также как и прием эфедрина, оказалось эффективным у 2/3 пациентов.
Всего в данном гене идентифицировано около 45 мутаций. Мутация 1124_1127dupTGCC, кажущаяся стабильной, либо гомозиготна, либо ассоциирована с другой мутацией. Как и десятки других мутаций, она расположена в терминальной области С. Девять мутаций находятся в домене РТВ, который связан с внутриклеточным околомембранным доменом М^К. Описаны следующие мутации в порядке убывания: сдвиг рамки считывания ^ миссенс ^ нонсенс и сплайсинг.
Приводятся данные 2 пациентов с поздним дебютом и легким течением заболевания, гомозиготных по мутации 1124_1127dupTGCC [25]. При этом другие пациенты с аналогичной мутацией, но с более ранним дебютом имели более тяжелое течение болезни [24].
Врожденные миастенические синдромы вследствие мутации гена MuSK. Мы наблюдали пока единственную описанную в литературе пациентку, у которой в неонатальный период развились дыхательные расстройства и птоз [28]. Клинические проявления были крайне умеренными до момента ее первой беременности, на фоне которой развились бульбарные нарушения и выраженная слабость в конечностях. Комбинированная терапия АХЭ-препаратами и 3,4^АР дали относительный положительный эффект. Из семейного анамнеза известно, что ее брат умер в 1,5 года от острой дыхательной недостаточности. Электромиография выявила декремент М-ответа, на биопсии были обнаружены измененные синапсы с дефицитом экспрессии М^К. Выявлены 2 мутации: со сдвигом рамки считывания в экстрацеллюлярном IgG-подобном домене и миссенс V790M в экстрацеллюлярном домене киназы. Последняя мутация влияет на состояние миоцитов, что приводит к резкому снижению агрегации РАЦх, индуцированной агрином. Экспрессия мутации при электропорации на лапке мыши воспроизводит те же синаптические аномалии, что и у пациентки. Обнаружены и другие случаи рецессивно наследуемых ВМС, связанные с М^К, но данные о них пока не опубликованы.
Другие постсинаптические врожденные
миастенические синдромы
Врожденные миастенические синдромы, обусловленные мутацией гена SCN4A. Описан случай ВМС с дефицитом мышечного натриевого канала [29]. Речь идет
о пациенте 20 лет, с детства страдающего кратковременными (3—30 мин) эпизодами дыхательных и бульбарных нарушений. Диагноз был поставлен на основании отсутствия М-ответа при тестировании
межреберной мышцы. Идентифицированы 2 мутации гена SCN4A, одна из которых, располагавшаяся на внеклеточном домене S3/S4, и оказалась патогенной.
Врожденные миастенические синдромы с дефицитом плектина. Плектин является хорошо упакованным структурным белком цитоскелета, который экспрессируется в самых разных клеточных структурах: в коже (на уровне полудесмосом), мышцах (сарколемма,
Z-полоски) и в постсинаптической мембране. Дефицит плектина описан у 1 пациента с прогрессирующей мио-патией, ассоциированной с миастеническим синдромом (поражение лица, конечностей и глазодвигательных мышц плюс наличие блока нервно-мышечной передачи), и буллезным эпидермолизом. В лечении эффективным оказался 3,4^АР, в отличие от АХЭ-препаратов. Патофизиология данного варианта ВМС остается неясной. Описаны и другие случаи плектино-
12011
12011
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
патии с поражением мышц по миопатическому типу, но без миастенического синдрома.
