CC BY
147
Проблемы здоровья и экологии
23
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Конопля, Е. Ф. Последствия Чернобыльской катастрофы в Республике Беларусь / Е. Ф. Конопля, И. В. Ролевич // Национальный доклад. — Минск, 1996.
2. Паршков, Е. М. Патогенез радиационно-индуцированного рака ЩЖ у детей, пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС / Е. М Паршков // Международный журнал радиационной медицины. — 1999. — Vol. 3, № 4. — С. 67-75.
3. Москалев, Ю. И. Щитовидная железа / Ю. И. Москалев // Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений / Ю. Москалев. — М.: Медицина, 1991. — С. 315-326.
4. Эпидемиология / Е. П. Демидчик [и др.] // Рак щитовидной железы у детей (последствия аварии на ЧАЭС) / Е. П. Демидчик [и др.]. — М.: Медицина, 1996. — Гл. 4. — С. 53-78.
5. Цыб, А. Ф. Медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС / А. Ф. Цыб // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 1998. — № 1. — C. 18-23.
6. Katayama, S. Radiation-associated thyrotoxicosis / S. Kata-yama, K. Shimaoko, G. Osman // Surg. Oncol. — 1986. — Vol. 33, № 2. — P. 84-87.
7. Thyroid hyper function after exposure to fallout from a hydrogen bomb / P. Larsen [et al.] // JAMA. — 1982. — Vol. 247. — P. 1571-1575.
8. High frequency of cancer in cold thyroid nodules occurring at young age / A. Belfiore [et al.] // Acta Endocrinol. — 1989. — Vol. 121. — P. 197-202.
9. Drexhage, H. A. The spectrum of thyroid autoimmune diseases: pathogennetic mechanisms / H. A. Drexhage // Thyroid International. — 1994. — № 4. — Р. 16.
10. Autoimmune thyroiditis / R. Volpe [et al.] // In: Thyroid function and disease. — 1989. — Р. 191-207.
11. Радиационно-индуцированный патоморфоз эндемического зоба у детей и подростков в очаге йодного дефицита (начальные проявления отдаленных последствий Чернобыльской катастрофы) / Э.П. Касаткина [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 1995. — Т. 41, № 3. — С. 17-23.
12. Клиническое значение антитиреоидных антител в крови детей в условиях хронического облучения малыми дозами иониизирующей радиации / Э. П. Касаткина [и др.] // Тезисы докладов 3 Всероссийского съезда эндокринологов. — М., 1996. — С. 244.
13. High frequency of anti-thyroid auto-antibodies in Russian children 6-10 years after Chernobyl disaster. / Kasatkina E. [et al.] // In: Clinical Aspects of Autoimmune Thyroid Disease and Related Disorders / A Satellite Symposium of the 4th European Congress of Endocrinology, Granada, Spain, 7-8 may. 1998 y. — Poster № 79.
Поступила 17.03.2008
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 577.393.599
ВРЕМЯ СМЕНЫ ПАРАДИГМ В РАДИОБИОЛОГИИ
И. К. Коломийцева1, А. И. Грицук* 1 2, О. С. Логвинович2
Институт биофизики клетки РАН, Пущино, РФ 2Гомельский государственный медицинский университет
В обзоре проанализированы основные радиобиологические концепции, рассмотрены некоторые особенности действия малых доз радиации на организм. Показана неправомочность переноса представлений о действии радиации в высоких дозах на область малых доз. Обсуждаются пути решения проблем радиобиологии малых доз.
Ключевые слова: ионизирующее излучение, парадигмы радиобиологии, малые дозы, доза-эффект.
IT IS TIME TO CHANGE THE PARADIGMS IN RADIOBIOLOGY
I. K. Kolomiytseva1, A. I. Gritsuk2, O. S. Logvinovich2
1Institute of Cellular Biophysics of RAS, Puschino, Russia
2Gomel State Medical University
In the review there are main radiobiological concepts analyzed, and some details of low radiation action on the organism discussed. The transfer of high-dose radiation mechanisms of action on the low-dose radiation is seemed to be incorrect. The ways of low-dose radiobiology problems are discussed.
Key words: ionizing radiation, paradigms in radiobiology, low-dose, dose-effect.
Современное общество находится на границе уже случившихся глобальных ядерных катастроф и угрозы предстоящих. ХХ век прошел под знаком борьбы против ядерного оружия и анализа резкого повышения радиа-
ционного фона на планете за счет ядерных взрывов и развития ядерной энергетики. Современная политическая ситуация сохраняет угрозу локальных ядерных конфликтов и возможных терактов, а использование «мирного
Проблемы здоровья и экологии
24
атома» вызывает серьезные опасения по поводу загрязнения окружающей среды.
