Вплив ендометріом яєчників на контрольовану оваріальну стимуляцію та результати штучного запліднення у неоперованих жінок

Г. С. Гриценко

УДК 618.177-089.888.11-06:618.14-089:611.664 DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.1450841

Г. С. Гриценко

ВПЛИВ ЕНДОМЕТР1ОМ ЯСЧНИКГО НА КОНТРОЛЬОВАНУ ОВАР1АЛЬНУ СТИМУЛЯЦ1Ю ТА РЕЗУЛЬТАТИ ШТУЧНОГО ЗАПЛ1ДНЕННЯ У НЕОПЕРОВАНИХ Ж1НОК

Одеський нацюнальний медичний ушверситет

Summary. Grytsenko G. S. EFFECT OF THE OVARIAN ENDOMETRIOMAS ON CONTROLLED OVARIAN STIMULATION AND THE RESULTS OF IVF/ICSI IN UNOPERATED WOMEN. - Odessa National Medical University, e-mail: nosenko. olena@gmail. com. The article analyzes the effect of ovarian endometriomas with sizes up to 3 cm in diameter on controlled ovarian stimulation and the results of IVF/ICSI in comparison with patients of cycles of assisted reproductive technologies concerning infertility associated with the tubal factor. It was found that, despite a lower response to gonadotropins, in patients with endometriomas no more than 3 cm in diameter, the presence of such adnexal masses does not affect the quality of embryos, the total number of embryos transferred to the patient, and the implantation and clinical pregnancy rates as compared to with patients with a tubal factor of infertility.

Key words: ovarian endometrioma, infertility, controlled ovarian stimulation, artificial insemination, tubal factor.

Реферат. Гриценко А. С. ВЛИЯНИЕ ЭНДОМЕТРИОМ ЯИЧНИКОВ НА КОНТРОЛИРУЕМУЮ ОВАРИАЛЬНУЮ СТИМУЛЯЦИЮ И РЕЗУЛЬТАТЫ ИСКУССТВЕННОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У НЕОПЕРИРОВАННЫХ ЖЕНЩИН. В

статье проведен анализ влияния эндометриом яичников размерами до 3 см в диаметре на контролируемую овариальную стимуляцию и результаты искусственного оплодотворения по сравнению с пациентками циклов вспомогательных репродуктивных технологий по поводу бесплодия, связанного с трубным фактором. Установлено, что, несмотря на более низкую реакцию на гонадотропины, у больных с эндометриомами диаметром не более 3 см, наличие такого овариального образования не влияет на качество эмбрионов, общее количество эмбрионов, переносимых пациентке, а также на показатели частоты имплантации и клинической беременности по сравнению с пациентками с трубным фактором бесплодия.

Ключевые слова: эндометриома яичника, бесплодие, контролируемая овариальная стимуляция, искусственное оплодотворение, трубный фактор.

Реферат. Гриценко Г. С. ВПЛИВ ЕНДОМЕТР1ОМ ЯСЧНИК1В НА КОНТРОЛЬОВАНУ ОВАР1АЛЬНУ СТИМУЛЯЦ1Ю ТА РЕЗУЛЬТАТИ ШТУЧНОГО ЗАПЛ1ДНЕННЯ У НЕОПЕРОВАНИХ Ж1НОК. У статл проведено аналiз впливу ендометрюм яечнишв розмiрами до 3 см в дiаметрi на контрольовану оварiальнy стимуляцш та результати штучного заплвднення у порiвняннi з пащентками циктв допомiжних репродуктивних технологш з приводу безплщдя, пов'язаного з трубним фактором. Встановлено, що, незважаючи на нижчу реакщю на гонадотротни, у хворих на ендометрюму дiаметром не бшьше за 3 см, наявнють такого оварiального утворення не впливае на яшсть ембрюшв, загальну шльюсть ембрюшв, що переносяться пащентщ, а також на показники частоти iмплантацil та ктшчно! ваптносп порiвняно з пащентками з трубним фактором безплщдя.