Пограничные врожденные миастенические синдромы — синдром Эскобара. Акинезия плода и множественный птеригиум (поверхностное зарастание роговицы тканью конъюнктивы с образованием треугольной складки) могут быть обусловлены мутацией гена зародышевой у-субъединицы РАЦх (CHRNG) и рапсина (RAPSN). Синдром множественных птеригиумов (MPS) характеризуется кожными складками на шее, переднелатеральной поверхности локтевого сустава, задней поверхности коленного сустава, артрогрипозом, криптор-хизмом у мальчиков, фетальной акинезией. Синдром может приводить к летальному исходу. Нелетальные случаи известны как синдром Эскобара. Мутации CHRNG были идентифицированы в 30 % летальных форм MPS, а также в отдельных случаях синдрома Эскобара. Молекулярно-генетической основой данного синдрома служит мутация в гене CHRNG, кодирующего у-субъединицу РАЦх, который синтезируется до 32-й недели беременности. После 32-й недели у-субъединица замещается на е-субъединицу, формируя взрослый РАЦх. Фетальный РАЦх способствует установлению первичной связи между мышцей и аксоном, участвуя в нервно-мышечном органогенезе. При летальном варианте MPS описаны мутации в генах CHRNGА1 и CHRND, кодирующих соответственно а1-и р-субъединицы РАЦх. В случаях MPS без мутации CHNRG ни у одного пациента не было выявлено мутаций других генов субъединиц РАЦх. исключение составил 1 случай, при котором выявлена гомозиготная мутация рапсина [30].
Врожденные синаптические миастенические синдромы (базальная мембрана) (табл. 2)
Таблица 2. Охарактеризованные синаптические ВМС
ВМС с дефицитом АЦхЭ (АР) ColQ (1998) Коллаген р (1997), белок фиксации холинэстеразы к базальной мембране
ВМС с дефицитом р2 ламини- на (Ар) LAMß2 (2009) Цепь р2 ламинина
ВМС с аномалией агрина (АР) AGRN (2009) Агрин: молекула внеклеточного матрикса, необходимого для формирования и поддержания нейромышечного соединения
Врожденные миастенические синдромы с дефицитом ацетилхолинэстеразы В 1977 г. описан первый случай дефицита АЦхЭ, характеризующийся отсутствием ее ферментативной активности в нервно-мышечной передаче [1]. В 1998 г. независимо друг от друга Engel et al. и Donger et al. показали, что дефицит АЦхЭ был связан с мутацией гена ColQ, кодирующего коллагеновый хвост АЦхЭ.
В нервно-мышечной передаче АЦхЭ находится преимущественно в асимметричной форме, состоящей из глобулярных каталитических субъединиц, объединенных коллагеновым хвостом (Со1Р). Функция последнего — агрегация и прикрепление субъединиц к синаптической базальной мембране.
ВМС, появившиеся вследствие мутации гена ColQ, составляют около 15 %, по данным Клиники Мэйо и французских исследователей. В недавнем обзоре описаны 22 новых случая в сопоставлении с ранее представленными 38 пациентами [31]. У 2/3 пациентов очень рано (в неонатальном периоде или раннем детстве) появлялись следующие симптомы: гипотония, птоз, офтальмоплегия, бульбарные нарушения, дыхательные расстройства с высокой угрозой для жизни, задержка моторного развития. Также описаны случаи более позднего дебюта (на протяжении детства) с менее тяжелым течением заболевания. В последней из описанных групп пациентов основными симптомами были: проксимальная слабость (78,5 %), аксиальная слабость/сколиоз (28 %), слабость мышц шеи (34,5 %) офтальмоплегия (30 %), дисфагия/ трудности жевания (24 %) и респираторный криз (35 %). У большинства пациентов в более позднем возрасте отмечалось прогрессирующее ухудшение состояния.
На наличие у пациента ВМС с дефицитом АЦ-хЭ указывают следующие признаки: аутосомно-рецессивное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва, отсутствие эффекта на прием АХЭ-препаратов. Замедление зрачковой фотореакции является непостоянным признаком (у 1/3 больных), но патогномоничным для дефицита АЦхЭ. Отсутствие активности АЦхЭ в нервно-мышечной передаче по методике Кое11е или при маркировке флуоресцирующим фасцику-лином позволяет поставить правильный диагноз. При этом морфологическое исследование выявляет грубые изменения нервно-мышечной передачи, обусловленные избыточным накоплением АЦХ в виде фокальных повреждений постсинаптических складок с потерей РАЦх, саркоплазматической дегенерации, уменьшения размеров зоны концевой пластинки.
