CC BY
45
Возрастные аспекты содержания кардиоспецифических аутоантител у детей с аритмиями
М.Г. Кантемирова12, Я.В. Луценко1, А.А. Абросимова3, А.А. Чулкова3, Е.А. Дегтярева12 1Кафедра детских болезней Российского Университета Дружбы Народов, 2Детская клиническая инфекционная больница №6, 3 МИЦ «Иммункулус», Москва, Россия
Ключевые слова: нарушение ритма сердца и проводимости, миокард, кардиоспецифические аутоантитела, цитоплазматические антигены миокарда, мембранные/цитоскелетные антигены, ßl-адренорецепторы.
Проведено клинико-инструментальное и иммунологическое обследование 77 детей с нарушениями ритма сердца и проводимости (НРСиП) трех возрастных групп: I группа - 18 детей от 2-х до 6-ти лет; II группа - 21 ребенок от 7 до 10 лет; III группа - 38 детей от 11 до 16 лет). У всех пациентов в сыворотке крови определяли содержание аутоантител класса IgG к некоторым кар-диальным антигенам. Выявлены разнонаправленные нарушения продукции/сывороточного содержания кардиоспецифических аутоантител, косвенно подтверждающие этиопатогенети-ческую гетерогенность аритмий. В целом без учета возраста для детей с аритмиями наиболее типичным было аномально низкое сывороточное содержание кардиоспецифических ауто-АТ, свидетельствующее о нарушении элиминации продуктов естественного катаболизма. В структуре гиперпродукции аутоантител, обнаруженной у четверти пациентов с НРСиП, преобладали ауто-АТ к растворимому цитоплазматическому антигену, ответственному преимущественно за развитие функционально-метаболических изменений в миокарде. Гиперпродукция антикарди-альных аутоантител, часто носившая полиспецифический характер, была наиболее характерна для детей раннего и дошкольного возраста. Это может свидетельствовать о недавнем возникновении иммунно-воспалительного процесса в миокарде, аутоиммунном генезе аритмий в данной возрастной группе и обосновывает показания к противовоспалительной терапии.
* Адрес для переписки: Кантемирова Марина Григорьевна,
105077, г.Москва, Измайловский бульвар, д. 71/25, к. 3 кв. 60
тел.: 8-916- 730-82-40
е-таН: [email protected]
Статья получена 28 января 2010 г
Принята в печать 20 февраля 2010 г
Список сокращений.
Ауто-АТ - аутоантитела
НРСиП - нарушения ритма сердца и проводимости
COS-05 - растворимый анионному цитоплазматическому антигену кардиомиоцитов COM-02 - мембранный/цитоскелетный антиген
кардиомиоцитов р1 - адренорецепторам миокарда - p1AR NOS - антиген NO-синтазы ИФА - иммунно-ферментный анализ
В качестве одной из причин, приводящей к развитию нарушений ритма сердца и проводимости, в настоящее время рассматривается повреждение кардиальных структур различными факторами, прежде всего, вирусами, инициирующими возникновение иммунно-воспалительного (аутоиммунного) процесса в миокарде (1, 2). У ряда пациентов при этом миокардит носит вялотекущий, клинически не манифестный характер, а развивающаяся аритмия расценивается зачастую как идиопатическая ( 3 ).
Развитие любого заболевания на молекулярном уровне сопровождается нарушением синтеза и распада компонентов клеток органа, что приводит к изменению продукции органоспеци-фических аутоантител (ауто-АТ), которые синтезируются в организме человека на протяжении всей жизни начиная с внутриутробного периода в довольно узких количественных индивидуальных вариациях. Предполагается, что такие ауто-АТ принимают участие в клиренсе организма от продуктов естественного катаболизма и участвуют в регуляции множества физиологических функций. (4, 5, 6).
Нарастающие до патологических значений антимиокардиальные антитела к различным кар-диальным антигенам могут быть как «свидетелями» развития патологического процесса в миокарде, так и его причиной (7, 8, 9,10).