Ключовi слова: ендометрюма яечника, безплщдя, контрольована оварiальна стимулящя, штучне заплщнення, трубний фактор.

Питання про те, як впливае ендометрюз на результат штучного заплiднення, не виршено. Хоча калька раннiх дослщжень показали бiльш бiднi результати порiвняно з контролем, iншi не показали ютотних вiдмiнностей [1].

Мета-аналiз, проведений К. Ваг^аТ: е1 а1. (2002), який включав лише клiнiчнi дослщження, опублiкованi з 1983-98 рр., розраховував, що к1льк1сть отриманих ооцитiв, а також частота заплшнення, iмплантащl та юльшсть клiнiчних вагiтностей пiсля штучного заплшнення у пацiентiв з ендометрюзом нижче, шж у контролi з трубним чинником безплщдя [2]. Важливо вiдзначити, що рiвень вагiтностi в обох групах був надзвичайно низьким (12,7 проти 18,1%) i не вшбивав значно полiпшенi результати, яш, як правило, досягаються в поточнш практицi.

Норвезький ретроспективний аналiз 2005 року з единого центру повшомляе за практично однаковi показники живонароджуваносп пiсля штучного заплiднення для пащенток з ендометрiозом порiвняно з особами з трубним безплщдям (66,0 проти 66,7 %)

[3]. 1мплантацшш показники також були подiбними м1ж групами. Автори вiдзначають, що не вшзначалося нiяких вiдмiнностей у вiдсотках мейотичних аномалш дозрiлих ооцитiв вiд ендометрюзу або контрольних пацiентiв пiсля контрольовано! оварiальноl стимуляцп (КОС)

[4].

Одним з основних недолЫв цих звтв е нездатнiсть рiвномiрно контролювати iншi фактори безплiддя, як1 можуть вплинути на результат, включаючи оварiальний резерв та тестування якостi сперми, ощнку матки, невидаленi гiдросальпiнкси та фактори овуляцп. Крiм того, аденомiоз часто зустрiчаеться у хворих на ендометрюз, i його наявнiсть може мати шюдливий вплив на iмплантацiю [5-7].

У зведених даних, описаних вище, не розглядаеться питання про те, що пащенти з бiльш важким захворюванням можуть мати рiзнi результати, шж ж1нки з менш екстенсивним ендометрюзом. В описаному рашше мета-аналiзi клiнiчних випробувань з 1983 по 1998 рр. порiвнювали результати пащенток зпдно класифшацп Американського товариства репродуктивно! медицини ASRM - стадiй 1-11 та стадш III-IV ендометрiозу [2]. Частота iмплантацil та рiвень ваптностей, а також к1льк1сть отриманих ооципв були значно нижчими в останнш групi. Результати попереднiх дослiджень, що стосуються впливу бшьш серйозного ендометрюзу, були затьмареш застосуванням лапароскопiчних методiв вилучення, як1, всупереч спотворенiй анатомп та щiльним злукам, могли обмежувати здатнiсть адекватно отримати овоцити у пащенпв з бiльш поширеним захворюванням [1]. Тим не менше, щ результати були пiдтвердженi в бшьш тзньому дослiдженнi P. Kuivasaari et al. (2005), як1 повiдомили про значно нижчу частоту iмплантацil у пащенток з Ш-ГУ стадiями ендометрюзу за ASRM проти контролiв iз стад1ями ендометрiозу 1-11 або безплщдя трубного генезу [8].

Н.К. Op0ien е1 а1. (2012) у великому ретроспективному дослщженш вiдзначае, що у порiвняннi з контролем з трубним безплщдям у пацiентiв iз стащями захворювання 1-11 за ASRM зменшений рiвень заплiднення, тодi як у пащенпв з бiльш важким захворюванням виявлено менше ооцитiв, незважаючи на потребу в шдвищенш дози гонадотрошшв [9]. Тим не менше, число ваптностей i живонароджуванiсть не вiдрiзнялися.

