CC BY
104
Клиническая медицина. 2020;98(1)
DOI http://dx.doi.org/10.34651/0023-2149-2020-98-1-9-12
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
Крюков Е.В.1, Паневин Т.С.1, Попова Л.В.2
ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
'ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Министерства обороны России, 105094, Москва, Россия
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России, 119991, Москва, Россия
Инфаркт миокарда, инсульт и венозный тромбоэмболизм, в основе которых лежит тромбоз сосудов, являются ведущими причинами смерти населения. Наиболее часто эти заболевания развиваются при старении организма человека. С возрастом происходят такие изменения в системе гемокоагуляции, как повышение уровня фибриногена, факторов VIII и IX и других прокоагулянтов без пропорционального увеличения количества антикоагулянтных факторов, уменьшение количества тромбоцитов и повышение их активности, снижение активности фибринолиза, развивается эндотелиальная дисфункция. Все это приводит к повышению интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и развитию тромбозов.
Кл ючевые слова : старение; тромбоз; гемокоагуляция.
Для цитирования: Крюков Е.В., Паневин Т.С., Попова Л.В. Возрастные изменения системы гемостаза. Клиническая медицина. 2020;98(1): 9-12. DOI http://dx.doi.org/10.34651/0023-2149-2020-98-1-9-12
Для корреспонденции: Крюков Евгений Владимирович — д-р мед. наук, проф., член-корр. РАН, начальник госпиталя; e-mail: [email protected]
Kryukov E.V.1, Panevin T.S.1, Popova L.V.2
AGE-RELATED CHANGES IN THE HEMOSTASIS SYSTEM
'Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow, Russia
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Myocardial infarction, stroke and venous thromboembolism, which are based on vascular thrombosis, are the leading causes of death in the entire world. Most often, these diseases develop with the aging of the human body. With age, changes in the hemocoagulation system occur, such as an increase in the level of fibrinogen, factors VIII and IX and other procoagulants without a proportional increase in anticoagulant factors, a decrease in the number of platelets and an increase in their activity, a decrease in the activity of fibrinolysis, and endothelial dysfunction develops. All this leads to an increase in the intensity of intravascular coagulation and the development of thrombosis. Keywords: aging; thrombosis; blood coagulation.
For citation: Kryukov E.V., Panevin T.S., Popova L.V. Age-related changes in the hemostasis system. Klinicheskaya meditsina. 2020;98(1):9-12. DOI http://dx.doi.org/10.34651/0023-2149-2020-98-1-9-12
For correspondence: Eugeniy V. Kryukov — MD, PhD, DSc, professor, corresponding member RAS, head of the hospital; e-mail: [email protected]
Conflict of interests. The authors declare no conflict ofinterests. Acknowlegments. The study had no sponsorship. Information about authors
Kryukov E.V., ORCID: 0000-0002-8396-1936; eLibrary SPIN: 3900-3441
Panevin T.S., ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5290-156X; eLibrary SPIN-код: 7839-3145
Popova L.V., ORCID: http://orcid.org/0000-0002-3496-6466; eLibrary SPIN-код: 1251-9273
Received 20.11.19 Accepted 26.11.19
По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной около 30% летальных исходов в мире [1, 2]. В структуре смертности от ССЗ на первых местах стоят инфаркт миокарда, инсульт и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в основе которых лежит тромбоз [3]. Заболеваемость тромбозом артерий и вен повышается с возрастом [4]. Так, частота развития венозного тробо-эмболизма (ТЭЛА и тромбоз глубоких вен) у молодых
людей (до 40 лет) составляет 1 на 10 000 населения [5], а в возрастной группе старше 75 лет — 1 на 1000 населения [5, 6]. Аналогичным образом повышается заболеваемость артериальным тромбозом у пожилых людей [7]. Более трети пациентов, госпитализированных с диагнозом острого инфаркта миокарда, — это пациенты 75 лет и старше [8].
Одним из факторов риска развития тромбозов является пожилой возраст. В процессе старения организма
человека происходит ряд физиологических изменений, в том числе и в системе гемокоагуляции, результатом которого является повышение интенсивности внутри-сосудистого свертывания крови (ВСК) и склонность к тромбозам [9, 10].