Косвенным свидетельством в пользу гипотезы о связи ауто-АТ с развитием нарушений ритма сердечных сокращений и проводимости (НРСиП) является повышение концентрации иммуноглобулинов классов А и G наряду с иммуннорегуля-тоным дисбалансом Т и В-лимфоцитов у больных с аритмиями (11,12). Клинически значимые титры
антикардиальных антител к проводящей системе сердца обнаруживаются у детей с синдромом слабости синусового узла высокой степени градации (13). Повышение уровня циркулирующих ауто-АТ, прежде всего к коллагену и эластину, установлено при аритмиях у детей с синдромом соединительнотканной дисплазии (14). Иммунологическими маркерами электрической нестабильности миокарда признаны ауто-АТ к фактору роста нервов и ауто-АТ к ßl-адренорецепторам (2, 8).
В то же время следует учитывать, что гиперпродукция ауто-АТ той или иной органной специфичности может быть вторичной адаптивной (саногенной) реакцией иммунной системы, индуцируемой первичным инфекционным, токсическим или иным поражением органа. Такого рода вторичный подъем синтеза ауто-АТ, обеспечивает повышение эффективности клиренса пораженного органа от токсических катаболитов и, в частности, продуктов ускоренного апоптоза его элементов и стимулирует процессы регенерации. При этом патологически низкие уровни ауто-АТ могут свидетельствовать о нарушении элиминации продуктов естественного катаболизма (6).
Какой бы точки зрения мы ни придерживались относительно роли ауто-АТ в патогенезе различных заболеваний (свидетели, защитники, агрессоры), очевидно, что аномальные изменения сывороточных уровней ауто-АТ являются маркером возникновения (или наличия) патологического процесса в органе. Об этом свидетельствуют имеющиеся в литературе данные о диагностическом, дифференциально-диагностическом, клинико-модифицирующем и прогностическом значении содержания органоспе-цифических ауто-АТ у пациентов (в том числе детей) с сахарным диабетом, пиелонефритом, заболеваниями нервной системы (15, 16).
Одной из особенностей течения НРСиП у детей зачастую является отсутствие у пациентов субъективных ощущений, определяющих наличие аритмии. Чем меньше возраст ребенка, тем реже регистрируются жалобы и фиксируются аритмии. Выявление НРСиП впервые в школьном, пред-пубертатном и пубертатном возрасте нередко делает невозможным определение длительности аритмии. Можно лишь предположить, что нарушение сердечного ритма часто регистрируется не в период возникновения патологического процесса в миокарде, а в его исходе.
Целью настоящей работы являлось изучение возрастных аспектов содержания кардиоспе-цифических ауто-АТ у детей с аритмиями.
материалы и методы исследований
Всего было обследовано 77 детей в возрасте от 2-х до 16 лет (I группа - 18 детей от 2-х до 6-ти лет; II группа - 21 детей от 7 до 10 лет, III группа - 38 детей от11 до 16 лет) с различными видами НРСиП: а) тахиаритмиями (n = 13), включая 5 детей с хронической непароксизмальной тахикардией и 8 детей - с пароксизмальной тахикар-
дией; в) экстрасистолией (n = 25); г) синдромом слабости синусового узла I-II типов (n = 17); д) полной блокадой правой ножки пучка Гиса (n = 5); е) синдромом удлинённого QT (n = 6); е) AV-блокадой I-III степени (n = 7); ж) хронической синусовой тахикардией (n = 3); з) мерцательной аритмией (n = 1). Анализ зависимости содержания кардиоспецифических ауто-АТ от характера аритмии в данной работе не проводился.
Кроме общепринятых клинико-анамнести-ческих и инструментальных методов обследования, у всех детей проводились иммунохимические исследования. В сыворотке крови пациентов определяли содержание ауто-АТ класса IgG, направленных к растворимому анионному цитоплазматическому антигену миокардиоцитов COS-05, мембранному/ цитоскелетному антигену миокардиоцитов COM-02, кардиальным р1-адренорецепторам (p1AR) и антигену NO-синтазе (NOS), участвующему в регуляции сосудистого тонуса. Определение проводили методом твердофазного ИФА с использованием стандартизованных тест-систем группы ЭЛИ-ТЕСТ (производитель МИЦ «Иммункулус», Россия), согласно инструкции изготовителя. За нормальный уровень иммунореактивности сывороток крови детей раннего дошкольного возраста (с любым из антигенов) принимали диапазон от -40 до -10 усл.ед., младшего школьного - от -40 до 0 усл.ед., а у детей старшего школьного - от -30 до +10 усл.ед. (Полетаев, 2008). Индивидуальные результаты, выходящие за нижнюю границу нормы реакции рассматривали как аномальное снижение сывороточного содержания соответствующих ауто-АТ, а выходящие за верхнюю границу нормы реакции - как аномальное повышение содержания соответствующих ауто-АТ.
результаты исследования
При обследовании детей с НРСиП гиперпродукция ауто-АТ была выявлена у 19 (24.7%) пациентов, угнетение выработки - у 50 (64.9%). Разнонаправленные сдвиги (сочетание повышения продукции одних ауто-АТ и снижения продукции других ауто-АТ) определялись у 4 (5.2%). Нормальные показатели всех ауто-АТ также были зарегистрированы у 4 (5.2%) пациентов.
Повышение продукции наиболее часто касалось ауто-АТ к растворимым цитоплазма-тическим белкам миокарда C0S-05 (20.7%), М±т = 17.8 ± 6.7 усл.ед. и p1AR (15.6%), М±т = 7.8 ± 6.0 усл.ед. (Рис.1). Реже отмечалось повышение уровня ауто-АТ к мембранным белкам миокарда СоМ-02 (6.5%) и NO синтетазе (3.9%). Сочетанное повышение ауто-АТ наиболее часто отмечалось к растворимым цитоплазматическим белкам миокарда и р1-адренорецепторам.
Угнетение продукции (Рис.2) чаще касались ауто-АТ к мембранным белкам миокарда C0M-02 (63,6%), М± = 53.1±2.6 усл.ед. Снижение содержания других ауто-АТ отмечалось реже и колебалось от 32.5% для ауто-АТ к антигенам C0S-05 и P1AR до 37.7% для ауто-АТ к NOS.
23 2-16 лет И2-6 лет П7-10лет □11-16лет
Рис. 1. Структура гиперпродукции ауто-АТ в целом группе детей с НРСиП и в зависимости от возраста.
Таблица 1. Частота гиперпродукции кардиоспецифических ауто-АТ у детей с аритмиями в разных возрастных группах.
И 2-16 лет ■ 2-6 летП 7-10 лет □ 11-16 лет
Рис. 2. Структура угнетения продукции ауто-АТ в целом в группе детей с НРСиП и в зависимости от возраста.
Таблица 2. Частота встречаемости гиперпродукции ауто-АТ во всех измерениях и их средние значения у детей в различных возрастных группах.
Группы детей Гиперпродукции АТ Сочетанная гиперпродукция АТ
I группа (n=18) 44,4%* 38,9%**
II группа (n=21) 23,8% 9,5%**
III группа (n=38) 15,8%* 5,2%**
Группы детей Гиперпродукции АТ Средние показатели группах Mn±m
I гр. nI = 72 26.4%** 29.0±4.2
II гр. n = 84 8.3 %** 11.9±6.1
III гр. nIII = 152 6.6%** 31.4±7.2
* p I-III - < 0.05; ** p I-II и p I-III - <0.01
Анализ содержания кардиоспецифических ауто-АТ у детей с аритмиями в зависимости от возраста показал, что чаще всего гиперпродукция ауто-АТ отмечалась у пациентов от 2-х до 6-ти лет (I группа - 44,4%) по сравнению с детьми 7-10 лет ( II группа - 23,8%) и 11-16 лет ( III группа -15,8%) (Табл.1).
Сравнительный анализ отношений повышенных значений ауто-АТ ко всем проведенным их измерениям в различных возрастных группах выявил достоверную разницу частоты гиперпродукции кардиоспецифических ауто-АТ у детей младшей и средней возрастных групп (Табл.2). Также статистически достоверно чаще у детей младшего возраста имела место сочетанная гиперпродукция ауто-АТ, то есть высокое содержание АТ к двум и более антигенам миокарда (Табл.1).
Сравнительный анализ отношений повышенных значений ауто-АТ ко всем проведенным их измерениям в различных возрастных группах выявил достоверную разницу частоты гиперпродукции кардиоспецифических ауто-АТ у детей младшей и средней возрастных групп (Табл.2). Также статистически достоверно чаще у детей младшего возраста имела место сочетанная гиперпродукция ауто-АТ, то есть высокое содержание АТ к двум и более антигенам миокарда (Табл.1).
обсуждение
Анализ обобщенных иммунохимических данных показал, что нормальное сывороточное содержание всех изучавшихся кардиоспецифических ауто-АТ имело место лишь у 5,2% обследованных детей с НРСП. У 2/3 детей отмечалось аномальное снижение содержания большинства исследовавшихся ауто-АТ. Какой-либо специфичности
п |,ц,||| - количество всех проведенных измерений ауто-АТ в каждой группе
в снижении продукции тех или иных ауто-АТ выявлено не было.
Повышение продукции некоторых кардиоспецифических ауто-АТ было выявлено у 1/4 пациентов с НРСП. При этом преобладало повышение содержания ауто-АТ к цитоплазматическим белкам миокарда COS-05 и р1-адренорецепторам.
Гиперпродукция ауто-АТ была в 2-3 раза выше у детей дошкольного возраста. Повышение ауто-АТ к мембранному/цитоскелетному антигену было выявлено только у детей моложе 11 лет.
Наиболее частое повышение в структуре гиперпродукции ауто-АТ к цитоплазматическому растворимому (COS-05) антигену, ответственному преимущественно за развитие функционально-метаболических изменений в миокарде, то есть, за нарушения энергетических и пластических процессов в кардиомиоцитах, позволяет сделать вывод о преимущественном развитии у детей с аритмиями не столько органических поражений миокарда, сколько функционально-регуляторных дисфункций.
В то же время у небольшой части детей, преимущественно дошкольного возраста, с выявленной гиперпродукцией ауто-АТ к мембранному/ цитоскелетному антигену миокарда (СоМ-05), потенциально возможно предполагать индукцию деструктивных изменений в миокарде за счет комплементзависимого лизиса и/или антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (6).
Повышение содержания ауто-АТ к р1-адрено-рецепторам может, с одной стороны, вести к нарушениям функций этих рецепторов, постепенному изменению их плотности и развитию ремоделирования миокарда с дисфункцией левого желудочка. С другой стороны - повышенная продукция таких ауто-АТ может быть вторичной реакцией и отражать первичное патологическое
повышение мембранной экспрессии/деструкции соответствующих рецепторов, причинно связанной с метаболическими нарушениями или с влияниями инфекционных агентов.
Обнаруженное у небольшой части детей с НРСиП повышение уровня ауто-АТ к мембранному антигену кардиомиоцитов и р1-адренорецепторам, позволяет предполагать развитие у таких больных первичных или вторичных иммунноопосредованных воспалительных изменений в миокарде, несмотря на отсутствие явных клинико-инструментальных данных.
Более выраженная гиперпродукции кардиоспецифических ауто-АТ у детей младшего и дошкольного возраста, ее часто полиспецифичный (к нескольким антигенам) характер, в том числе к цитоскелетным белкам, позволяет считать, что аутоиммунный генез НРСиП чаще выявляется в младшей возрастной категории пациентов. Это может быть связано с тем, что у детей данного возраста в большей степени, чем в других возрастных группах, совпадает время манифестации аритмии и ее выявления. Иными словами, гиперпродукция кардиоспецифических ауто-АТ возможно свидетельствует о недавнем возникновении патологического процесса в миокарде.
Обнаруживаемое у 2/3 обследованных детей аномально низкое сывороточное содержание кардиоспецифических ауто-АТ, свидетельствует о том, что в целом для пациентов детского возраста с аритмиями наиболее типичны не столько иммунно-воспалительные (деструктивные) нарушения, сколько нарушение элиминации продуктов естественного катаболизма (6). Понятно, что избыточное накопление таких токсичных и/или избыточно реакционнособных продуктов может вести к нарушениям функциональной активности миокарда.
Сделанные выводы могут рассматриваться как предварительные, требующие дальнейшего клинико-экспериментального обоснования и изучения. Эти данные пока не позволяют однозначно ответить на главный вопрос - являются ли отмеченные иммунологические изменения первичными (влекущими за собой характерные изменения функции миокарда), или же вторичными по отношению к первичным изменениям в миокарде, обусловленным иными причинами. Однако в любом случае, полученные результаты заставляют решать вопрос о целесообразности применения иммунокорригирующей терапии у детей с нарушениями сердечного ритма и проводимости и обосновывают показания к противовоспалительной терапии у пациентов с повышением аутоАТ к мембранному/цитоскелетному и р1-адренорецепторам кардиомиоцитов.
В первом приближении весьма позитивной здесь может оказаться терапия с применением парентеральных нормальных иммуноглобулинов.
выводы
1. У детей с нарушениями сердечного ритма и проводимости выявлены разнонаправленные нарушения продукции/сывороточного содержания кардиоспецифических аутоантител, что косвенно подтверждает этиопатогенетиче-скую гетерогенность аритмий.
2. В целом без учета возраста для детей с аритмиями наиболее типичны не иммунно-воспалительные деструктивные изменения в миокарде, а нарушение элиминации продуктов естественного катаболизма, энергетических и пластических процессов в кардиомио-цитах.
3. Полиспецифическая гиперпродукция антикар-диальных аутоантител, наиболее характерная для детей с аритмиями раннего и дошкольного возраста, может свидетельствовать о недавнем возникновении иммунно-воспалительного процесса в миокарде и обосновывает показания к противовоспалительной терапии.
Список литературы.
1. Школьникова М.А., Березницкая В.В., Чернышова Т.В., Капущак О.В. Прогностическое значение бессимптомной синусовой брадикардии у детей без органического поражения сердца. Вопросы современной педиатрии, 2003, .2, 1, 1-12
2. Клюшник Т. П., Ларионова А.Л., Школьникова М.А. и соавт. Герпетическая инфекция во время беременности как фактор риска развития электрической нестабильности миокарда у новорожденных. Педиатрия, 2002, 1, 9-12
3. БекбосыноваМ.С.Показателииммунно-воспалительных процессов и состояние симпатической иннервации у пациентов с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма. Автореф. дисс...д.м.н. 2007. 28 с.
4. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология. СПб, ЭЛБИ-СПб, 2001, 443-445.
5. Notkins A.L. New predictors of disease. J.Scientific American, 2007, 296, 72-9.
6. Полетаев А.Б.Иммунофизиология иммунопатология (избранные главы). М., Мед.инф.агенство., 2008, 207 с.
7. HooKim K., deRoux S., Igbokwe A., et al. IgG anti-cardiomyocyte antibodies in giant cell myocarditis. Ann. Clin. Lab. Sci,. 2008, 38(1), 83-7
8. Iwata M., Yoshikawa T., Baba A., et al. Autoantibodies against the second loop of beta1-adrenergic receptors predict ventricular tachycardia and sudden death in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol., 2001, 37(2), 418-24
9. Baba F.,Yoshikawa T., Mitamura H., et al. Autoantibodies against sarcolemmal Na-K-ATPase in patients with dilated cardiomyopathy: autoimmune basis for ventricular arrhythmias in patients with congestive heart failure. J. Cardiol., 2002, 39(1), 50-1.
10. Caforio A.L., Tona F., Bottaro S., et al. Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy. Autoimmunity, 2008, 41(1), 35-45
11. Вахляев В.Д., Недоступ А.В.,Царегородцев Д.А., Мазинг М.Ю. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца. Росс. Мед. Журнал, 2000, 2, 54-56.
12. Аникин В.В., Калинкин М.Н., Воропал Ю.Л. Показатели иммунной системы у больных с нарушением сердечного ритма. Российский кардиологический журнал, 2001, 6, 13-16.
13. Школьникова М.А., Полякова Е.Б. Значение аутоиммунных механизмов в патофизиологии синдрома слабости синусового узла. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2006, 5, 46-48
14. Кантемирова М.Г., Тюрин Н.А., Ибрагимова Г.Ф. и соавт. Дисплазия соединительной ткани и уровень противо-органных антител у детей с нарушениями ритма сердца. Педиатрия, 1998, 6, 26-30.
15. Смирнов В.В, Петряйкина Е.Е., Макушева В.Г., Полетаев А.Б. Содержание естественных аутоантител различной специфичности у детей, больных сахарным диабетом. Педиатрия, 2006, 4, 15-18.
16. Мальцев С.В., Полетаев А.Б., Мансурова Г.Ш. Диагностическое и прогностическое значение определения естественных аутоантител к почечным антигенам в развитии пиелонефрита у детей. Педиатрия, 2007, 6, 60-64