Метааналiз Н.М. Harb е1 а1. (2013) з 27 спостережних дослщжень показав лише зменшення частоти заплщнення (ВР 0,93, 95% Д1: 0,87-0,99, Р = 0,03) у жшок з ендометрiозом стадil I / II, яш пройшли IVF [10]. У цьому ж звт, пащентки з III та IV стащями ендометрiозу мали зниження показник1в частоти iмплантацil (ВР 0,79, 95% Д1: 0,67-0,93, Р = 0,006) та клiнiчноl вагiтностi (ВР 0,79, 95% Д1: 0,69-0,91), Р = 0,0008). Цей аналiз не оцiнював рiвень живонароджуваностi та ослаблений неоднорiднiстю груп порiвняння, як1 визначалися як "жшки без ендометрiозу". Бiльш низька вщповщь у цих пацiенток може вщображати аберацil в рецепторах естрогенiв в гранульозних клiтинах та прогестеронових рецепторах, про яш повiдомляеться у жшок з бшьш розповсюдженим захворюванням [11].

Наявнiсть ендометрюм яечник1в може представляти похибки при ощнщ результатiв штучного заплiднення. Описано зменшення вшповщ яечник1в у пащенпв з ендометрiомами, вони потребують бшьш високих доз гонадотропiну [12, 13]. Було висловлено припущення, що цей вплив посилюють розмiри та юльшсть уражень. Проте вплив цих показнишв не можна оцiнювати самостiйно, осшльки у пацiенток е надзвичайно ршшсш випадки виникнення ендометрiом як единого прояву ендометрю1дно1 хвороби при

ввдсутносп ендометрю!дних гетеротопiй на очеревинi. Дослщження, як1 спираються винятково на ультразвукову дiагностику, не можуть зробити остаточного дiагнозу наявностi ендометрiоми i не можуть виключати наявнiсть додаткового захворювання, наявнiсть якого може бути оцшене хiрургiчним способом.

L Benaglia et al. (2013) також повiдомили, що хоча реакцiя на КОС та кшьюсть отриманих ооцитiв зменшена у жшок з двостороннiми ендометрiомами у порiвняннi з контролем без ознак ендометрюзу або ендометрiом, показники ембрюшв високо! якостi, iмплантацil, клшчно! ваптносп та живонароджуваностi не вiдрiзняються мiж групами [14]. Цей висновок шдтверджено iншими авторами [15, 16]. 1снуе недостатнiсть доказiв, що вказують на частоту шших вiдмiнностей у вщповвд пацieнтiв з ендометрiозом, таких як передчасне пiдвищення прогестерону або тдвищення рiвня ЛГ.

F. Filippi et al. (2014) оцшили розвиток ооципв, одержуваних з яечник1в з одностороншми ендометрiомами, порiвняно з такими, що отримаш з неураженого контрлатерального яечника [17]. Були вiдсутнi вiдмiнностi у шлькосп отриманих ооцитiв, частотi заплщнення або кiлькостi життездатних або високояшсних ембрiонiв.

Один з останнiх сучасних метааналiзiв (2015) [18], який включае 33 дослiдження, показав, що у жшок з ендометрюмами у порiвняннi з жiнками без ендометрiом, яш проходили IVF / ICSI, була подiбна живонароджуванiсть (ВШ 0,98, 95% Д1 [0,71, 1,36], 5 дослщжень, 928 жiнок, I2 = 0%) та аналопчна частота клiнiчних ваптностей (ВШ 1,17; 95% Д1 [0,87; 1,58]; 5 дослщжень; 928 жшок; 12 = 0%); середня шльшсть отриманих ооцитiв (SMD -0,23; 95% Д1 [-0,37; -0,10]; 5 дослщжень , 941 цикл, I2 = 37%) та частота скасування циклу в порiвняннi з тими, у кого не було ендометрю!дно! хвороби (ВШ 2,83; 95% Д1 [1,32; 6,06]; 3 дослщження; 491 жшок; 12 = 0%). Жшки без мрурпчного втручання та пацiентки, у яких ендометрiома були пролiкована хiрургiчними методами до IVF/ICSI, мали аналопчш показники живонароджуваностi (ВШ 0,90; 95% Д1 (0,63; 1,28); 5 дослщжень; 655 ж1нок; I2 = 32%); частоти клшчних вагiтностей (ВШ 0,97, 95% Д1 [0,78, 1,20], 11 дослщжень, 1512 ж1нок, I2 = 0%) та аналопчне середне число отриманих ооципв (SMD -0.17; 95% Д1 [-0.38, 0.05]; 9 дослщжень, 810 циклiв, I2 = 63%).