В оценках вредоносных техногенных воздействий биосферы ионизирующая радиация занимает далеко не первое место. Однако чрезвычайные сложности в технологиях извлечения и астрономическая длительность времени распада радионуклидов, а также малая изученность эффектов хронического воздействия ионизирующих излучений на биоту заставляет с особым вниманием относиться к исследованиям биологических эффектов хронического воздействия малых доз ионизирующей радиации. Какие концепции для оценки и прогнозирования биологических эффектов ионизирующей радиации от радионуклидов окружающей среды и технических источников предлагает современная наука?
Радиобиология — научная дисциплина о действии ионизирующего излучения на живые организмы в настоящее время переживает второе рождение [1-3]. Фундаментальной задачей радиобиологии является вскрытие общих закономерностей биологического ответа на ионизирующее воздействие для управления лучевыми реакциями организма. Для решения этой задачи нужно, прежде всего, объяснить основной радиобиологический парадокс — несоответствие малого количества энергии, заключенной в излучении, с огромным повреждающим эффектом. Суть его состоит в том, что ионизирующая радиация наносит «энергетический удар» на атомарном и молекулярном уровнях, в результате которого образуются энергетически измененные атомы и молекулы (ионы, свободные радикалы, возбужденные атомы и молекулы), активно взаимодействующие с окружающим веществом.
В качестве основополагающих теорий в современной, радиобиологии существуют принцип попадания и теория мишени. Попаданием называется прохождение ионизирующей частицы через мишень, сопровождающееся ионизацией [4]. В принципе попадания отражен дискретный характер взаимодействия излучения с веществом. Специфика биологического объекта не играет роли. Мишень — это биологическая структура, ионизация в пределах которой приводит к биологическому эффекту. Если биологический эффект отчетливо связан с целостностью вещества (ДНК в вирусах, бактериальных клетках), результаты укладываются в рамки представлений о вероятности попадания ионизирующей частицы в вещество. Методологической основой теории мишени является представление об уникальной структуре, связанной с жизнедеятельностью и гибелью биологического объекта [5].
Исходя из принципов классической теории мишени, количество попаданий должно быть
прямо пропорциональным дозе излучения. Результаты повреждений биологических объектов описывают с помощью кривых «доза-эффект». Поэтому в определенном диапазоне доз число пораженных мишеней строго пропорционально дозе или числу попаданий, так как из общего количества мишеней поражается лишь небольшая их часть. С ростом дозы количество жизнеспособных единиц экспоненциально уменьшается. Для большинства клеток животных в линейных координатах кривые имеют S-образную форму. В этих случаях говорят о многоударном процессе, имея в виду, что для инактивации объекта необходимо не одно, а два и более попаданий в единственную мишень или поражение двух мишеней и более. Теория мишени позволяет интерпретировать закономерности гибели живых организмов при воздействии летальных доз радиации. Критической мишенью радиационного поражения клетки признается молекула ДНК. Теория мишени была успешно использована для определения размеров гена — чувствительного объема в клетке.
Лучевое поражение сопровождается изменениями метаболизма всех компонентов клетки: нуклеиновых кислот, белков, липидов, углеводов. Радиационная биохимия и молекулярная радиобиология накопили множество сведений о разнообразных изменениях метаболизма клеток и тканей во времени после облучения. Оказалось, что в грубом приближении все данные представляют картину волн, затухающих или усиливающихся по мере удаления от момента облучения [1, 6]. Таким образом, зависимости «доза-эффект» для нарушений метаболизма во многих временных точках решительно не монотонны, в отличие от таковых при лучевой гибели.
Даже у самых радиоустойчивых объектов обнаружена высочайшая (!) чувствительность биохимических реакций к действию малых доз ионизирующей радиации. Превышение природного радиационного фона в несколько раз уже вызывает биохимические изменения. В теоретическом плане в радиобиологии существует явная нестыковка результатов молекулярно-биологических, клеточных и организменных исследований. Важнейший инструмент радиобиологов, работающих на клеточном и организменном уровнях — монотонные зависимости «доза-эффект» — не может быть использован для анализа результатов молекулярно-биологических исследований. Кривые изменений биохимических параметров в зависимости от дозы имеют колебательный, немонотонный характер.