Ожидаемая продолжительность жизни населения увеличивается во многих странах [11]. Это привело к тому, что доля пожилых людей в возрасте 60 лет и старше увеличилась с 9,2% в 1990 г. до 11,7% в 2013 г. и, согласно прогнозам, достигнет 21,1% к 2050 г. [11]. С учетом этого можно предположить, что влияние тромботических нарушений на структуру заболеваемости и смертности во всем мире значительно возрастает.
Система гемокоагуляции включает в себя сосудистый компонент, тромбоциты, факторы свертывания крови (прокоагулянты), естественные антикоагулянты и фибринолитическую систему (фибринолиз) [12], взаимодействие которых сохраняет баланс между тромбозом и кровотечением [13]. Процесс старения организма затрагивает практически все компоненты системы гемокоагуляции [14], тем самым влияя на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови.
Изменения прокоагулянтного звена гемокоагуля-ции по мере увеличения возраста человека заключаются в повышении уровня факторов свертывания крови V, VII, VIII, IX, XI и XII и фибриногена [15] (таблица), повышении уровня маркеров активации коагуляции, таких как фрагменты протромбина 1+2, фибринопеп-тид А, активированные факторы VII, IX и X, а также комплекса тромбин-антитромбин [16]. В то же время уровень факторов II и X не изменяется на протяжении всей жизни [17].
Вместе с тем пропорциональных изменений про-тивосвертывающего компонента системы гемокоагуляции практически не наблюдается [18]. Уровень естественных антикоагулянтов, таких как протеин С (ПС), протеин S (Ж) и антитромбин (АТ), остается неизменным или лишь слегка повышается (см. таблицу) [18]. Исследования показали, что количество АТ увеличивается только у женщин. Начиная с периода пременопау-зы его уровень повышается в среднем в 0,86 раза каждые 10 лет. В то же время у мужчин подобной тенденции не отмечено и даже, наоборот, уровень АТ снижается в 2,24 раза каждые 10 лет примерно с возраста 50 лет [19]. Уровень другого естественного антикоагулянта — ПС — у людей обоего пола может изменяться с возрастом. Он повышается, но такая тенденция отмечена только в молодом возрасте — приблизительно до 50 лет у мужчин и у женщин до наступления менопаузы [19]. По мере старения организма человека отмечается небольшое изменение и уровня общего Ж [19]. Это приводит к росту свободной фракции ПS, которая является кофактором ПС [20]. Так, доля свободного ГО составляет 86% у людей в возрасте до 40 лет и 99% — после 40 лет [21], однако такое увеличение значимо только для женщин [21].
Clinical Medicine, Russian Journal. 2020;98(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.34651/0023-2149-2020-98-1-9-12
Reviews and lectures
Старение организма человека оказывает влияние и на систему фибринолиза, что выражается в снижении уровня плазминогена (особенно у людей старше 75 лет), а также в значительном повышении экспрессии ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) [22-24]. Исследования M. Eren и соавт. [23] показали, что PAI-1 играет определенную роль в старении: фармакологическое ингибирование PAI-1 или генетический дефицит PAI-1 увеличивали продолжительность жизни у мышей Klotho (kl/kl) (фенотип с быстрым старением). K. Yamamoto и соавт. [24] обнаружили повышенный уровень PAI-1 при таких ассоциированных с возрастом состояниях, как злокачественные новообразования, ин-сулинорезистентность, воспаление, а также при стрессе. Кроме того, полученные авторами результаты показывают, как повышенный уровень PAI-1 способствует прогрессии старения за счет тромбообразования и развития фиброза [24].
Уровень еще одного компонента системы фибринолиза — активированного тромбином ингибитора фибринолиза, его неактивной формы, — также повышается с возрастом у всех людей независимо от пола [25]. У женщин, получающих гормональную терапию, отмечено более ранее увеличение количества активированного тромбином ингибитора фибринолиза [25].