Метою нашого дослiдження стала оцшка впливу ендометрiом яечник1в розмiрами до 3 см в дiаметрi на контрольовану оварiальну стимуляцiю та результати штучного заплщнення у порiвняннi з пацiентками циктв допомiжних репродуктивних технологiй з приводу безплщдя, пов'язаного з трубним фактором.

MaTepia™ та методи

Когортне дослщження було проведено у вiддiленнi репродукцп людини Ушверситетсько! клiнiки «Центр вщновно! та репродуктивно! медицини» Одеського нацюнального медичного унiверситету. Пiд спостереженням знаходилося 85 жшок, яш були кандидатами на проведення IVF / ICSI. Основну групу I склали 42 неплщних ж1нок з одностороннiми або двостороншми ендометрiомами з середнiм дiаметром менше за 3 см. Дiагноз був виставлений на пiдставi проведення трансвапнально! сонографп мiж 1-м та 7-им днем менструального циклу, перед початком КОС. Контрольну групу II склали 43 пашентки з трубним безплщдям, у яких були видаленi в анамнезi матковi труби. У чоловшв ж1нок основно! та контрольно! групи вiдмiчалася нормозооспермiя. Усi пацiентки мали показания для л^вання в циклах IVF/ICSI i були без будь-яких попереднiх спроб.

Критерп виключення для обох груп були такими: попередня iсторiя будь-яко! системно! хвороби або онколопчних захворювань; базальний рiвень фолшулостимулюючого гормону (ФСГ) бiльше за 15 мМО/мл; iсторiя попереднiх спроб ДРТ; ендометрюма яечник1в дiаметром бiльше за 3 см.

Дослщження було затверджено Комитетом з бiоетики Одеського нацiонального медичного ушверситету. Письмова iнформована згода була отримана вiд усiх осiб перед участю.

Загальноприйняте обстеження жiнок проводили зпдно наказу МОЗ Укра!ни № 787 ввд 09 вересня 2013 р. «Про затвердження Порядку застосування допомiжних репродуктивних технологiй в Укра!ш».

Для виконання КОС застосовували протоколи з антагошстами гонадотрошн-ршзшг-гормонiв (ГнРГ) (цетротид - 0,25 мг, SERONO Europe Ltd, Великобриташя). Для стимуляцп росту фолiкулiв використовували рекомбiнантний фолiкулостимулюючий гормон (рФСГ) (фолирошн альфа (Гонал-Ф), SERONO Europe Ltd, Великобриташя; корiфолiтропiн альфа

(Елонва), N.V Organon, Нщерланди; Vetter Pharma-Fertigung, GmbH & Co. KG (Шмеччина); MSD (США)), а в якосп тригера овyJIяцiï - рекомбiнантний xорiонiчний гонадотропiн людини (рХГЛ) (овiтрел, SERONO Europe Ltd, Великобриташя). рФСГ починали вводити з 2-5-го дня поточного менструального циклу в протоколаx з антагошстами ГнРГ в добовому дозуванш 300-600 МО пiдшкiрно. Тригер овуляцп рХГЛ застосовували в дозi 6500 МО шдшшрно при наявностi одного або двоx лiдирyючиx фолiкyлiв 18-20 мм в дiаметрi. Введення рХГЛ здiйснювалося за 34-36 годин до передбачувано1' трансвагiнальноï пyнкцiï фолiкyлiв, яка виконувалась пiд контролем ультразвукового сканера ESAOTE MyLab 50 XVision (Ггалл) або Honda Electronics HS-2000 (Япошя).