При рассмотрении этого несоответствия следует учесть, что вся методология радиобиологии в прошлом веке формировалась под
Проблемы здоровья и экологии
25
конкретную задачу: исследование эффектов ядерного взрыва, т. е. острого воздействия ионизирующей радиации в высоких дозах. Основная масса экспериментальных результатов была получена для выяснения закономерностей острого лучевого поражения, вызывающего гибель организмов. Немонотонность зависимостей «доза-эффект» биохимических показателей позволила ряду крупных радиобиологов прийти к представлению, что изменения метаболизма после облучения — это «эмоции клетки», не имеющие отношения к конечному радиобиологическому эффекту — ее гибели. В это же время возник интерес к тому, как будет влиять постоянное воздействие ионизирующей радиации с уровнем доз, превышающим привычный для биоты коридор природного радиационного фона, на «качество жизни» — ее молекулярно-биологические, биохимические и функциональные свойства. Ионизирующая радиация — природный, космический фактор, и все живое приспособлено к определенному размаху колебаний природного радиационного фона. В ряде радиобиологических центров были поставлены задачи исследования влияния хронического облучения на самые разнообразные объекты. Были построены сооружения, позволяющие облучать в течение всей жизни крупных млекопитающих. Фундаментальная радиобиология только формулировала свои задачи в области хронического влияния малых мощностей доз ионизирующей радиации и проводила начальные исследования. В это время реальные события поставили огромное количество людей в условия проживания в среде, загрязненной радионуклидами.
26 апреля 1986 произошла Чернобыльская катастрофа. Миллионы гражданского населения и сотни тысяч ликвидаторов на разные сроки оказались в условиях воздействия малых доз ионизирующих излучений.
Согласно НКДАР (научный комитет действия атомной радиации, 1983-2000 гг.), в медицинском аспекте малыми дозами радиации с низкой ЛПЭ (линейной передачей энергии) являются дозы, «не приводящие к видимым нарушениям жизнедеятельности». Их величина составляет до 0,2 Гр, или 20 рад (для сравнения при рентгеноскопии кишечника можно получить до 50 рад). В программе по малым дозам радиации (Министерство энергетики США; DOE) и в документах BEIR (США) граница снижена до 0,1 Гр. Считается, что малые дозы радиации непосредственно не угрожают жизни биоты. В 30-километровой зоне Чернобыля условно доза облучения составляла примерно 10-30 рад в сутки. С позиций классиче-
ской радиобиологии для миллиона людей, попавших в регион загрязнения после Чернобыльской катастрофы, не ожидалось серьезного вреда здоровью, не обнаруживались симптомы, характерные для лучевой болезни человека. При эпидемиологических исследованиях не было монотонной зависимости отклонений биохимических и функциональных параметров от степени загрязнения территории, что с позиций классической радиобиологии свидетельствует об отсутствии радиационного эффекта. В связи с этим появились соображения, что плохое состояние здоровья на загрязненных территориях обусловлено действием других факторов: в основном радиофобией, плохим питанием, вредными привычкам и др. [2]. Самим гражданам приписывались «рентные установки».
Однако последующие, теперь уже многолетние наблюдения за здоровьем ликвидаторов и населения загрязненных районов показали, что общая заболеваемость достоверно повышена [7, 8].
Таким образом, с позиций теории мишени ставились под сомнения сами факты ухудшения здоровья населения загрязненных радионуклидами территорий. Кризис теории мишени выразился в неспособности объяснить эффекты хронического воздействия малых доз ионизирующей радиации на клеточный метаболизм и здоровье человека. А между тем, в фундаментальной радиобиологии уже были разработаны принципы, пригодные для объяснения немонотонных зависимостей «время-эффект» и «доза-эффект» для метаболических и функциональных параметров клеток и тканей, изменения «качества жизни» и ряда других лучевых феноменов. Еще в 1970 и 1986 гг. член-корр. РАН А.М. Кузин, много лет возглавлявший в СССР радиобиологические исследования, опубликовал монографии, где были изложены новые методологические подходы к оценке действий ионизирующих излучений на биоту, названные А. М. Кузиным «структурнометаболической теорией в радиобиологии» [9, 10]. Новым был взгляд на клетку как на динамическую систему, в которой идут взаимосвязанные процессы синтеза и распада структур и метаболитов, а сама клетка осуществляет диалектическое единство структуры и метаболизма. Неразрывное единство структуры и метаболизма является основной характеристикой живого организма. С этой точки зрения клетка — активная среда, в которой работает принцип обратной связи и осуществляется процесс самоорганизации. Представление об облученной клетке как о динамической системе, в которой повреждение наносится процессу жизнедеятельности, составляет методологическую основу
Проблемы здоровья и экологии
26
структурно-метаболической теории. В структурно-метаболической теории системы поддержания клеточного гомеостаза выступают как ведущие механизмы, определяющие течение лучевого поражения. Исследование процессов самоорганизации биологических объектов составляет предмет биофизики сложных систем и науки синергетики. Теория колебаний и, особенно, теория нелинейных колебаний, ее идеология и методология представляют собой одну из составляющих частей синергетики. Необходимым элементом автоколебательных систем является наличие положительной и отрицательной обратной связи — воздействие результатов какого-либо процесса на его протекание. Таким образом, структурно-метаболическая теория является проводником пропагандируемых синергетических подходов в радиобиологии [11]. Именно единство структуры и метаболизма, принципиально отличает живое от неживого и только исходя из этого единства можно понять все функции живого. Отрицательная обратная связь обеспечивает автоматическое поддержание на требуемом уровне регулируемых физико-химических характеристик системы. Положительная обратная связь приводит к тому, что ранее возникшее отклонение от стационарного состояния все более усиливается и прежде устойчивая система может стать неустойчивой. Многие скачкообразные и лавинные процессы — следствие влияния положительной обратной связи.
Обратные связи существуют в самых различных динамических системах — от простейших механических до биологических и общественных. Немонотонные зависимости «время-эффект» и «доза-эффект» с позиций структурно метаболической теории объясняются на основе принципа обратной связи, осуществляемой в клетке системами поддержания клеточного гомеостаза. Живые системы обладают фундаментальным свойством отвечать на действие различных повреждающих факторов немонотонными изменениями метаболизма и функции за счет включения прямых и обратных связей для поддержания гомеостаза. Этот ответ при остром воздействии представляет собой затухающее по времени колебание величин метаболических и функциональных параметров относительно нормального значения [12]. В этих колебаниях можно выделить амплитуды и периоды колебаний. Изменение дозы облучения сопровождается изменением скорости развертывания метаболического ответа, изменением амплитуды и периода колебаний. Вследствие этого обстоятельства для некоторых временных точек зависимость «доза - эффект» становиться немонотонной [13, 14].
Согласно теории мишени, кривые «доза - эффект» имеют монотонный характер. Этим классическая радиобиология объясняет правомерность экстраполяции эффектов больших доз в область малых доз. Однако гибель под воздействием малых доз, по сути дела, является гипотетической, расчетной величиной. В реальности же малые дозы вызывают немонотонный, изменяющий «качество жизни», функциональный, в том числе метаболический ответ, который может быть и не связан с ее продолжительностью.
Ведущие радиобиологи не раз указывали, что экстраполяция эффектов больших доз в область малых доз неправомерна. С позиций структурно-метаболической теории создается теоретическая база для прогнозирования эффектов хронического действия малых доз. Необходимо развитие нелинейной радиобиологии и молекулярной эпидемиологии, изучающих молекулярно-биологические, физиологические и популяционные эффекты хронического воздействия малых доз.
Развитие нелинейной радиобиологии позволит создать базу для прогнозирования эффектов хронического действия ионизирующих излучений на человека. Новые подходы к оценке хронического действия излучений, разработка методов математического анализа и моделирования могут возникнуть только на основе фактических материалов, их нельзя извлечь сразу, как кролика из шляпы фокусника. Таким образом, для развития нелинейной радиобиологии нужны серьезные усилия, в том числе материальные вложения в фундаментальную радиобиологию.
В 50-70 гг. государство активно заботилось о развитии фундаментальной радиобиологии. Был созданы уникальные центры (например, в г. Пущине Московской области) на базе Института Биофизики АН СССР, где были построены установки для хронического облучения крупных млекопитающих в условиях нормального поддержания жизнедеятельности. В настоящее время этот центр, созданный и руководимый в течение многих лет А. М. Кузиным, вот уже более 5 лет законсервирован из-за отсутствия средств, из 15 сотрудников, ранее обслуживающих центр, осталось трое. Энтузиасты-исследователи из других институтов РАН много работают в области изучения механизмов хронического низкодозового воздействия ионизирующей радиации на биоту и человека. Важнейший и принципиально новый материал содержится в трудах сотрудников комплексной радиоэкологической экспедиции РАН, в работах сотрудников Института биохимической физики под руководством председателя научного совета РАН по проблеме ра-
Проблемы здоровья и экологии
27
диобиологии, проф. Е. Б. Бурлаковой. Эти данные формируют новые представления о биологической эффективности хронического воздействия излучений на человека и однозначно свидетельствуют о неправомочности экстраполяции эффектов больших доз ионизирующей радиации на область малых доз.
Развитие новых концепций важно для формирования взвешенных планов развития атомной энергетики и справедливой социальной политики по отношению к ликвидаторам Чернобыльской катастрофы и жителям загрязненных радионуклидами районов.
