CC BY
1
Врожденная тромбофилия: мутация гена протромбина G2021A, гетерозиготный вариант
Новикова С.А.1, Чурина М.В.1, Полиенко К.В.1,
Ивкович Р.М.1, Цырульникова А.Н.2, Грекова З.В.2, Малаева Е.Г.2
1Юмельская городская клиническая больница №3, Беларусь 2Гомельский государственный медицинский университет, Беларусь
Novikova S.A.1, Churina M.V.1, Polyenko K.V.1, Ivkovic R.M.1, Tsyrulnikova A.N.2, Grekova Z.V.2, Malaeva E.G.2
The 3-d Municipal Clinical Hospital, Belarus 2Homel State Medical University, Belarus
Congenital thrombophilia: mutation of the prothrombin G2021A gene, heterozygous variant
Резюме. Установлено, что частой причиной тромбоза различных локализаций являются тромбофилии. Известно, что риск развития тромбоэмболических осложнений возрастает в геометрической прогрессии при наличии у пациента не одного, а нескольких тромбо-филических нарушений. Учитывая то, что тромбоз глубоких вен и связанная с ним тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляют серьезную проблему современного здравоохранения и являются наиболее частой причиной ранней инвалидизации и гибели пациентов, лечение и вторичную профилактику ТЭЛА необходимо проводить с учетом выявленных нарушений в системе гемостаза, что позволит существенно снизить риск возникновения повторных тромботических эпизодов.
Ключевые слова: наследственная гематогенная тромбофилия, тромбоэмболия легочной артерии, вторичная профилактика тромбо-образования.
Медицинские новости. — 2023. — №12. — С. 28-30. Summary. It has now been established that thrombophilias are a common cause of thrombosis of various localizations. It is known that the risk of developing thromboembolic complications increases exponentially if a patient has not one, but several thrombophilic disorders. Taking into account the fact that deep vein thrombosis and associated pulmonary embolism (PE) represent a serious problem of modem health care and are the most common cause of early disability and death of patients, treatment and secondary prevention of PE should be carried out taking into account the identified violations in the hemostasis system, which will allow significantly reduce the risk of recurrent thrombotic episodes. Keywords: hereditary hematogenous thrombophilia, pulmonary embolism, secondary prevention of thrombus formation. Meditsinskie novosti. - 2023. - N12. - P. 28-30.
Под термином «тромбофилия» (повышенная склонность к тромбозам) понимают наследственные и приобретенные состояния, характеризующиеся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в различных кровеносных сосудах [1].
Современная классификация тром-бофилий включает значительное количество наследственных и приобретенных состояний, сопровождающихся тромботическими осложнениями. ВОЗ и Международное общество по тромбозу и гемостазу (ВТН) в 1995 году определили наследственную тромбофилию как необычную наклонность к тромбозу с ранним возрастным началом, отягощенно-стью семейного анамнеза, степенью тяжести тромбоза, непропорциональной известному причинному фактору и эпизодам рецидива тромбозов [2].
В 2008 году Американская коллегия торакальных врачей по антитромбо-тической и тромболитической терапии определила тромбофилию как наличие одного или более следующих признаков: дефицит антитромбина, протеина С, протеина S, резистентность к активиро-
ванному протеину С, мутация фактора V Лейден, мутация протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия, гомозиготное носительство термолабильного варианта метилентетрагидрофолатредуктазы, антифосфолипидных антител, увеличение активности фактора VIII или сниженный уровень протеина. Таким образом, тромбофилия - это наследуемый или приобретенный клинический фенотип, определяющий предрасположенность или восприимчивость к тромбозу в более молодом, чем в общей популяции возрасте, при ряде известных дефектов гемостаза, заболеваний и патологических состояний [2].