У ж1нок з ендометрiомами тд час вилучення ооцитiв проколювали лише звичайш фолiкyли. Пiд час процедури було вжито всix зусиль, щоб уникнути проколiв ендометрiоми. Якщо ендометрюми були випадково проколотi, процедура була перервана та вщновлена пiсля того, як застосована рашше голка була змшена.

На ембрiологiчномy етапi виконання програми застосовували середовища Vitrolife (Швещя). В yсix випадкаx заплiднения зршж ооцитiв виконувалось методом IKCI (штрацитоплазматична iн'eкцiя сперматозоща в ооцит). Перенесення одного ембрюну проводили на 5-у добу тсля трансвагiнальноï пyнкцiï фолiкyлiв з використанням одноразовиx катетерiв (COOK MEDICAL INC. (Aвстралiя)) та тд контролем УЗД. Bибiр дня переносу визначався шльшстю та як1стю ембрюшв.. Через 14 днiв пiсля переносу ембрюшв у пацieнток визначався рiвень ХГЛ в кровi, а через 28 даб пiсля переносу виконувалося УЗД.

Пiдтримкy лютешово1' фази здшснювали мiкронiзованим прогестероном. Шсля отримання позитивного результату тесту на ваптшсть його прийом продовжували не менше, шж до 12-го тижня гестацiï.

Шдтвердження нормального заплiднения оцiнювали через 16-18 годин тсля оаметння появою двоx пронyклеyсiв. Bисокоякiснi ембрiони визначалися, якщо ембрюни культивували до 5-го або 6-го дня,> I = III стутнь та> I = BB (критерп Гарднера) в день 5I6. Шдтвердження ктшчно1' вагiтностi проводилося при наявносп гестацiйного мiшка в порожниш матки за даними трансвагiнальноï ультрасонографп. Kлiнiчна вагiтнiсть, яка продовжуеться, визначалася як ваптшсть, яка устшно тривала протягом 12 тижиiв гестацiйного вжу.

Статистичну обробка матерiалy проводили на IBM PC з використанням програми Microsoft EXCEL 2010.

Результати та ïx обговорення

Базовi xарактеристики обсрежен^ пацieнток були подiбними мiж двома групами: середнiй вiк у груш I складав 31,2±0,48 рок1в, у груш II - 31,9±0,47 рошв; середня тривалiсть безплщдя - вщповщно 6,3±0,24 i 6,8±0,32 роки; базальний рiвень ФСГ був 6,81±0,43 i 6,35±0,41 мМОIл; лютеïнiзyючого гормону (ЛГ) - 6,77±0,39 i 6,28±0,36 мМОIл; естрадiолy (Е2) - 48,8±0,23 i 54±0,25 пгIмл.

Середне число отримант ооцитiв у пацieнтiв з ендометрюмами та в контрольнiй грyпi становило 6,3±0,25 проти 10,2±0,34 вiдповiдно (р<0,001). К1льк1сть ооцитiв MII була значно нижчою у пацieнтiв з ендометрюмами (4,9±0,33) порiвияно з контрольною групою (7,9 ± 0,16). Товщина ендометрiя (9,3±0,21 i 9,5 ±0,19 мм), шльшсть фолiкyлiв (13,2±0,47 i 12,9±0,12) та якiснi ембрiони (А або В - 3,7±0,14 i 4,2±0,18) також були порiвиянними м1ж двома групами (р>0,05). Обидвi групи показали аналопчну iмплантацiю (25I136 (18,4 %) i 28I148 (18,92 %)) та рiвнi вагiтностi (16I42 (38,1%) i 19I43 (44,1%)). Проте пащенти з ендометрюмами мали вищий рiвень споживання гонадотропiнiв порiвияно з контрольною групою. Не вiдмiчено жодного помiрного або важкого синдрому гiперстимyляцiï яечник1в у обоx грyпаx.