Известно более 35 рецессивных мутаций, найденных на всем протяжении гена, но в особенности в коллагеновом домене и области концевого СООН. Реже встречаются мутации области прикрепления катализирующих субъединиц, названных PRAD. Большинство из них впервые выявлены у данного пациента: 1082delC, Y430S, Т441А [31]. Чаще они гомозиготны, чем гетерозиготны, по типу усекающих, реже встречаются миссенс-мутации [31]. В зависимости от локализации мутации гена ColQ имеют разные последствия:
— мутации на уровне домена терминального N богатого пролином и задействованного в прикреплении катализирующих субъединиц (область PRAD), препятствуют закреплению последних на ColQ;
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
— мутации, локализованные на конце терминального С ColQ, нарушают закрепление фермента на синаптической базальной мембране или тримеризацию;
— мутации коллагенового домена, расположенные между 2 концами терминальных N и С, препятствуют тримеризации ColQ [2].
Если в большинстве случаев мы не можем провести корреляции между выраженностью и локализацией мутации даже внутри 1 мутации (одна и та же гомозиготная мутация 1082delC ассоциирована как с легкими, так и с тяжелыми формами болезни), пациенты-носители гомозиготной мутации Y431S являются исключением и имеют легкую форму заболевания с наличием А12 формы АЦхЭ.
Лечение затруднено, так как АХЭ-препараты неэффективны и даже могут ухудшать состояние.
У некоторых пациентов был отмечен положительный эффект от приема 3,4^АР и эфедрина, причем последний является более эффективным средством [31].
Врожденные миастенические синдромы,
обусловленные мутацией р2 ламинина
Недавно опубликовано сообщение о ВМС с аутосомно-рецессивным типом наследования вследствие 2 гетероаллельных мутаций со сдвигом рамки считывания LAMp2 [32]. В неонатальном периоде у пациента обнаруживались эпизоды дыхательных расстройств и тяжелый нефротический синдром, потребовавший проведения трансплантации почки в возрасте 15 мес. В последующем, в детском возрасте развились офтальмоплегия и двусторонний птоз, выраженная проксимальная слабость без бульбарных расстройств. ЭМГ-исследование выявило достоверный декремент М-ответа. При Вестерн-блот-анализе обнаружено отсутствие экспрессии р2 ламинина в мышце и почке. АХЭ-препараты пациент переносил плохо, в то время как назначение эфедрина дало благоприятный эффект.
Врожденные миастенические синдромы,
появившиеся вследствие аномалии агрина
Недавно описан случай ВМС с аутосомно-рецессивным типом наследования, развившийся на фоне миссенс-мутации AGRN [33]. Пациентка, как и ее брат, имели легкую форму ВМС с незначительным двусторонним птозом, умеренной проксимальной мышечной слабостью и блоком нервно-мышечной передачи при ЭМГ-исследовании. Экспериментальная экспрессия мутированного белка в мышце крысы воспроизводит значимые изменения в нервно-мышечной передаче сходные с изменениями в мышечном биопта-те пациентки. АХЭ-препараты и 3,4^АР оказались неэффективны.
Эфедрин вызывал стойкое увеличение мышечной силы и снижал проявления патологической утомляемости.
Пресинатические врожденные миастенические синдромы (табл. 3)
Таблица 3. Охарактеризованные пресинаптические ВМС
ВМС с дефицитом ChAT (АР)
С1АТ (1990) - фермент, (2001) необходимый для синтеза
ацетилхолина
I
Данный тип ВМС составляет 7 % всех случаев, описанных в Клинике Мэйо. Известны 4 категории пресинаптических ВМС:
— недостаточность СЪАТ, наиболее распространенный тип пресинатического ВМС, для которого описана молекулярная характеристика;
— ВМС с малым количеством везикул АЦХ, охарактеризованным морфологически, известно единственное наблюдение;
— ВМС с редукцией количества квантов АЦХ, но при этом без электрофизиологических характеристик синдрома Ламберта—Итона.
Врожденные миастенические синдромы
с «эпизодическими апноэ»
Данный тип ВМС связан с мутацией гена СИАТ.. Описаны первые мутации гена, кодирующего СИАТ, являющейся пресинаптической молекулой, обеспечивающей катализ АЦХ [3]. Данный ВМС имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, дебютирует в неонатальном периоде или раннем детстве. Наиболее типичный признак — появление очень выраженных и коротких (до нескольких минут) кризов апноэ на фоне лихорадки, усталости, упражнений, часто трактуемых, как эпилептические пароксизмы. Такие риски, как внезапная смерть или церебральная аноксия, слишком поздно берутся в расчет. Другие симптомы менее специфичны: гипотония, птоз, бульбарные нарушения. Вне обострений миастенические проявления умеренные или отсутствуют. Как правило, течение заболевания благоприятное и с возрастом частота кризов апноэ снижается. В то же время у значительного числа пациентов развивается прогрессирующая мышечная слабость, часто приводящая к ин-валидизации. АХЭ-препараты эффективны, особенно для предупреждения развития дыхательных кризов.