При старении наблюдается изменение и в тромбоци-тарной части системы гемостаза: происходит измене-
Физиологические изменения показателей гемостаза у здоровых стареющих взрослых (адаптировано из [36])
Фактор гемокоагуляции Изменение уровня
Фибриноген Повышение
Фактор II Без изменений
Фактор V Повышение
Фактор VII Повышение
Фактор VIII Повышение
Фактор IX Повышение
Фактор Х Без изменений
Фактор XI Повышение
Фактор XII Повышение
Фрагменты протромбина 1 + 2 Повышение
Фибринопептид А Повышение
Активация пептидов факторов Повышение
IX и Х
Тромбин-антитромбиновый Повышение
комплекс
ПС Без изменений/ незначительное повышение
ПS Без изменений/ незначительное повышение
Антитромбин Без изменений/ незначительное повышение
Плазминоген Снижение
PAI-1 Повышение
Активация тромбоцитов Повышение
Число тромбоцитов Снижение
Клиническая медицина. 2020;98(1)
DOI http://dx.doi.org/10.34651/0023-2149-2020-98-1-9-12_
Обзоры и лекции
ние числа и функциональной активности тромбоцитов. Анализ крупных популяционных исследований, проведенных в Италии с участием 40 987 человек, продемонстрировал уменьшение в старости количества тромбоцитов на 35% у мужчин и на 25% у женщин по сравнению с показателем в детском возрасте [26]. Пожилые женщины, как правило, имеют большее число тромбоцитов, чем мужчины того же возраста [27].
В противоположность числу тромбоцитов их функциональная активность повышается с возрастом [28]. Одним из наиболее документированных изменений функции тромбоцитов при старении является их гиперактивность. Так, при старении происходит уменьшение времени кровотечения, что свидетельствует о более быстром образовании кровяного сгустка и косвенно указывает на повышенную активность тромбоцитов [29]. T. Meade и соавт. [30] сообщили об повышении агрегации тромбоцитов на 8% за 10 лет жизни. Результаты лабораторного анализа агрегации тробоци-тов также подтверждают указанную концепцию. Отмечено, что тромбоциты у пожилых мужчин и женщин обладают большей чувствительностью к классическим агонистам агрегации [31-33]. В результате этого агрегация тромбоцитов у пожилых людей происходит при более низкой пороговой концентрации АДФ [29], адреналина [31], коллагена [32] и арахидоновой кислоты [33] в сравнении с агрегацией тромбоцитов у молодых людей. Во всех возрастных группах указанная функция кровяных пластинок более выражена у женщин, чем у мужчин [33, 34]. Механизмы такой возрастной гиперактивности тромбоцитов остаются неясными. E. Вastyr и соавт. [34] выдвинули гипотезу о том, что изменения в фосфоинозитид-3-киназном пути — важном сигнальном механизме активации тромбоцитов — могут быть ответственны за данное состояние при старении. Кроме того, увеличивается доля тромбоцитов, которые взаимодействуют с лейкоцитами, что способствует взаимной активации путем высвобождения медиаторов обеими клетками [35]. У пожилых людей отмечается также более высокая доля моноцитов с про-воспалительным фенотипом CD14low/CD16high, который выделяет воспалительные цитокины, что также способствуют активации тромбоцитов (см. рисунок [35] на 2-й странице обложки).
Строение самих тромбоцитов также претерпевает изменения в процессе старения человека. Кровяные пластинки у пожилых людей имеют большее количество фосфоинозитола на плазматической мембране, более низкую экспрессию рецепторов простациклина (простагландин I2 — PGI2 PGI2) [35].
К факторам гемокоагуляции, на которые большое влияние оказывают возрастные изменения, относится фактор фон Виллебранда — гликопротеина, обеспечивающего прикрепление тромбоцитов к участку поврежденного сосуда [35], уровень которого повышается с возрастом [36], и это не компенсируется повышенной активностью ADAMTS-13 [35]. Вероятно, указанный
феномен связан с присутствием большего числа высокомолекулярных мультимеров фактора фон Виллебранда у пожилых пациентов, чем у молодых людей [3].