У xвориx з односторонньою ендометрюмою ми порiвнювали результати мiж ураженим яечником i здоровими контралатеральними яечниками. Не було сyттeвиx вiдмiнностей щодо основниx показник1в результапв мiж нормальними та залученими яечниками: число фолiкyлiв в яечнику з ендометрюмою було 6,97±0,32, у контр латеральному - 7,04±0,25; загальне число отримант овоцитiв - 2,9±0,21 i 3,6±0,17; овоцитiв МП - 2,11±0,18 i 2,35±0,21; частота дозрiвания - (54I73 (74,0 %) i 73I88 (83,0%)); частота фертилiзацiï - 73I106 (68,9%) i 88I118 (74,5%);

У даному дослщженш к1льк1сть ооцитiв, отримант з ооцитiв та ооцитiв МП, у пащенпв з ендометрiомами було значно нижчою, шж у контрольниx; однак к1льк1сть

BHCOKoaKiCHHx eMÖpiomB 6yga nopiBHaHoro b oöox rpynax.

Цi pe3ygbTaTH BignoBigaroTb nonepegHiM gocgig®eHHaM, aK BuaBugu HH®Hy peaKqiro aeHHHKiB Ha cmMygamro roHagoTponiHaMH y namemoK 3 eHgoMeTpioMaMH [19]. M. Al-Azemi et al. (2000) noBigoMugu, mo eHgoMeTpioMH aeHHHKiB npu3BogaTb go 3HH®eHHa BignoBigi Ha roHagoTponiHH, mo Bigo6pa®aeTbca MeHmoro KigbKicTro oTpuMaHux ooqrniB, mo TaKo® 6ygo noKa3aHo i b HamoMy gocgig®eHHi [20].

A. Pellicer et al. (2000) [21] npogeMoHcTpyBagu, mo eHgoMeTpio3 cnpuHHHae noraHy aKicTb ooqHTiB Ta eM6pioHiB 3i 3HH®eHoro 3gaTHicTro go iMngaHTami'. Pi3Hi MexaHi3MH, TaKi aK 3MiHa aBToiMyHHHx ^arcropiB, quTOKimB a6o npogyKqia ^arcropiB pocTy, 36igbmeHHa mBugKocri anonTo3y rpaHygbo3H i 3MeHmeHHa piBHa crepoi'giB BBa®aroTbca HeraTHBHHMH ^aKTopaMH pocTy ^ogiKygiB i 3pigocTi ooqrniB y qux namemiB.

He3Ba®aroHH Ha Te, mo b geaKHx gocgig®eHHax 6ygu BuaBgem noraHi pe3ygbTaTH IVF y namemoK 3 eHgoMeTpioMaMH [22], mh He 3Morgu BuaBHTH 6ygb-aKoro HeraTHBHoro BnguBy eHgoMeTpioM aeHHHKiB Ha KgiHiHHy BariTHicTb Ta HacTOTy iMngaHTami. ^eaxi BHem TaKo® noKa3agu, mo icHyBaHHa eHgoMeTpioMH He BnguBae Ha iMngamamro eM6pioHiB, i 3anponoHyBagu, mo mKigguBi e^eKTH o6Me®yBagucb $a3oro 3angigHeHHa [23].