При оценке действия излучений на здоровье человека следует иметь в виду, что ионизирующая радиация — космогенный фактор среды обитания. Хорошо известно, что природный радиационный фон необходим для, роста, развития и существования разнообразных живых существ, в том числе млекопитающих. Понимание радиобиологических закономерностей связано с проникновением в суть феномена жизни, связи живого и космоса. Есть немало загадок в эффектах ионизирующей радиации, в том числе положительное или отрицательное воздействие облученных биологических объектов на необлученные. Представляет безусловный интерес мысль, высказанная А. М. Кузиным в его последней записке к сотрудникам: «Жизнь, живое тело — это метаболизирующая система структур на молекулярном уровне, составляющих единое целое благодаря информации, непрерывно доставляемой вторичным, биогенным излучением, возникающим под влиянием атомной радиации природного радиоактивного фона космического и земного происхождения».
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Кудряшов, Ю. Б. Радиационная биофизика. Ионизирующие излучения / Ю. Б. Кудряшов.— М.: изд. Моск. ун-та, 2004. — 580 с.
2. Ярмоненко, С. П. Радиобиология человека и животных / С. П. Ярмоленко, А. А. Вайнсон. — М.: Высш. шк., 2004. — 550 с.
3. Mothersill, C. Low-dose radiation effects: Experimental hematology and the changing paradigm / C. Mothersill, C. Seymour // Experimental Hematology. — 2003. — № 31. — С. 437-445.
4. Ли, Д.Е. Действие радиации на живые клетки / Д. Е. Ли. — М.: Госатомиздат, 1966. — 288 с.
5. Тимофеев-Ресовский, Н. В. Применение принципа попадания в радиобиологии / Н. В. Тимофеев-Ресовский, В. И. Иванов, В. И. Корогодин. — М.: Атомиздат, 1968. — 228 с.
6. Гончаренко, Е. Н. Химическая защита от лучевого поражения / Е. Н. Гончаренко. — М.: изд. Моск. ун-та, 1985. — 248 с.
7. Национальный доклад «20 лет после Чернобыльской катастрофы: последствия в Республике Беларусь и их преодоление» / Комитет по проблемам последствий катастрофы на Чернобыльской АЭС при Совете Министров Республики Беларусь; под ред. В. Е. Шевчука, В. Л. Гуравского. — 2006. — 112 с.
8. Vozianov, A. Health erects of Chornobyl accident, Eds / А Vozianov, V. Bebeshko, D. Bayka. — Kyiv.: «DIA», 2003. — 508 с.
9. Кузин, А. М. Структурно-метаболическая гипотеза в радиобиологии / А. М. Кузин. — М.: Наука, 1970. — 170 с.
10. Кузин, А. М. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии / А. М. Кузин. — М.: Наука, 1986. — 20 с.
11. Князева, Е. Н. Основания синергетики / Е. Н. Князева, С. П. Курдимов. — СПб.: Изд-во Алетейя, 2002. — 31 с.
12. Степанова, С. И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации / С. И. Степанова. — М.: Наука,1986. — 244 с.
13. Немонотонность метаболического ответа клеток и тканей млекопитающих на воздействие ионизирующей радиации / И. К. Коломийцев [и др.] // Биофизика. — 2002. — Т. 47, Вып. 6. — С. 1106-1115.
14. Kolomiytseva, I. K. Nonmonotonous changes in metabolic parameters of tissues and cells under action ionizing radiation on animals / I. K. Kolomiytseva, Т. Р. Markevich, L. N. Potekhina // J. Biol. Physics. — 1999. — № 25. — С. 325-338.
15. Бурлакова, Е. Б. Новые аспекты закономерностей действия низкоинтенсивного облучения в малых дозах/ Е. Б. Бурлакова, А. Н. Голощапов, Г. П. Жижина, А. А. Конрадов // Радиац. биология. Радиоэкология. - 1999. - Т. 39. - С. 26-34.
Поступила 18.04.2008
УДК 616-071
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДАННЫХ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (обзор литературы)
А. Л. Калинин1, А. А. Литвин2, Н. М. Тризна1
1Гомельский государственный медицинский университет 2Гомельская областная клиническая больница
Приведен краткий обзор принципов доказательной медицины и мета-анализа. Важным аспектом доказательной медицины является определение степени достоверности информации.
Количественное объединение данных различных клинических исследований с помощью мета-анализа позволяет получить результаты, которые невозможно получить из отдельных клинических исследований. Чтение и изучение систематических обзоров и результатов мета-анализа позволяет более эффективно ориентироваться в большом количестве публикуемых статей.
Ключевые слова: доказательная медицина, мета-анализ.