Продолжаются активные поиски генетических предикторов ТЭЛА, ее профилактики и своевременной, адекватной антикоагулянтной терапии. Проводятся исследования полиморфизмов генов системы гемостаза, позволяющие у пациентов с верифицированным диагнозом ТЭЛА в сравнении со здоровыми лицами определить риск развития ТЭЛА. Высокая частота выявления протромбо-тических генотипов у пациентов с ТЭЛА подтверждает значимость наследствен-
ных форм тромбофилии в генезе ВТЭ. Пациенты с разными клиническими вариантами ТЭЛА имеют отличия в структуре генетических факторов риска тромбооб-разования [3].
Неотложная терапия острого тромбоза у пациентов гематогенными тромбо-филиями проводится в соответствии с принятыми стандартами лечения этого осложнения. Для вторичной профилактики тромбообразования препаратом выбора длительно являлся варфарин. Однако в процессе применения этого препарата определился и ряд его недостатков. В первую очередь, это необходимость частого лабораторного контроля в связи с высоким риском кровотечений. Другие, реже встречающиеся осложнения терапии варфарином - диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, остео-пороз, экзема, некроз кожи, васкулиты, алопеция. Варфарин противопоказан при дефиците физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S. У части пациентов отмечается генетически обусловленная высокая резистентность к кумаринам [1].
Наиболее эффективными и удобными в применении считаются прямые
1МЯ Обмен опытом
оральные антикоагулянты - прямой ингибитор тромбина дабигатран и прямые ингибиторы фактора Ха - ривароксабан и апиксабан. Проведенные исследования показали большую эффективность и безопасность новых оральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином. При проведении сравнительных исследований по эффективности и безопасности дабигатрана и ривароксабана была показана одинаковая эффективность в качестве профилактики тромбооб-разования, в то же время при приеме дабигатрана отмечен меньший уровень геморрагических осложнений, в том числе и связанных с летальным исходом, что особенно важно у пациентов старше 75 лет. До недавнего времени противники замены варфарина на новые оральные антикоагулянты приводили в качестве аргумента отсутствие антидотов при развитии кровотечения на фоне их приема. Однако риск развития кровотечений в данном случае гораздо ниже, чем при приеме варфарина [1].
Клинический случай
1. Врожденная тромбофилия: мутация гена протромбина G2021A, гетерозиготный вариант (генетический паспорт 29.06.2022). Илеофеморальный фле-ботромбоз обеих нижних конечностей без флотации. Тромбоэмболия средних ветвей легочной артерии от 25.06.2022 у мужчины 19 лет, госпитализированного в кардиологическое отделение 1омель-ской городской клинической больницы №3 (ГГКБ №3) 29.06.2022.
Мужчина 19 лет, самостоятельно обратился в поликлинику по месту жительства 29.06.2022 с жалобами на одышку в состоянии покоя, общую слабость, повышение температуры тела до 38,0 °С, боли в ногах. Ухудшение состояния отмечает с 21.06.2022, когда появилась боль в поясничной области, повышение температуры тела до 38,0°С, через четыре дня присоединились тянущие боли в ногах и одышка. Пациент был осмотрен ангиохирургом. Заключение: Илеофеморальный флеботромбоз обеих нижних конечностей без флотации. ТЭЛА. Рекомендовано: оперативное лечение не показано, НМГ в лечебной дозе, Эластичное бинтование ног Де-тралекс 1000 мг 1 таблетка 1 раз в день 2 месяца, консультация кардиолога. Пациент направлен на госпитализацию в ГГКБ №3. В приемном отделении осмотрен кардиологом. Из анамнеза выяснено, что у дедушки по маминой линии наблюдались неоднократные тромбозы
вен нижних конечностей, проводилось оперативное лечение. Пациент предоставил данные обследований, выполненных амбулаторно: УЗИ вен нижних конечностей - илеофеморальный флеботромбоз обеих нижних конечностей; УЗИ почек от 25.06.2022 - патологии не выявлено, ОАК от 25.06.2022: лейк. - 10*109/л, Hb - 134 г/л, эритроциты - 4,82*1012/л, тромбоциты - 146*109/л, ОАМ - от 25.06.2022 - цвет - с/ж, прозрачная, реакция - щелочная, белок - отр., глюкоза - отр., эритроциты - 2-3, лейкоциты - 0-1.