y xBopux 3 ogHocTopoHHboro eHgoMeTpioMoro HaaBHicTb eHgoMeTpioMH nig Hac acnipami He cnpHHHHHga 3arpo3y HamuM pe3ygbTaTaM ICSI. ^h pe3ygbTaT y3rog®eHHH 3 gocgig®eHHaM B. Almog et al. (2010), b aKHx BuaBgeHo aHagoriHHe 3aragbHe Hucgo aHTpagbHHx ^ogiKygiB i ooqHTiB, oTpHMaHHx 3 ypa®eHux i 3gopoBHx KoHTpgaTepagbHHx aeHHHKiB [24]. 3gaeTbca, y ®1hok 3 ogHocTopoHHboro xBopo6oro KompgaTepagbHHH iHTaKTHHH aeHHHK KoMneHcye ^yHKuii aeHHHKiB i noTeHqiag ^epTugbHocri [25]. y npoBegeHoMy gocgig®eHHi mh He BKgronagu namemoK, aKi B®e Magu xipypriHHe BTpynaHHa 3 npuBogy eHgoMeTpio3y. ,3ga omHKH BnguBy nonepegHboro onepaTHBHoro giKyBaHHa Heo6xigHi gogaTKoBi gocgig®eHHa.

Bmciiobkii

He3Ba®aroHH Ha HH®Hy peaKqiro Ha roHagoTponiHH, y xBopux Ha eHgoMeTpioMy giaMeTpoM He 6igbme 3a 3 cm, HaaBHicTb TaKoro oBapiagbHoro yTBopeHHa He BnguBae Ha aKicTb eM6pioHiB, 3aragbHy KigbKicTb eM6pioHiB, mo nepeHocaTbca namemm, a TaKo® Ha noKa3HHKH HacTOTH iMngamami Ta KgimHHoi BariTHocTi nopiBHaHo 3 namemKaMH 3 Tpy6HHM ^arcropoM 6e3ngigga.

^iTepaTypa:

1. Surrey ES. Endometriosis and assisted reproductive technologies: maximizing outcomes. Seminars in Reproductive Medicine. 2013;31(2):154-163. doi: 10.1055/s-0032-1333481.

2. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertility and Sterility. 2002;77(6):1148-1155. doi: 10.1016/S0015-0282(02)03112-6.

3. Omland AK, Abyholm T, Fedorcsak P, Ertzeid G, Oldereid NB, Bjercke S, Tanbo T. Pregnancy outcome after IVF and ICSI in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor infertility. Human Reproduction. 2005;20(3):722-727. doi: 10.1093/humrep/ deh 664.

4. Barcelos ID, Vieira RC, Ferreira EM, Martins WP, Ferriani RA, Navarro PA. Comparative analysis of the spindle and chromosome configurations of in vitro-matured oocytes from patients with endometriosis and from control subjects: a pilot study. Fertility and Sterility. 2009;92(5): 1749-1752. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.05.006.

5. Benaglia L1 Cardellicchio L, Leonardi M, Faulisi S, Vercellini P, Paffoni A, Somigliana E, Fedele L. Asymptomatic adenomyosis and embryo implantation in IVF cycles. Reprod Biomed Online. 2014 Nov;29(5):606-11. doi: 10.1016/j.rbmo.2014.07.021.

6. Salim R, Riris S, Saab W, Abramov B, Khadum I, Serhal P. Adenomyosis reduces pregnancy rates in infertile women undergoing IVF. Reproductive BioMedicine Online. 2012;25(3):273-277. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.05.003. 6

7. Thalluri V, Tremellen KP. Ultrasound diagnosed adenomyosis has a negative impact on successful implantation following GnRH antagonist IVF treatment. Human Reproduction. 2012;27(12):3487-3492. doi: 10.1093/humrep /des305.

8. Kuivasaari P, Hippeläinen M, Anttila M, Heinonen S. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates. Human Reproduction. 2005;20(11):3130-3135. doi: 10.1093/humrep/dei176.

9. Opeien HK, Fedorcsak P, Omland AK, Abyholm T, Bjercke S, Ertzeid G, Oldereid N, Mellembakken JR, Tanbo T. In vitro fertilization is a successful treatment in endometriosis-associated infertility. Fertility and Sterility. 2012;97(4):912-918. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.01.112.

10. Harb HM, Gallos ID, Chu J, Harb M, Coomarasamy A. The effect of endometriosis on in vitro fertilisation outcome: a systematic review and metaanalysis. BJOG. 2013;120(11):1308-1320. doi: 10.1111/1471-0528.12366.