Все перечисленные выше изменения системы гемо-коагуляции (таблица) наблюдаются в общей популяции и могут расцениваться как нормальное явление естественного течения жизни [36].
Об интенсивности процесса внутрисосудистого свертывания крови можно судить по уровню D-димера, который является важным параметром диагностики венозного тромбоэмболизма (ТЭЛА и тромбоз глубоких вен). У пожилых людей отмечен более высокий уровень D-димера даже при отсутствии тромбозов [36, 37]. В результате исследований были скорректированы по возрасту диагностически значимые отсечки уровня D-димера, определяемые для пациентов старше 50 лет по формуле: возраст (в годах) х 10 [37]. Использование такого подхода вместо фиксированной отсечки D-димера на уровне 500 мкг/л позволило увеличить точность анализа от 6,4 до 29,7% [37].
Эндотелий играет большую роль в обеспечении надлежащего гемостатического баланса. В физиологических условиях эндотелиальные клетки предотвращают тромбоз с помощью различных антикоагулянтных и антиагрегантных механизмов [38]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая развивается с возрастом, заключается в изменении в любом процессе с участием эндотелиальных клеток [39]. Имеется связь между ЭД и риском развития ССЗ. Так, по мнению М. Shechter и соавт. [40], R. Migliacci и соавт. [41], ЭД считается предиктором развития ССЗ, а по мнению А. Chong и соавт. [42] и V. Gerzanich [43], ЭД играет роль в прогрессиро-вании ССЗ. Дисфункция эндотелия сосудов возникает в процессе старения человека и сопровождается ухудшением баланса между вазодилататорами и вазокон-стриктивными веществами, продуцируемыми эндотелием [44]. Этот дисбаланс в основном характеризуется постепенным снижением биодоступности оксида азота (N0) и увеличением продукции вазоконстрикторных факторов, вызванных циклооксигеназой [44]. Оба обстоятельства в свою очередь связаны с увеличением производства активных форм кислорода и азота [44]. Как при нормальном функционировании организма, так и при заболеваниях эндотелий участвует в различных процессах путем выделения ряда медиаторов. Некоторые из этих медиаторов, такие как N0, проста-гландины, эндотелин-1, оказывают прямое влияние на функцию тромбоцитов; при этом нарушается антикоа-гулянтный эффект тромбомодулина [39].
Старение организма оказывает влияние на многие функции организма человека, в том числе и на систему гемокоагуляции, затрагивая активность практически всех ее компонентов. В результате таких изменений повышается интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, что клинически проявляется в повышенном риске образования тромбов в венах и артериях в пожилом возрасте.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕ РАТУРА/R EFERENCES
1. WHO, 2005. Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment. http://www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en
2. Lozano R., Naghavi M., Foreman K. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. ElsevierBV. 2012;380(9859):2095-128. doi: 10.1016/ s0140-6736(12)61728-0
3. Raskob G.E., Angchaisuksiri P., Blanco A.N. et al. Thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Ovid Technologies (WoltersKluwerHealth). 2014;34(11):2363-71. doi: 10.1161/atvba-ha.114.304488
4. Engbers M.J., van Hylckama V.A., Rosendaal F.R. Venous thrombosis in the elderly: incidence, risk factors and risk groups. J. Thromb. Haemost. 2010;8(10):2105-12. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03986.x
5. Mohr D., Petterson T., Lohse C. et al. The Epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb. Haemost. 2001;86(07):452-63. doi: 10.1055/s-0037-1616243
6. Martinelli I. Risk factors in venous thromboembolism. Thromb. Haemost. 2001;86(07):395-403. doi: 10.1055/s-0037-1616237