Электромиография выявляет декремент М-ответа при стимуляции с частотой 3 Гц, который вне приступов обнаруживается лишь при высокочастотной стимуляции (10 Гц) в течение 5 мин. МЭ-исследование межре-берной мышцы при ритмической стимуляции с частотой 10 Гц в течение 5 мин выявляет снижение амплитуды миниатюрного потенциала и потенциала концевой пластинки. Эти аномалии характерны для нарушения ресинтеза АЦХ или его упаковывания в синаптические везикулы. Стандартное гистологическое исследование не выявляет изменений в мышце; при ультраструктур-ном анализе синапса обнаружены уменьшенные в раз-
12011
12011
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
мере синаптические везикулы. Постсинаптическая мембрана не изменена, холинэстеразная активность и количество РАЦх в норме.
Описано около 15 мутаций, расположенных на экзонах 6—18, минуя экзоны 8, 16 и 17 [2]. Большинство мутаций локальны и имеют тип миссенс [34]. Мутация I336T, выявленная в турецких семьях, возможно, является родоначальником. Как это было показано на модели мышей knock-out, мутации приводят к снижению каталитических способностей фермента, а в некоторых случаях — к его полному отсутствию [34].
Врожденные миастенические синдромы с уменьшением количества синаптических везикул Этот вид ВМС был описан лишь у 1 пациента 23 лет с появлением клинических симптомов в раннем детстве. В этом случае плотность синаптических везикул АЦХ была снижена до 80 %, а количество квантов высвобождаемого АЦХ резко снижено. Точная причина данного ВМС неизвестна. Предполагают аномалию синтеза или аксонального транспорта предшественников везикул.
Другие пресинаптические врожденные миастенические синдромы
Имеется 2 описания ВМС с идентичными нейрофизиологическими характеристиками, не отличимыми от таковых при аутоиммунном синдроме Ламберта—Итона (снижение амплитуды М-ответа и потенциалов двигательных единиц, инкремент при высокочастотной стимуляции). Engel et al. [29] описали тяжелый ВМС с гипотонией и дыхательной недостаточностью с момента рождения. МЭ-исследование выявляло снижение числа квантов АЦХ на 90 %. Терапия 3,4-DAP оказала минимальный клинический эффект несмотря на улучшение ЭМГ-показателей.
Также описаны несколько спорадических инфантильных случаев ВМС с уменьшенным числом квантов АЦХ [32, 35]. В отличие от синдрома Ламберта— Итона не было выявлено снижения и инкремента М-ответа. В 1 случае наблюдалась сопутствующая заинтересованность центральной нервной системы (мозжечковая атаксия или нистагм).
Ни у одного пациента не было обнаружено мутации, как на уровне кальциевого канала типа P/Q, так и на других пресинаптических молекулах-кандидатах, ассоциированных с везикулами.
Поясные врожденные миастенические синдромы с тубулярными агрегатами
Тубулярные агрегаты были обнаружены в спорадических или аутосомно-рецессивных случаях ВМС с поражением мышц туловища.
ВМС, обусловленные мутациями гена Dok-7, различают по следующим признакам: отсутствие около-
бульбарной заинтересованности, хорошая реакция на АХЭ-препараты, присутствие тубулярных агрегатов. Несколько наблюдений ВМС с агрегатами сочетались с кардиомиопатией. Ответственный ген не идентифицирован.
Этиологический диагноз (см. с. 31—32)
Чаще всего отдельные формы ВМС можно заподозрить по следующим признакам: синдром медленного канала — доминантное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва, неэффективность АХЭ-препаратов; дефицит АЦхЭ — рецессивное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва, неэффективность АХЭ-препаратов, значимо замедленная фотореакция зрачка; ВМС, обусловленные мутацией-родоначальницей е-субъединицы РАЦх, если речь идет о цыганской популяции или популяции Северной Африки.
Два других вида ВМС могут быть заподозрены при внезапных и кратких эпизодах апноэ, контрастирующих с почти нормальными данными клинического осмотра и декрементом, появляющимся лишь после усилия или высокочастотной стимуляции; следует исключать наличие дефицита СЪАТ, а также первичный дефицит рапсина при наличии врожденных стигм (в частности контрактур пальцев).
В отсутствие вышеперечисленных признаков проводится молекулярное генетическое обследование, начиная с 3 наиболее часто задействованных генов: CHRNE (е-субъединица РАЦх), RAPSN (рапсин) и Dok-7 ^ок-7). При отсутствии патологии в данной серии последовательно исследуются 7 других генов.
Корреляции фенотип - генотип и прогноз
Корреляции фенотип — генотип неоднозначны. Идентичные клинические проявления были обнаружены при ВМС, обусловленных разными генами: если эпизодические апноэ являются ярким проявлением мутации гена СИАТ, они также описаны при ВМС, появившихся вследствие мутаций гена рапсина, АЦхЭ и субъединицы-5 РАЦх. Артрогрипоз, часто встречающийся при мутациях гена рапсина, также наблюдается при мутациях 5-субъединицы РАЦх. Преобладание заинтересованности поясно-конеч-ностных мышц наблюдается при ВМС с мутациями гена Dok-7, ColQ и ВМС с тубулярными агрегатами.
Двойная мутация №8К рапсина ассоциирована как с ВМС, имеющими тяжелое течение, так и с ВМС легкого течения.
Прогноз ВМС трудно определяем. Например, при исходно тяжелых формах ВМС (в частности, при мутации гена рапсина) возможно улучшение состояния; при мутациях генов Dok-7, RAPSN, ColQ возможно
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Диагностическая стратегия при ВМС
Два основных этапа:
1) установить наличие ВМС (фенотип, ЭНМГ, семейный анамнез);
2) уточнить тип ВМС.
Первый этап: постановка диагноза ВМС Миастенический синдром:
- слабость и утомляемость конечностей;
- птоз, диплопия, офтальмоплегия;
- усиление симптоматики при нагрузке;
- флюктуации в течение дня, наличие кризов;
- нервно-мышечный блок;
- парное поражение нервов-мышц (проксимальные мышцы ++);
- оценка надежности нервно-мышечной передачи;
- отклик на АХЭ-препараты.
Врожденный генез:
- ранний дебют - неонатальный, в раннем детстве;
- семейный анамнез;
- отсутствие антител анти-РАЦх и анти-МиБК;
- ЭНМГ: сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной электрической стимуляции двигательного нерва.
Проведение ЭНМГ обязательно. При этом выявление нервно-мышечного блока порой возможно лишь после длительного и тщательного исследования множества нервов и мышц, в частности проксимальных, которые единственные могут обнаруживать нарушение нервномышечной передачи.
Перед классической стимуляцией с частотой 3 Гц может понадобиться длительная стимуляция на протяжении 5 мин с частотой 10 Гц для выявления декремента, в частности при дефиците СИДТ.
Второй важнейший признак при ЭНМГ - сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной электрической стимуляции двигательного нерва у пациента, не получавшего АХЭ-препараты; данный феномен, указывающий на патологическую гиперфункцию нервно-мышечной передачи, обнаруживает ВМС и предполагает к 2 типам ВМС: синдром медленного канала или дефицит АЦхЭ.
Диагностические трудности:
- поздний дебют (подростковый или взрослый возраст);
- отсутствие ответа на АХЭ-препараты;
- отсутствие семейного анамнеза;
- миопатические признаки: перманентная слабость, атрофии, сколиоз;
- ЭМГ: нет декремента, миогенные характеристики;
- биопсия: преобладание мышечных волокон 1-го типа; атрофия мышечных волокон 2-го типа, накопление липидов.
Диагностический поиск должен включать:
1. Врожденную миопатию.
2. Аутоиммунную миастению:
- серонегативная;
- с дебютом в эмбриональный период с артрогрипозом и выраженным дефицитом (исключительные случаи), когда мать передает антитела против эмбрионального РАЦх. Миастенические симптомы у матери часто отсутствуют, но обнаружение антител анти-РАЦх у матери и ребенка при рождении подтверждает диагноз.