При объективном исследовании. Общее состояние средней степени тяжести. Кожные покровы бледные, сухие. Сердце: тоны приглушены, ритмичные. АД 120/80 мм рт. ст., ЧСС - 78 уд. в мин. Границы сердца: относительная тупость: правая граница - 4-е межреберье по правому краю грудины, верхняя граница - нижний край 3-го ребра слева, левая граница - 5-е межреберье на 1 см внутрь от левой среднеключичной линии; абсолютная тупость: правая граница - 4-е межреберье по левому краю грудины, верхняя граница - 4-е ребро слева, левая граница - 5-е межреберье на 1 см кнутри от границы относительной тупости. Легкие: дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧД - 20 в мин. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени: 9см*8см*7см. Перитонеальные симптомы отрицательные. Стул и диурез в норме. Отеков нет. В приемном отделении проведены следующие лабораторно-инструменталь-ные исследования: Rg ОГК - патологии не выявлено; Эхо-КГ - глобальная систолическая функция левого желудочка сохранена. Глобальная диастолическая функция левого желудочка не нарушена. Камеры сердца не расширены. Регурги-тация на МК 1 степени, ТК 2 степени; ОАК - лейк. - 8,9*109/л, Hb - 119 г/л, эритроциты - 4,24*1012/л, тромбоциты -202*109/л, СОЭ - 36 мм/ч, лимфоциты -16%, палочки - 2%, моноциты - 8%, сегменты - 74%; коагулограмма: ПТИ -0,79, фибриноген - 4,0 г/л, АЧТВ - 37,1, D-димеры - 4355,0 нг/мл, контрольная плазма АЧТВ - 31,5; глюкоза крови -4,7 ммоль/л; СРБ - 155,3 мг/л; БАК: общий билирубин - 15,5 мкмоль/л, мочевина - 7,4 ммоль/л, АЛТ - 11 ед/л, АСТ - 12 ед/л, креатинин - 97 мкмоль/л, холестерин - 2,9 ммоль/л, триглицери-ды - 0,74 ммоль/л, электролиты - калий 4,9 ммоль/л, натрий - 155 ммоль/л, хлориды - 122 ммоль/л. Пациент госпитализирован в кардиологическое отделение
ГГКБ №3 с предварительным диагнозом: тромбоэмболия легочной артерии от 25.06.2022 на фоне илеофеморального флеботромбоза обеих нижних конечностей, высокая клиническая вероятность.
Назначено лечение: ривароксабан - 15 мг 1 таблетка 2 раза в день, детралекс - 1000 мг 1 таблетка 1 раз в день, эластичное бинтование нижних конечностей.