7. Roger VL, Jacobsen SJ, Weston SA, et al. Trends in the incidence and survival of patients with hospitalized myocardial infarction, olmsted county, Minnesota, 1979 to 1994. Ann. Int. Med. Am. Coll. Physic. 2002;136(5):341. doi: 10.7326/0003-4819-136-5-200203050-00005
8. Aronow W.S. Approach to symptomatic coronary disease in the elderly: TIME to change. Lancet. 2001;358(9286):945-6. doi: 10.1016/s0140-6736(01)06111-6
9. Wilkerson W.R., Sane D.C. Aging and thrombosis. Semin. Thromb. Hemost. 2002;28(6):555-68. doi: 10.1055/s-2002-36700
10. McMahon B., Hylek E., Kwaan H. Age-related changes in thrombosis and hemostasis. Semin. Thromb. Hemost. 2014;40(06):619-20. doi: 10.1055/s-0034-1390152
11. United Nations DoEaSA, Population Division World Population Ageing. ST/ESA/SERA/348; 2013
12. Chan A.K., Paredes N. The Coagulation System in Humans. Methods in Molecular Biology. Humana Press. 2013;3-12. doi: 10.1007/978-1-62703-339-8_1
13. Versteeg H.H., Heemskerk J.W., Levi M., Reitsma P.H. New fundamentals in hemostasis. physiological reviews. Am. Physiol. Soc. 2013;93(1):327-58. doi: 10.1152/physrev.00016.2011
14. Franchini M., Lippi G., Favaloro E. Aging hemostasis: changes to laboratory markers of hemostasis as we age — a narrative review. Semin. Thromb. Hemost. 2014;40(06):621-33. doi: 10.1055/s-0034-1384631
15. Tofler G.H., Massaro J., Levy D. et al. Relation of the prothrombotic state to increasing age (from the framingham offspring study). Am. J. Cardiol. 2005;96(9):1280-3. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.06.072
16. Mari D., Mannucci P., Coppola R. et al. Hypercoagulability in centenarians: the paradox of successful aging. Blood. Am. Soci. Hematol. 1995;85(11):3144-9. doi: 10.1182/blood.v85.11.3144.bloodjour-nal85113144
17. Favaloro E.J., Soltani S., McDonald J. et al. Cross-laboratory audit of normal reference ranges and assessment of ABO blood group, gender and age on detected levels of plasma coagulation factors. Blood Coagulat. Fibrinol. 2005;16(8):597-605. doi: 10.1097/01. mbc.0000187250.32630.56
18. Dolan G., Neal K., Cooper P. et al. Protein C, antithrombin III and plasminogen: effect of age, sex and blood group. Brit. J. Haematol. 1994;86(4):798-803. doi: 10.1111/j.1365-2141.1994.tb04832.x
19. Franchi F., Biguzzi E., Martinelli I. et al. Normal reference ranges of antithrombin, protein C and protein S: Effect of sex, age and hormonal status. Thromb. Res. 2013;132(2):e152-e157. doi: 10.1016/j. thromres.2013.07.003
20. Dahlbäck B. Protein S and C4b-binding protein: components involved in the regulation of the protein c anticoagulant system. Thromb. Haemost. 1991;66(01):049-61. doi: 10.1055/s-0038-1646373
21. Dykes A.C., Walker I.D., McMahon A.D. et al. A study of Protein S antigen levels in 3788 healthy volunteers: influence of age, sex
Clinical Medicine, Russian Journal. 2020;98(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.34651/0023-2149-2020-98-1-9-12
Reviews and lectures
and hormone use, and estimate for prevalence of deficiency state. Brit. J. Haematol. 2001;113(3):636-41. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02813.x
22. Gleerup G., Winther K. The effect of ageing on platelet function and fibrinolytic activity. Angiology. 1995;46(8):715-8. doi: 10.1177/000331979504600810
23. Eren M., Boe A., Klyachko E., Vaughan D. Role of plasminogen activator inhibitor-1 in senescence and aging. Semin. Thromb. Hemost. 2014;40(06):645-51. doi: 10.1055/s-0034-1387883
24. Yamamoto K., Takeshita K., Kojima T. et al. Aging and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) regulation: implication in the pathogenesis of thrombotic disorders in the elderly. Cardiovasc. Res. 2005;66(2):276-85. doi: 10.1016/j.cardiores.2004.11.013
25. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N. et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch. Int. Med. 1998;158(6):585. doi: 10.1001/archinte.158.6.585
26. Balduini C.L., Noris P. Platelet count and aging. Haematologica. 2014;99(6):953-5. doi: 10.3324/haematol.2014.106260
27. Troussard X., Vol S., Cornet E. et al. Full blood count normal reference values for adults in France. J. Clin. Pathol. BMJ. 2013;67(4):341-4. doi: 10.1136/jclinpath-2013-201687
28. Jones C.I. Platelet function and ageing. Mammalian Genome. 2016;27(7-8):358-66. doi: 10.1007/s00335-016-9629-8
29. Reilly I.A., Fitzgerald G.A. Eicosenoid biosynthesis and platelet function with advancing age. Thromb. Res. 1986;41(4):545-54. doi: 10.1016/0049-3848(86)91700-7
30. Meade T.W., Vickers M.V., Thompson S.G. et al. Epidemiological characteristics of platelet aggregability. BMJ. 1985;290(6466):428-32. doi: 10.1136/bmj.290.6466.428
31. O'Donnell C.J., Larson M.G., Feng D. et al. Genetic and environmental contributions to platelet aggregation. Circulation. 2001; 103(25):3051-6. doi: 10.1161/01.cir.103.25.3051
32. Kasjanovová D., Baláz V. Age-related changes in human platelet function in vitro. Mechan. Ageing Development. 1986;37(2):175-82. doi: 10.1016/0047-6374(86)90074-6
33. Kasjanovova D., Adameckova D., Gratzlova J., Hegyi L. Sex-related and age-related differences in platelet function in vitro: influence of hematocrit. Mechan. Ageing Development. 1993;71(1-2):103-9. doi: 10.1016/0047-6374(93)90039-t
34. Meade T.W., Vickers M.V., Thompson S.G., Stirling Y., Haines A.P., Miller G.J. Epidemiological characteristics of platelet aggregability. BMJ. 1985;290(6466):428-32. doi: 10.1136/bmj.290.6466.428
35. Sepúlveda C., Palomo I., Fuentes E. Primary and secondary hae-mostasis changes related to aging. Mechan. Ageing Development. 2015;150:46-54. doi: 10.1016/j.mad.2015.08.006
36. Hoffman R., Monreal M., Tzoran I. Hemostasis and thrombosis in the oldest old. Semin. Thromb. Hemost. 2018;44(07):624-31. doi: 10.1055/s-0038-1657779
37. Righini M., Van Es J., Den Exter P.L. et al. Age-adjusted d-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism. JAMA. 2014;311(11):1117. doi: 10.1001/jama.2014.2135
38. Rajendran P., Rengarajan T., Thangavel J. et al. The Vascular Endothelium and Human Diseases. Int. J. Biol. Sci. 2013;9(10):1057-69. doi: 10.7150/ijbs.7502
39. Sepúlveda C., Palomo I., Fuentes E. Mechanisms of endothelial dysfunction during aging: Predisposition to thrombosis. Mechan. Ageing Development. 2017;164:91-9. doi: 10.1016/j.mad.2017.04.011
40. Shechter M., Shechter A., Koren-Morag N. et al. Usefulness of brachial artery flow-mediated dilation to predict long-term cardiovascular events in subjects without heart disease. Am. J. Cardiol. 2014;113(1):162-7. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.08.051
41. Migliacci R., Becattini C., Pesavento R. et al. Endothelial dysfunction in patients with spontaneous venous thromboembolism. Haema-tologica. 2007;92(6):812-8. doi: 10.3324/haematol.10872
42. Chong A.Y., Blann A.D. Patel J. et al. Endothelial dysfunction and damage in congestive heart failure. Circulation. 2004;110(13):1794-8. doi: 10.1161/01.cir.0000143073.60937.50
43. Gerzanich V., Ivanova S., Simard J.M. Early pathophysiological changes in cerebral vessels predisposing to stroke. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2003 (29):291-4.
44. Herrera M.D., Mingorance C., Rodríguez-Rodríguez R., Alvarez de Sotomayor M. Endothelial dysfunction and aging: An update. Ageing Res. Rev. 2010;9(2):142-52. doi: 10.1016/j.arr.2009.07.002
Поступила 20.11.19 Принята в печать 26.11.19