11. Karita M, Yamashita Y, Hayashi A, Yoshida Y, Hayashi M, Yamamoto H, Tanabe A, Terai Y, Ohmichi M. Does advanced-stage endometriosis affect the gene expression of estrogen and progesterone receptors in granulosa cells? Fertility and Sterility. 2011;95(3):889-894. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.12.026.

12. Somigliana E, Infantino M, Benedetti F, Arnoldi M, Calanna G, Ragni G. The presence of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins. Fertility and Sterility. 2006;86(1):192-196. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.12.034.

13. Al-Azemi M, Bernai AL, Steele J, Gramsbergen I, Barlow D, Kennedy S. Ovarian response to repeated controlled stimulation in in-vitro fertilization cycles in patients with ovarian endometriosis. Human Reproduction. 2000;15(1):72-75. doi: 10.1093/humrep/15.1.72.

14. Benaglia L, Bermejo A, Somigliana E, Faulisi S, Ragni G, Fedele L, Garcia-Velasco JA. In vitro fertilization outcome in women with unoperated bilateral endometriomas. Fertility and Sterility. 2013; 99(6):1714-1719. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.01.110.

15. Suzuki T, Izumi S-I, Matsubayashi H, Awaji H, Yoshikata K, Makino T. Impact of ovarian endometrioma on oocytes and pregnancy outcome in in vitro fertilization. Fertility and Sterility. 2005;83(4):908-913. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.11.028.

16. Almog B, Shehata F, Sheizaf B, Tan SL, Tulandi T. Effects of ovarian endometrioma on the number of oocytes retrieved for in vitro fertilization. Fertility and Sterility. 2011;95(2):525-527. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.03.011.

17. Filippi F, Benaglia L, Paffoni A, Restelli L, Vercellini P, Somigliana E, Fedele L. Ovarian endometriomas and oocyte quality: insights from in vitro fertilization cycles. Fertility and Sterility. 2014;101(4):988.e1-993.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.008.

18. Hamdan M, Dunselman G, Li TC, Cheong Y.The impact of endometrioma on IVF/ICSI outcomes: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2015;21(6):809-25. doi: 10.1093/humupd/dmv035.

19. Kuivasaari P, Hippeläinen M, Anttila M, Heinonen S. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates. Hum Reprod. 2005;20(11):3130-3135.

20. Al-Azemi M, Bernal AL, Steele J, Gramsbergen I, Barlow D, Kennedy S. Ovarian response to repeated controlled stimulation in in-vitro fertilization cycles in patients with ovarian endometriosis. Hum Reprod. 2000;15(1):72-75.

21. Pellicer A, Albert C, Garrido N, Navarro J, Remohi J, Simon C. The pathophysiology of endometriosis-associated infertility: follicular environment and embryo quality. J Reprod Fertil Suppl. 2000;55:109-119.

22. Yanushpolsky EH, Best CL, Jackson KV, Clarke RN, Barbieri RL, Hornstein MD. Effects of endometriomas on ooccyte quality, embryo quality, and pregnancy rates in in vitro fertilization cycles: a prospective, case-controlled study. J Assist Reprod Genet. 1998;15(4):193-197.

23. Wong BC, Gillman NC, Oehninger S, Gibbons WE, Stadtmauer LA. Results of in vitro fertilization in patients with endometriomas: is surgical removal beneficial? Am J Obstet Gynecol. 2004;191(2):597-607.

24. Almog B, Sheizaf B, Shalom-Paz E, Shehata F, Al-Talib A, Tulandi T. Effects of excision of ovarian endometrioma on the antral follicle count and collected oocytes for in vitro fertilization. Fertil Steril.2010;94(6):2340-2342.

25. Somigliana E, Vercellini P, Vigano P, Ragni G, Crosignani PG. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? Hum Reprod Update. 2006;12(1):57-64.

References: