CC BY
26
DOI: 10.17816^9431-42
ВОЗРАСТНОЙ ДЕСИНХРОНОЗ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ. ПРИЧИНА ИЛИ СЛЕДСТВИЕ? ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ
© Т.Н. Малишевская
ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер», Тюмень
Дата поступления: 15.08.2016 Статья принята к печати: 21.11.2016
ф Цель работы: изучить дисрегуляцию циркадианных биологических ритмов внутриглазного давления (ВГД), артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) разных возрастных групп. Задачи исследования: выявить закономерности десинхронизации параметров биологических ритмов у пациентов с ПОУГ, изучить влияние комплекса пептидных регуляторов на синхронизацию выбранных параметров, исследовать возможности коррекции с позиции повышения толерантности зрительного нерва, уменьшения ишемических проявлений, улучшения глазной перфузии. Материалы и методы. На 1-м этапе осуществляли репрезентативный отбор пациентов с дисрегуляцией хроноритмов АД, ЧСС и ВГД среди пациентов с ПОУГ и добровольцев без глаукомы соответствующего возраста (п = 330). Для математического обоснования выявления десинхроноза применяли косинор-анализ циркадных изменений функциональных показателей. На 2-м этапе проводили рандомизированное исследование с параллельными группами сравнения, замаскированными для эксперта, оценивающего результаты. Пациенты с выявленным десинхронозом (п = 56) рандомизированы на две группы сравнения: основную — 27 пациентов, которые помимо местной и общей гипотензивной терапии получали эпифамин (Лонгви-Фарм, Россия) по 1 таблетке 3 раза в день в течение 30 дней; кортексин (Герофарм, Россия) 10 мг в/м ежедневно, на курс 10 инъекций; ретиналамин (Герофарм, Россия) 5 мг п/б ежедневно, на курс 10 инъекций и контрольную — 29 пациентов, которые помимо местной и общей гипотензивной терапии получали традиционную терапию (витамины, спазмолитики, анти-оксиданты). В группах сравнения рассчитывали уровень толерантного давления, изучали динамику среднего отклонения светочувствительности сетчатки (МО), проводили регистрацию осцилляторных потенциалов (ОП) с расчётом индекса ОП (ИОП). Результаты. У пожилых пациентов с глаукомой выявлены выраженные изменения временной упорядоченности физиологических показателей (извращение кривых дневного ритма ВГД, систолического артериального давления (САД), диастоли-ческого артериального давления (ДАД), показателей гемодинамики). Синхронизирующее влияние эпифамина у пациентов основной группы проявилось в гармонизации ритма физиологических показателей, нормализации средней трёхчасовой вариабельности САД, ДАД и ЧСС, уменьшении флюк-туаций ВГД. Выводы. Благодаря гемодинамическому, ноотропному, нейротрофическому эффектам исследуемого комплекса биорегуляторных пептидов повысилась толерантность зрительного нерва к стрессорному воздействию асинхронных колебаний ВГД, САД и ДАД, улучшилась глазная перфузия.
ф Ключевые слова: эпифамин; возрастной десинхроноз; циркадианный ритм ВГД; глазная перфузия; периметрические индексы; толерантное давление; косинор-анализ; осцилляторные потенциалы; оксидативный стресс; эндотелиальная дисфункция.