Проведены лабораторно-инструмен-тальные исследования 29.06.2022: КТА ОГК - ТЭЛА средних ветвей с 2 сторон; УЗИ ОБП - патологии не выявлено; ЭКГ - ритм синусовый, регулярный, тахикардия, ЧСС - 108. ЭОС: горизонтальная. Блокада неполная правой ножки пучка Гиса; ОАМ: цвет - с/ж, прозрачная, реакция кислая, удельный вес - 1024, белок - отр., глюкоза - отр., плоский эпителий - 0-1, лейкоциты - 2-3; ИФА ВИЧ - отрицательный; гемостазиограм-ма (РНПЦ РМ и ЭЧ) АЧТВ - 28,4 с, активность протромбинового комплекса (по Квику) - 0,71%, МНО - 1,25, тромбиновое время - 16,4 с, фибриноген - 6,5 г/л, антитромбин III - 99%, D-димеры - 1035 нг/ мл, протеин С - 80%, протеин S - 92%, волчаночный антикоагулянт - 1,89; го-моцистеин (РНПЦ РМ и ЭЧ) - 16,2 mlU/ ml, Определение в крови витамина В12 (РНПЦ РМ и ЭЧ) - 135 pmol/л; определение в крови фолиевой кислоты (РНПЦ РМ и ЭЧ) - 5,9 пг/моль; кардиолипин (РНПЦ РМ и ЭЧ) IgM - 2,8 - отрицательный, IgG <2,0 - отрицательный; антитела к в2-гликопротеину (РНПЦ РМ и ЭЧ) - IgM 1,49 - отрицательный, IgG 0,84 - отрицательный; агрегатограмма (РНПЦ РМ и ЭЧ) - без патологии; определение мутаций и полиморфизмов генов системы гемостаза и фолатного цикла (РНПЦ РМ и ЭЧ) - выявлены факторы риска в позициях следующих генов: 1. Фактор II (F2) Протромбин (G2021A) -(предрасполагающие к патологии варианты генотипов - G/A, A/A; основные ген-ассоциированные риски - венозные тромбозы, ТЭЛА, инфаркт головного мозга, инфаркт миокарда, необъяснимое бесплодие, невынашивание беременности, преэклампсия и эклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-пла-центарная недостаточность, задержка внутриутробного развития и гибель плода, HELP-синдром; выявленный генотип -G/A +/-); 2. Фактор XIII (F13) фибриназа (G 103T) - (предрасполагающие к патологии варианты генотипов - G/T T/T основные ген-ассоциированные риски - сниже-
№12 • 2023
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
ние уровня фактора XIII в плазме крови и риск развития кровотечений, аллельный вариант Т может выступать в роли про-тективного фактора в отношении инфаркта миокарда и венозных тромбозов, предрасположенность к невынашиванию беременности; выявленный генотип -G/T +/-); 3. Фактор I (F1), фибриноген (FGB) (G455A) - (предрасполагающие к патологии варианты генотипов - G/A, A/A; основные ген-ассоциированные риски - гиперфибриногенемия, венозные тромбозы, инфаркт головного мозга, инфаркт миокарда; выявленный генотип - G/A +/-); 4. Интегрин альфа-2 (ITGA2) (C807T) - (предрасполагающие к патологии варианты генотипов - C/T, T/T; основные ген-ассоциированные риски -увеличение скорости адгезии тромбоцитов к коллагену I типа, что может приводить к повышенному риску развития тромбозов, инфаркту миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний, резистентность к аспирину при аллельном варианте Т выявленный генотип - С/Т +/-); 5. Ингибитор активатора плазми-ногена (PAI-1) (-675 5G/4G) - (предрасполагающие к патологии варианты генотипов - 5G/4G, 4G/5G; основные ген-ассоциированные риски - гомозиготный вариант 4G/4G - риск развития инфаркта головного мозга (прежде всего у мужчин), инфаркта миокарда, артериальных и венозных тромбозов, невынашивание беременности, преэклампсия и эклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития и гибель плода; гетерозиготный вариант 5G/4G - риск невынашивания беременности; выявленный генотип - 5G/4G +/-); 6. MTHFR (A1298C) - (предрасполагающие к патологии варианты генотипов -A/C, C/C; основные ген-ассоциированные
риски - невынашивание беременности, риск повышенного тромбообразования сопряжен с параллельным генетическим полиморфизмом аллеля С677Т выявленный генотип - С/С -/-); 7. MTR (A2756G) - (предрасполагающие к патологии варианты генотипов - A/G, G/G; основные ген-ассоциированные риски - предрасположенность к гипер-гомоцистеинемии, что увеличивает риск развития повышенного тромбообразо-вания, невынашивание беременности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэкламп-сия, а также риск развития пороков плода; выявленный генотип - A/G +/-); 8. MTRR (A66G) - (предрасполагающие к патологии варианты генотипов - A/G, G/G; основные ген-ассоциированные риски - невынашивание беременности, риск повышенного тромбообразования сопряжен с параллельным генетическим полиморфизмом аллеля С677Т выявленный генотип - A/G +/-).