3. Метаболическую миопатию (липидоз, митохондриопатия).
Слабость + атрофия
Поздний дебют
Биопсия мышцы: преобладание мышечных волокон 1-го типа и атрофия мышечных волокон 2-го типа
Нервно-мышечный блок (декремент)
12011
12011
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Второй этап: уточнение типа ВМС Клинические характеристики:
- аутосомно-доминантное наследование: синдром медленного канала;
- нет ответа на АХЭ-препараты: синдром медленного канала, дефицит АЦхЭ, Dok-7;
- замедление фотореакции: дефицит АЦхЭ;
- этнические особенности: цыгане, выходцы из стран Магриба: £-субъединица РАЦх;
- артрогрипоз: рапсин;
- преимущественно поясная заинтересованность: Dok-7, дефицит АЦхЭ;
- краткие бульбарные эпизоды и эпизоды апноэ, минимальная межприступная симптоматика: СнАТ.
ЭНМГ:
- сдвоенный или 2-й М-ответ: Dok-7, дефицит АЦхЭ.
Микроэлектрофизиологическое исследование:
- межреберная мышца, локтевой сгибатель пальцев: миниатюрные потенциалы концевых пластинок; число квантов АЦх.
Биопсия:
- при подозрении на дефицит АЦхЭ: снижение/отсутствие АЦхЭ.
Генетическое исследование:
- в случае аутосомно-рецессивного наследования или спорадического случая: в первую очередь CHRNE, RAPSN, Dok-7.
Сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамакси-мальной электрической стиму■ ляции двигательного нерва
позднее ухудшение состояния с необходимостью использования инвалидного кресла и вспомогательной вентиляции. Течение болезни может меняться по ходу заболевания, кризовое течение — переходить в неуклонно прогрессирующее.
Лечение врожденных миастенических синдромов
• ChAT: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4^АР2.
• АСЬЕ: эфедрин3, избегать АХЭ-препараты.
• Дефицит РАЦх без кинетической аномалии: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4^АР.
• Синдром медленного канала: флуоксетин4, хи-нидин5, избегать АХЭ-препараты.
• Синдром быстрого канала: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4^АР2.
• Рапсин: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4^АР2.
• MuSK: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4^АР2.
• Dok-7: эфедрин3, 3,4^АР2, избегать АХЭ-препараты.
• р2 ламинин и агрин: эфедрин3 .
Помимо специфического лечения необходимы сопутствующая терапия при дыхательной недостаточности (вспомогательная вентиляция), нарушениях глотания, выраженном сколиозе и контрактурах, а также соблюдение лекарственных противопоказаний.
Использование кортикостероидов, иммуносупрессоров, в/в иммуноглобулинов или плазмафереза при ВМС необоснованно, даже в случаях, когда некоторые пациенты, изначально оцениваемые как больные с аутоиммунной серонегативной миастенией, частично и кратковременно отвечали на данную терапию. АХЭ-препараты эффективны в большинстве случаев ВМС, включая дефицит ChAT, но исключая 3 категории ВМС: дефицит АЦхЭ, синдром медленного канала и ВМС на фоне мутаций Dok-7.
Оказывающий действие на пресинаптическом уровне (увеличение высвобождения везикул АЦХ) 3,4^АР эффективен не только при пресинаптиче-ских ВМС с уменьшением высвобождаемого АЦХ, но также дает благоприятный эффект при постсинапти-ческих ВМС (дефиците РАЦх без кинетической аномалии, ВМС, появившихся вследствие мутации гена рапсина и М^К). Эффект 3,4^АР и АХЭ-препаратов часто взаимно потенцируется.
Щиридостигмина бромид (Местинон) 4—5 мг/кг/сут за 4—6 приемов. 23,4^АР 1 мг/кг/сут за 4 приема.
3Эфедрин 3 мг/кг за 3 приема; стартовая доза 1 мг/кг.
4Флуоксетин для взрослых 80—100 мг/сут.
^Хинидин 15—60 мг/кг/сут за 4—6 приемов.
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Пациенты с синдромом медленного канала хорошо откликаются на вещества, уменьшающие время открытия РАЦх (хинидин 200 мг 3 раза в сутки для взрослых), и флуоксетин в дозе 80—120 мг/сут [5]. Эфедрин, механизм действия которого до конца неясен, оказывает благоприятный эффект при ВМС, по-
явившихся вследствие мутаций Dok-7 [24, 31], и при дефиците АЦхЭ [31]. При дефиците АЦхЭ в некоторых случаях эффективен 3,4^АР.
На сегодняшний день в тех случаях, когда ген идентифицирован, возможна пренатальная диагностика.
ЛИТЕРАТУРА
1. Engel A.G., Uchitel O.D., Walls TJ. et al.
Newly recognized congenital myasthenic syndrome associated with high conductance and fast closure of the acetylcholine receptor channel. Ann Neurol 1993 Jul;34(1):38-47.
2. Engel A.G., Sine S.M. Current understanding of congenital myasthenic syndromes. Curr Opin Pharmacol 2005 Jun;5(3):308-21. Review.
3. Ohno K., Engel A.G., Brengman J.M. et al.
The spectrum of mutations causing end-plate acetylcholinesterase deficiency Ann Neurol 2000 Feb;47(2):162-70. Erratum in: Ann Neurol 2000 Apr;47(4):554.
4. Croxen R., Young C., Slater C. et al. End-plate gamma- and epsilon-subunit mRNA levels in AChR deficiency syndrome due to epsilon-subunit null mutations. Brain 2001 Jul;124(Pt 7):1362—72.
5. Harper C.M., Fukodome T., Engel A.G. Treatment of slow-channel congenital myasthenic syndrome with fluoxetine. Neurology 2003 May 27;60(10):1710—3.
6. Engel A.G., Walls TJ., Nagel A., Uchitel O. Newly recognized congenital myasthenic syndromes: I. Congenital paucity of synaptic vesicles and reduced quantal release.
II. High-conductance fast-channel syndrome.
III. Abnormal acetylcholine receptor (AChR) interaction with acetylcholine. IV. AChR deficiency and short channel-open time. Prog Brain Res 1990;84:125-37.
7. Sine S.M., Gao F., Lee W.Y et al. Recent structural and mechanistic insights into endplate acetylcholine receptors. Ann N Y Acad Sci 2008;1132:53-60.
8. Richard P., Gaudon K., Haddad H. et al. The CHRNE 1293insG founder mutation is a frequent cause of congenital myasthenia in North Africa. Neurology 2008 Dec 9;71(24):1967-72.
9. Abicht A., Lochmuller H. Congenital Myasthenic Syndromes . In: Pagon
RA., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K., editors. Gene Reviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993; 2003 May 09 [updated 2006 Sep 26].
10. Croxen R., Vincent A., Newsom-Davis J., Beeson D. Myasthenia gravis in a woman with congenital AChR deficiency due to epsilonsubunit mutations. Neurology 2002 May 28;58(10):1563-5.
11. Maselli RA., Kong D.Z., Bowe C.M. et al. Presynaptic congenital myasthenic syndrome due to quantal release deficiency. Neurology 2001 Jul 24;57(2):279-89.
12. Ohno K., Brengman J.M., Felice K.J.
et al. Congenital end-plate acetylcholinesterase deficiency caused by a nonsense mutation and an A-->G splice-donor-site mutation at position +3 of the collagenlike-tail-subunit gene (COLQ): how does G at position +3 result in aberrant splicing? Am J Hum Genet 1999 Sep;65(3):635—44.
13. Kim N., Stiegler A.L., Cameron T.O. et al. LRP4 is a receptor for Agrin and forms a complex with MuSK. Cell 2008 Oct 17;135(2):334—42. Epub 2008 Oct 9.
14. Zhang B., Luo S., Wang Q. et al. LRP4 serves as a coreceptor of agrin. Neuron 2008 Oct 23;60(2) :285—97.
15. Okada K., Inoue A., Okada M. et al.
The muscle protein Dok-7 is essential for neuromuscular synaptogenesis. Science 2006 Jun 23;312(5781):1802—5.
16. Ramarao M.K., Bianchetta M.J., Lanken J., Cohen J.B. Role of rapsyn tetratricopeptide repeat and coiled-coil domains in self-association and nicotinic acetylcholine receptor clustering. J Biol Chem 2001 Mar 9;276(10):7475—83. Epub 2000 Nov 21.
17. Dunne V., Maselli RA Identification of pathogenic mutations in the human rapsyn gene.
J Hum Genet 2003;48(4):204—7. Epub 2003 Mar 5.
18. Richard P., Gaudon K., Andreux F. et al. Possible founder effect of rapsyn N88K mutation and identification of novel rapsyn mutations in congenital myasthenic syndromes. J Med Genet 2003 Jun;40(6):81—5.
19. Banwell B.L., Ohno K., Sieb J.P., Engel AG. Novel truncating RAPSN mutations causing congenital myasthenic syndrome responsive to 3,4-diaminopyridine. Neuromuscul Disord 2004 Mar;14(3):202-7.
20. Ioos C. et al. Congenital myasthenic syndrome due to rapsyn deficiency: three cases with arthrogryposis and bulbar symptoms. Neuropediatrics 2004;35:246-9.
21. Ohno K., Engel A.G., Shen X.M. et al.
Rapsyn mutations in humans cause endplate acetylcholine-receptor deficiency and myasthenic syndrome. Am J Hum Genet 2002 Apr;70(4):875-85. Epub 2002 Jan 14.
22. Ohno K., Engel A.G. Congenital myasthenic syndromes:gene mutations. Neuromuscul Disord 2003 Dec;13(10):854-7.
23. Beeson D., Hantaï D., Lochmüller H.,
Engel A.G. 126th International Workshop: congenital myasthenic syndromes, 24-26 September 2004, Naarden, the Netherlands.
Neuromuscul Disord 2005 Jul;15(7):498-512.
24. Palace J., Lashley D., Newsom-Davis J. et al. Clinical features of the DOK-7 neuromuscular junction synaptopathy Brain 2007 Jun;130(Pt 6):1507—15. Epub 2007 Apr 23.
25. Müller J.S., Herczegfalvi A., Vilchez J.J.
et al. Phenotypical spectrum of DOK-7 mutations in congenital myasthenic syndromes. Brain 2007 Jun;130(Pt 6):1497—506. Epub 2007 Apr 17.
26. Anderson J.A., Ng J.J., Bowe C. et al. Variable phenotypes associated with mutations in DOK-7. Muscle Nerve 2008 Apr;37(4):448—56.
27. Selcen D., Milone M., Shen X.M. et al.
Dok-7 myasthenia: phenotypic and molecular genetic studies in 16 patients. Ann Neurol 2008 Jul;64(1):71—87.
28. Chevessier F., Faraut B., Ravel-Chapuis A. et al. MuSK, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet 2004 Dec 15;13(24):3229—40.
29. Engel A.G. The therapy of congenital myasthenic syndromes. Neurotherapeutics 2007 Apr;4(2):252—7.
30. \bgt J., Harrison B.J., Spearman H.
et al. Newly recognized congenital myasthenic syndrome associated with high conductance and fast closure of the acetylcholine receptor channel. Mutation analysis of CHRNA1, CHRNB1, CHRND, and RAPSN genes in multiple pterygium syndrome/fetal akinesia patients. Am J Hum Genet 2008 Jan;82(1):222—7.
31. Mihaylova V., Müller J.S., Vilchez J.J. et al. Clinical and molecular genetic findings in ColQ-mutant congenital myasthenic syndromes. Brain 2008 Mar;131(Pt 3):747—59. Epub 2008 Jan 7.
32. Maselli RA., Ng J.J., Anderson JA. et al. Mutations in LAMp2 causing a severe form of synaptic congenital myasthenic syndrome. J Med Genet 2009 Mar;46(3):203—8.
33. Huzé C., Bauché S., Richard P. et al. Identification of an agrin mutation that causes congenital myasthenia and affects synapse function. Am J Hum Genet 2009 Aug;85(2):155—67.
34. Ohno K., Tsujino A., Brengman J.M.
et al. Choline acetyltransferase mutations cause myasthenic syndrome associated with episodic apnea in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Feb 13;98(4):2017—22.
35. Engel A.E. 73rd ENMC International Wrkshop: congenital myasthenic syndromes. 22—23 October, 1999, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2001 Apr;11(3):315—21.
12011