AGE-RELATED DESYNCHRONOSIS IN PRIMARY OPEN-ANGLE GLAUCOMA PATIENTS: CAUSE OR CONSEQUENCE? CORRECTION POSSIBILITIES
© T.N. Malishevskaya
Autonomous Public Health Care Institution TO "Regional Ophthalmologic Clinic", Tumen, Russian Federation
For citation: Ophthalmology Journal, 2016;9(4):31-42 Received: 15.08.2016
Accepted: 21.11.2016
^ Purpose of this investigation was to study the circadian biologic rhythm dysregulation of intraocular pressure (IOP), blood pressure (BP), and heart rate (HR) in primary open-angle glaucoma (POAG) patients of different age groups. Objectives: to reveal the desynchronosis pattern of biologic rhythm parameters in POAG patients, to study the influence of peptide bioregulatory complex on the synchronization of chosen parameters, to investigate correction possibilities from the perspective of the optic nerve tolerance enhancement, ischemia decrease and ocular perfusion improvement. Materials and methods. At the first stage, we performed a representative selection of patients with BP, HR and IOP dysregulation among POAG patients and subjects without glaucoma of corresponding age (n = 330). For mathematic justification of the desynchronosis identification, we used cosinor-analysis of circadian changes of functional indices. At the second stage, we performed a randomized study with parallel comparison groups masked for the investigator estimating the results. Patients with revealed desynchronosis (n = 56) were randomly divided into two groups for comparison. The main group consisted of 27 patients who, in addition to systemic and local pressure-lowering therapy, received 1 tablet of epifamin (Longvi-Farm, Russia) 3 times a day for 30 days; cortexin (Geropharm, Russia) 10 mg daily for 10 days; retinalamin (Geropharm, Russia) 5 mg daily as peribulbar injections for 10 days. 29 control group patients received traditional treatment (vitamins, spasmolytics, antioxydants) together with local and systemic pressure-lowering therapy. In compared groups, we calculated the tolerant pressure level, investigated the dynamics of retinal sensitivity mean deviation (MD), registrated the oscillatory potentials (OP) with the OP index calculation. Results. In elderly patients with glaucoma, significant changes of the temporal order of physiological parameters were found (deviation of IOP daily rhythm curves, systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), and hemodynamic indices). Conclusion. Through hemodynamic, nootropic, neurotrophic effects of the investigated bioregulatory peptide complex, the optic nerve tolerance to the stress influence of IOP, SBP and DBP asynchronous fluctuations increased, and ocular perfusion enhanced.
Keywords: Epifamin; age desynchronosis; circadian IOP fluctuation; ocular perfusion; perimeter indices; tolerant pressure; cosinor-analysis; oscillatory potentials; oxidative stress; endothelial dysfunction.
АКТУАЛЬНОСТЬ
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) рассматривается как мультифакторное заболевание с пороговым эффектом, в патогенезе которого определённое место отводится деструктивным процессам в дренажной системе глаза, гемоди-намическим расстройствам, а также метаболическим нарушениям. Однако до сих пор остаётся спорным вопрос об инициальных запускающих механизмах патологического процесса. ПОУГ, как известно, это ассоциированное с возрастом заболевание. Временная организация физиологических функций у лиц пожилого и особенно старческого возраста характеризуется нарушением строгой согласованности различных физиологических процессов, характерной для здорового организма [1, 2]. Циркадную дисре-гуляцию считают одним из ключевых биохимических аспектов старения, который характеризуется нарушением синхронизации параметров биологических ритмов, взаимного сопряжения их активности [3, 4]. Моментом, запускающим процессы старения, является возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регу-ляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желёз внутренней секреции. В воз-
растном диапазоне 60—74 года наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма большинства физиологических показателей (1,5—2 часа) с его последующей десинхрониза-цией у лиц старше 75 лет [5, 6]. На фоне гормональной и вегетативной рассогласованности возникает дисрегуляция сосудистого тонуса, развивается и усугубляется артериальная ги-пертензия, способствующая развитию гемодина-мических и гидродинамических нарушений [7]. Сущность этих выраженных изменений может быть отражена термином «возрастной десинхро-ноз» [8, 9]. Одной из первопричин возрастного десинхроноза является закономерное снижение с возрастом продукции мелатонина, служащего ведущим гуморальным регулятором биологических часов, хронобиотиком с широким спектром физиологического действия [10 — 17].