12.07.2022 пациент консультирован гематологом РНПЦ РМ и ЭЧ. Заключение: Врожденная тромбофилия: мутация гена протромбина G2021A, гетерозиготный вариант (генетический паспорт 29.06.2022). Илеофеморальный фле-ботромбоз обеих нижних конечностей без флотации. Тромбоэмболия средних ветвей легочной артерии от 25.06.2022. Рекомендовано: 1) ривароксабан - 15 мг 1 таблетка 2 раза в день - 21-й день, затем - 20 мг 1 таблетка 1 раз в день -длительно; 2) фолиевая кислота - 0,001 по 3 таблетки 2 раза в день - 2 месяца; 3) витамины группы В - 1 месяц; 4) повторный осмотр гематолога в кабинете тромбофилии через 2 месяца. На фоне проводимой терапии пациент отмечает положительную динамику.
13.07.2022 пациенту проведен контроль УЗИ вен нижних конечностей: обе
наружные подвздошные вены расширены: справа - до 16 мм, слева - до 12 мм, в просвете тромботические массы с признаками частичной реканализации, больше слева - УЗИ признаки ПТФС. ОБВ справа расширена до 12 мм с пристеночными тромботическими массами, выраженной реканализации. ОБВ слева до 11 мм с единичными пристеночными тромботическими массами, выраженной реканализацией. УЗИ признаки ПТФС. ГБВ, БВ, подколенные вены, ПББВ, ЗББВ с обеих сторон - проходимы, при ЦДК прокрашиваются, датчиком компремируются, тромботических масс в просвете не обнаружено. В перечисленных выше венах отмечается симптом спонтанного контрастирования.
19.07.2022 пациент был выписан из отделения в удовлетворительном состоянии с рекомендациями на амбулаторный этап лечения.
Выводы:
1. Наличие тромбозов у пациентов молодого возраста, при отсутствии видимых провоцирующих факторов, должны подтолкнуть врача к более тщательному выяснению наследственного анамнеза пациента и является основанием для проведения современных методов исследования гемостаза, включая генетические.
2. Применение ривароксабана дает положительный тромболитический эффект, упрощает рутинный лабораторный контроль и увеличивает приверженность пациента к лечению.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Войцеховкий В.В. Вторичная профилактика тромбообразования прямыми оральными антикоагулянтами при наследственной гематогенной тромбофилии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2021. - Вып. 79.
2. Войцеховский В.В., Дандышев Ю.С., Гоборов Н.Д., Филатова Е.А. Наблюдения из практики. - 2016. - Вып. 62.
3. Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Ванин Г.В., Шишлян-никова Н.Ю. // Клиническая офтальмология. - 2019. - Т.19, №4.
Поступила 27.06.2023 г.
Щ В ИСПАНИИ СОЗДАЛИ ИСКУССТВЕННУЮ МАТКУ шать и питаться через пуповину, также нужно, чтобы он ДЛЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ жил в жидкости при постоянной температуре», - рас-Ученые из Барселоны создали искусственную матку сказал руководитель проекта Эдуард Гратакос. для выхаживания недоношенных детей. Аппарат уже Искусственная плацента создана из биосовме-протестировали на ягнятах - они смогли в нем жить 12 стимого прозрачного материала. Она подключена дней. Теперь изобретение испытают на свиньях. Если все к системе циркуляции околоплодных вод. Внутри пройдет хорошо, через несколько лет матку опробуют аппарата плод защищен от внешних раздражителей, на людях, пишет Reuters. при этом ученые могут наблюдать за его развитием с «Мы разрабатываем систему, которая позволяет нам помощью УЗИ. держать плод вне тела матери, но все еще в условиях внутриутробного развития. Он должен продолжать ды- Источник: htps://knife.media/spanish-womb/