Среди функций организма, регуляция которых подвержена циркадной цикличности, находится движение внутриглазной жидкости (ВГЖ), что играет ведущую роль в суточной ритмике внутриглазного давления (ВГД) [18]. В ряде работ отечественных и зарубежных авторов исследовались биоритмы ВГД в норме и при глаукоме и было доказано нарушение циркадианной (око-
лосуточной) ритмики внутриглазного давления у больных глаукомой [19—26].
В экспериментальных и клинических работах изучалось влияние меланина — основного модулятора циркадного ритма — на колебания ВГД. По мнению авторов, снижение ВГД у приматов регулировалось через мелатониновые рецепторы, расположенные в глазу в переднем сегменте или цилиарном теле [27]. Такие же рецепторы были обнаружены в непигментиро-ванном эпителии цилиарного тела кроликов [28, 29]. Полученные данные свидетельствуют о роли мелатонина в модуляции физиологического процесса формирования ВГЖ, а следовательно, и контроля офтальмотонуса. Имеются данные о том, что у людей с более высоким уровнем ВГД наблюдается недостаток эндогенного мелатонина [30].
В настоящее время установлено, что многие физиологические функции эпифиза связаны не только с секретируемым гормоном индольной природы мелатонином, но и пептидами эпифи-зарного происхождения. Многочисленными экспериментальными исследованиями установлено геропротекторное действие полипептидного препарата эпифиза — эпифамина и биорегуляторов клеточного метаболизма — цитаминов [31—36]. Пациенты с ПОУГ — это лица пожилого возраста с множеством заболеваний в различных фазах и стадиях развития, когда высока вероятность системных эффектов препаратов в условиях полиморбидности. Все это требует разработки эффективных подходов к гериатрической фармакотерапии. Изучение вариабельности ВГД и артериального давления (АД) в дискретные интервалы суток позволит существенно расширить информационное поле для хронофармакологиче-ских и хронотерапевтических подходов к лечению ПОУГ.
Целью работы являлось изучение дисрегуля-ции циркадианных биологических ритмов ВГД, АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), колебаний показателей глазного пульса у пациентов с ПОУГ.
Задачи исследования: выявить закономерности десинхронизации параметров биологических ритмов у пациентов с ПОУГ, изучить влияние комплекса пептидных регуляторов на синхронизацию выбранных параметров, исследовать возможности коррекции с позиции повышения толерантности зрительного нерва, уменьшения ишемических проявлений, улучшения глазной перфузии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
На 1-м этапе осуществляли репрезентативный отбор пациентов с дисрегуляцией хроноритмов АД, ЧСС и ВГД среди пациентов с ПОУГ и добровольцев без глаукомы соответствующего возраста (п = 330): 180 пациентов (226 глаз) с ПОУГ ранних стадий — начальной п = 100 и развитой п = 80 и 150 добровольцев соответствующего возраста, которые не имели глаукомы. У всех пациентов с ПОУГ уровень ВГД был компенсирован операцией или гипотензивными препаратами. По гендерному признаку распределение в группе пациентов с глаукомой было следующим: женщин п = 92 и мужчин п = 88, в группе добровольцев без глаукомы п = 87 и п = 63 соответственно. По возрастному критерию все пациенты были разделены на возрастные группы согласно рекомендациям ВОЗ.
1-я группа: от 25 до 44 лет (п = 30—9 %), из них: с ПОУГ п = 17; без глаукомы п = 13.
2-я группа: от 44 до 60 лет (п = 100—30 %) из них: с ПОУГ п = 52, без глаукомы п = 48.
3-я группа: от 60—75 (п = 120—37 %) из них с ПОУГ п = 63, без глаукомы п = 57.
4-я группа: 75—90 лет (п = 70—21 %) из них с ПОУГ п = 36, без глаукомы п = 34.
5-я группа: после 90 лет (п = 10—3 %) из них с ПОУГ п = 2, без глаукомы п = 8.
Изучали дневные колебания ВГД с учётом циркадианных ритмов пациентов с глаукомой и здоровых добровольцев без глаукомы в том же возрастном диапазоне. ВГД измеряли тонометром Маклакова в течение трёх дней. Учитывая график работы ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер», на базе которого проводилось исследование, в первый день измеряли ВГД в 9.00 и в 17.00; во второй день — в 10.00 и в 16.00; в третий день — в 11.00 и 15.00. Оценивали дневные флуктуации ВГД в разных возрастных группах.
Для исследования вариабельности хроноритма АД и ЧСС проводили суточное мониторирование АД по Холтеру. Оценивали средние значения АД за сутки, день и ночь, индекс времени (ИВ) в дневное и ночное время, суточный индекс (СИ), отражающий степень ночного снижения АД, пульсовое АД (ПАД) в разных возрастных группах. Для изучения вариабельности АД в дневное время оценивали показатель стандартного отклонения средней арифметической (БО), увеличение которого может служить прогностически неблагоприятным критерием. Показатели БО систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и ЧСС рас-
считывали по дискретным 3-часовым интервалам дневного цикла (параметр SD3).
Нарушение суточного профиля АД, повышение вариабельности САД, ДАД, ЧСС и ВГД расценивалось как наличие дисрегуляции хроно-ритма данных показателей (десинхроноза). Для математического подтверждения десинхроноза применяли косинор-анализ циркадных изменений функциональных показателей. Выходной информацией косинор-анализа являются основные параметры ритмов: мезор, т. е. величина среднего уровня синусоиды (h), амплитуда синусоиды (А) и акрофаза (Phi), то есть время наступления максимума функции. Эти данные рассчитываются как для отдельных синусоид, так и для средней синусоиды. Кроме того, рассчитывался и ряд дополнительных показателей: x и y (центр эллипса), r (коэффициент корреляции между координатами точки в прямоугольной системе координат), a (большая полуось эллипса), b (малая полуось эллипса), Sx и Sy (ошибки x и y), Teta (угол наклона большой оси эллипса к оси абсцисс), Delta (среднеквадратическое отклонение синусоиды от соответствующей хронограммы).
На 2-м этапе проводили рандомизированное исследование с параллельными группами сравнения, замаскированными для эксперта, оценивающего результаты. Пациенты с выявленным десинхронозом (n = 56) рандомизированы на две группы сравнения: основную группу составили 27 пациентов, которые помимо местной и общей гипотензивной терапии получали эпифа-мин (Лонгви-Фарм) по 1 таблетке 3 раза в день в течение 30 дней; кортексин (полипептиды коры головного мозга скота), Герофарм 10 мг в/м ежедневно, на курс 10 инъекций; ретиналамин (комплекс водорастворимых полипептидных фракций сетчатки глаз скота), Герофарм 5 мг п/б ежедневно, на курс 10 инъекций и контрольную — 29 пациентов, которые помимо местной и общей гипотензивной терапии, получали традиционную терапию (витамины, спазмолитики, антиоксидан-ты).
Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Эффективность лечения оценивалась в группах сравнения в сроки 1, 3 и 6 месяцев от начала терапии. Для изучения динамики показателей пульсового глазного кровотока на фоне лечения проводили электротоносфигмометрию. Изучали динамику амплитуды глазного пульса (АГПД), систолического прироста пульсового объёма (СППО), показателя эластичности внутриглазных сосудов (ПЭСГ): ПЭСГ = СППО/АГПД.
В группах сравнения рассчитывали уровень толерантного давления с учётом возраста пациентов и диастолического давления в плечевой артерии (расчёт по таблице определения толерантного давления, см.: Балалин С.В., Фокин В.П., 2009). В качестве основного критерия отсутствия прогресси-рования глаукомы считали стабилизацию полей зрения по данным статической периметрии на анализаторе Humphrey с использованием 30—2 полной пороговой стратегии (КП 30—2) и положительной динамике среднего отклонения светочувствительности сетчатки (MD). Для объективизации ишемии сетчатки за счёт ухудшения пульсового глазного кровотока проводили регистрацию осцилляторных потенциалов (ОП) с расчётом индекса ОП (ИОП).
Данные описательной статистики протяжённых переменных представлены как М ± SD (среднее ± стандартное отклонение). Для оценки статистической значимости различий между группами использован /-критерий Стьюдента — Фишера. Для всех проведённых анализов различия считаются достоверными при двустороннем уровне значимости р < 0,05. Корреляционный анализ осуществляли по методу Спирмана.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В результате исследования оказалось, что у пациентов с ПОУГ уровень ВГД изначально выше, чем в группе здоровых пациентов, причём меняется не только уровень ВГД, но и физиологические фазы его повышения и снижения. Дневная хронограмма колебаний ВГД у пациентов с глаукомой и здоровых добровольцев без учёта возраста представлена на рис. 1.
мм рт. ст.
mm Hg
30
25
20
15
10
5
0
-♦
время, ч time, h
10
15
16
17
-♦— пациенты с глаукомой glaucoma patients
■ здоровые пациенты healthy subjects
Рис. 1. Дневные колебания внутриглазного давления у здоровых добровольцев и пациентов с глаукомой без учёта возраста
Fig. 1. Daytime fluctuations of intraocular pressure in healthy volunteers and patients with glaucoma without regard to the age
9
мм рт. ст.
mm Hg
23,5
23
22,5
22
21,5
21
20,5
20
19,5
19
10
11
15
16
время, ч time, h
17
мм mm 25
24
23
22
21
20
19
18 -
рт. ст. Hg
время, ч time, h
10
15
16
17
♦ пациенты с глаукомой glaucoma patients
■ здоровые пациенты healthy subjects
■ пациенты с глаукомой glaucoma patients
здоровые пациенты healthy subjects
Рис. 2. Дневные колебания внутриглазного давления в возрастной группе от 25 до 44 лет
Fig. 2. Daytime IOP fluctuations in the age group from 25 to 44 years
Рис. 3. Дневные колебания внутриглазного давления в возрастной группе от 44 до 60 лет
Fig. 3. Daytime IOP fluctuations in the age group from 44 to 60 years
В возрастной группе до 44 лет у молодых пациентов с глаукомой и без глаукомы регистрировали однопиковый (11-часовой) тип кривой хроноритма с плавным регрессом уровня ВГД после 11 часов и отсутствием выраженных флуктуации в послеобеденное время (рис. 2).
Величина ВГД модифицируется с возрастом, причём характер этой модификации у больных с глаукомой значительно отличается от закономерных изменений, свойственных нормальному старению. В возрастной группе от 44 до 60 лет у пациентов с глаукомой кривая дневного хроноритма ВГД приобретает двухпиковый рельеф (рис. 3). Более выраженные флюктуации ВГД наблюдали в возрастной группе пациентов от 60 до 75 лет (рис. 4). В группе пациентов и добровольцев в возрасте 75—90 лет наблюдали десинхронизацию дневного хроноритма ВГД с тенденцией снижения в дневное время и повышения в вечернее время (рис. 5). Однако у пациентов с глаукомой по сравнению с группой
мм рт. ст. тт Нд 25
20 15 10 5 0
добровольцев такого же возраста наблюдали высокие значения ВГД и более значительные его колебания, что может оказывать более выраженное влияние на диск зрительного нерва и способствовать быстрому падению зрительных функций.
Среди группы долгожителей старше 90 лет не были выявлены достоверные отличия колебания ВГД по сравнению с пациентами старческого возраста 75—90 лет.
Согласно мнению авторитетных исследователей, возраст и значительные суточные колебания ВГД повышают риск прогрессирования глаукомы на 30 %, причём с увеличением возраста на каждые 5 лет и суточных колебаний на каждые 1 мм рт. ст. Резкие колебания ВГД у пожилых пациентов 60—75 лет и старше при возможных неконтролируемых колебаниях АД могут привести к снижению перфузионного давления в зрительном нерве и ускорить прогрес-сирование глаукомы.
мм рт. ст. тт Нд 30
время, ч time, h
10
11
15
16
17
25 20 15 10 5 0
время, ч time, h
10
11
15
16
17
-♦— пациенты с глаукомой glaucoma patients
здоровые пациенты healthy subjects
■ пациенты с глаукомой glaucoma patients
здоровые пациенты healthy subjects
Рис. 4. Дневные колебания внутриглазного давления
в возрастной группе 60—75 лет Fig. 4. Daytime IOP fluctuations in the age group from 60 to 75 years
Рис. 5. Дневные колебания внутриглазного давления
в возрастной группе 75—90 лет Fig. 5. Daytime IOP fluctuations in the age group from 75 to 90 years
9
9
9
9
Таблица 1
Средняя трёхчасовая вариабельность САД, ДАД и ЧСС у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой различных возрастных групп
Table 1
Mean three-hour variability of SBP, DBP, and heart rate in patients with primary open-angle glaucoma of different age groups
Временные интервалы SD3 САД ± se, мм рт. ст. SD3 ДАД ± se, мм рт. ст SD3 ЧСС ± se, уд/мин
44-60 лет 60-75 лет 75-90 лет 44-60 лет 60-75 лет 75-90 лет 44-60 лет 60-75 лет 75-90 лет
09-12 8,78 ± ± 0,32 15,32 ± ± 0,24** 16,1 ± ± 0,21** 6,63 ± ± 0,44 10,15 ± ± 0,34** 13,3 ± ± 0,24** 10,44 ± ± 0,54 14,21 ± ± 0,23** 15,3 ± ± 0,12**
12-15 10,21 ± ± 0,12 17,11 ± ± 2,2** 18,43 ± ± 0,11** 8,20 ± ± 0,12 14,61 ± ± 0,21** 14,31 ± ± 0,09** 10,14 ± ± 1,12 15,23 ± ± 1,2** 16,2 ± ± 0,8**
15-18 9,08 ± ± 0,52 12,14 ± ± 0,87** 13,4 ± ± 0,22** 9,0 ± ± 0,23 12,23 ± ± 0,55** 13,1 ± ± 0,13** 10,41 ± ± 0,98 14,12 ± ± 0,54** 14,4 ± ± 0,54**
Примечание: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; * p < 0,05, ** p < 0,01 достоверные различия по сравнению с возрастной группой 44-60 лет
Таблица 2
Средняя трёхчасовая вариабельность САД, ДАД и ЧСС у добровольцев без глаукомы различных возрастных групп
Table 2
Mean three-hour variability of SBP, DBP, and heart rate in healthy volunteers of different age groups
Временные интервалы SD3 САД ± se, мм рт. ст. SD3 ДАД ± se, мм рт. ст SD3 ЧСС ± se, уд/мин
44-60 лет 60-75 лет 75-90 лет 44-60 лет 60-75 лет 75-90 лет 44-60 лет 60-75 лет 75-90 лет
09-12 8,21 ± ± 0,14 9,12 ± ± 0,13 10,21 ± ± 0,41* 6,22 ± ± 0,61 7,5 ± ± 0,36 8,1 ± ± 0,13* 9,30 ± ± 0,26 10,41 ± ± 0,15 11,1 ± ± 0,41*
12-15 10,21 ± ± 0,12 11,34 ± ± 0,872 11,43 ± ± 0,11* 7,32 ± ± 0,21 8,53 ± ± 0,45 9,01 ± ± 0,02* 9,12 ± ± 1,14 10,13 ± ± 0,09 12,1 ± ± 0,21*
15-18 9,08 ± ± 0,52 10,12 ± ± 0,15 11,2 ± ± 0,41* 8,4 ± ± 0,15 9,14 ± ± 0,15 10,1 ± ± 0,12* 10,1 ± ± 0,12 10,23 ± ± 0,11 12,1 ± ± 0,43**
Примечание: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений
При изучении вариабельности АД в дневное время и расчёте параметров SD3 САД, ДАД и ЧСС по дискретным 3-часовым интервалам дневного цикла получили значительное достоверное увеличение параметров в возрастной группе пациентов с ПОУГ старше 60—75 лет. Самую высокую амплитуду размаха вариабельности наблюдали в возрастной группе 75—90 лет. Трёхчасовая вариабельность САД, ДАД и ЧСС в группе долгожителей не отличалась от таковой в группе пациентов в возрасте 75—90 лет, поэтому отдельно не анализировалась. Результаты представлены в табл. 1 и 2.
В результате исследования оказалось, что средняя трёхчасовая вариабельность САД, ДАД и ЧСС достоверно выше у пациентов с глаукомой более старшего возраста по сравнению с более молодой возрастной группой 44—60 лет, что свидетельствует о нарушении контроля со стороны циркадианной системы и развитии возрастного десинхроноза. В группе пациентов с глаукомой 75—90 лет и старше вариабельность нарастает,
однако достоверных различий в сравнении с группой пациентов 60—75 лет мы не получили.
У добровольцев без глаукомы выявили тенденцию к увеличению трёхчасовой вариабельности САД, ДАД и ЧСС в зависимости от возраста, отличия были достоверными в возрастной группе 75—90 лет по сравнению с группой 44—60 лет, что доказывает, что при физиологическом старении тоже развивается десинхронизация биологических ритмов различных физиологических процессов, но она не так выражена, как у пациентов с ПОУГ.
Примеры суточной динамики параметров SD3 САД, ДАД и ЧСС в разных возрастных диапазонах у пациентов с ПОУГ представлены на рис. 6—8.
Косинор-анализ позволил математически подтвердить наличие десинхроноза у пациентов исследуемых групп сравнения и доказать синхронизацию ритма у пациента основной группы на фоне приёма комплекса пептидных биорегуляторов.
На представленной хронограмме (рис. 9) средняя синусоида расположена в центре эллипса, но эллипс проходит через центр координат, такая
15 10
от 9 до 12
от 12 до 15
от 15 до 18 SD3 САД от 45-65
SD3 САД старше 65
Рис. 6. Дневная динамика параметра SD3 САД у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в возрасте 44 — 60 и 75—90 лет
Fig. 6. Daytime fluctuations of the SBP SD3 parameter in patients with primary open angle glaucoma at the age of 44-60 and 75-90 years
15 10 5
от 9 до 12
от 12 до 15
от 15 до 18 SD3 ДАД от 45-65
SD3 ДАД старше 65
Рис. 7. Дневная динамика параметра SD3 ДАД у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в возрасте 44 — 60 и 75—90 лет
Fig. 7. Daytime fluctuations of the DBP SD3 parameter in patients with primary open angle glaucoma at the age of 44-60 and 75-90 years
20 10
от 9 до 12
от 12 до 15
от 15 до 18 SD3 ЧСС от 45-65
SD3 ЧСС старше 65
Рис. 8. Дневная динамика параметра SD3 ЧСС у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в возрасте 44 — 60 и 75—90 лет
Fig. 8. Daytime fluctuations of the heart rate SD3 parameter in patients with primary open angle glaucoma at the age of 44-60 and 75-90 years
Рис. 9. Хронограмма внутриглазного давления пациен- Рис. 10. Фазовосдвигающее действие эпифамина на хроно-
та П., 79 лет, с диагнозом «первичная открытоу-гольная глаукома II аг ОУ» до лечения
ритм внутриглазного давления того же пациента П. спустя 1 мес. после лечения
Fig. 9. Intraocular pressure chronogram of patient P., 79 years Fig 10. Epifamin phase-shifting effect on intraocular pressure
old, with a diagnosis of "primary open-angle glaucoma Ila of both eyes" before treatment
chronorhythm in the same patient at 1 month after treatment
Fig. 11. Epifamin phase-shifting effect in the same patient P.
6 months after treatment
гармоника не является достоверной, т. е. 12-часового ритма индивидуальной минуты у исследуемого хроноритма ВГД нет. На хронограмме (рис. 10) видно, что под действием эпифамина разброс акрофаз от 0 до 12 часов уменьшился, аппроксимирующая хронограммы синусоида входит в эллипс и сам эллипс не проходит через центр координат, следовательно, данный суточный ритм является достоверным и для данного пациента — он стал более гармоничным. Такая синхронизация ритма ВГД благоприятна для стабилизации глаукомного процесса, особенно у пациентов старшей возрастной группы.
Гармонизирующее действие эпифамина на биоритмы ВГД сохраняется и при более длительном наблюдении (рис. 11).
Подобный процесс синхронизации САД, ДАД и ЧСС наблюдали у пациентов основной группы (рис. 12).
Гармонизация биологических ритмов на фоне применения предложенной схемы терапии в основной группе позволяет поддерживать согласованность различных физиологических процессов во времени, характерную для более молодого организма.
Изменения хроноструктуры затрагивают не только процессы синхронизации суточного ритма ВГД и АД, но и колебания глазной перфузии. Это проявляется в нарушении способности зрительного нерва приспосабливаться к стрес-сорным колебаниям ВГД и АД в течение суток, что в конечном счете приводит к дестабилизации глаукомного процесса, быстрому прогрессирова-нию заболевания при, казалось бы, нормальных значениях ВГД. Толерантное ВГД, т. е. безопасный уровень ВГД, при котором не происходит распада зрительных функций, определяли по показателям электроносфигмометрии по нормализации показателя эластичности внутриглазных сосудов (ПЭСГ) при снижении офтальмотонуса. ПЭСГ определяли по формуле О. Франка, который равен отношению систолического прироста пульсового объёма (СППО) к амплитуде глазного пульса давления (АГПД): ПЭСГ = СППО /АГПД. ПЭСГ показывает тот систолический прирост пульсового объёма, который приходится на 1 мм рт. ст. амплитуды глазного пульса давления. При толерантном давлении ПЭСГ больше значения 1,3 мм3/мм рт. ст. (Балалин С.В., Фокин В.П., патент на изобретение № 2212866 от 26.11.2001).
Рис. 12. Синхронизация САД, ДАД и ЧСС на фоне приёма эпифамина у больных основной группы Fig. 12. SBP, DBP and HR synchronization during epifamin intake in the study group
Таблица 3
Динамика показателей глазного пульса в группах сравнения
Table 3
Ocular pulse changes in the comparison groups
Показатель Исходный уровень Контрольная группа n = 29 Основная группа n = 27
1 мес. 3 мес. 6 мес. 1 мес. 3 мес. 6 мес.
АГПД 1,8 ± 0,2 1,03 ± 0,6* 1,7 ± 0,2 2,1 ± 0,3* 1,2 ± 0,3* 0,71 ± 0,08** 1,1 ± 0,1*
СППО 1,6 ± 0,07 1,8 ± 0,3 1,5 ± 0,5 1,1 ± 0,7 2,3 ± 0,5** 2,4 ± 0,3** 2,6 ± 0,3**
ПЭСГ, мм3/мм рт. ст. 0,9 ± 0,01 1,0 ± 0,1* 0,7 ± 0,04 0,6 ± 0,01 1,9 ± 0,4* 2,8 ± 0,01** 2,6 ± 0,6**
Примечание. АГПД — амплитуда глазного пульса давления; СППО — систолический прирост пульсового объёма; ПЭСГ — показатель эластичности внутриглазных сосудов; * р < 0,05, ** р < 0,01 относительно исходных значений
Таблица 4
Динамика периметрических индексов осцилляторных потенциалов в группах сравнения
Table 4
Perimetric indices oscillatory potentials changes in the comparison groups
Показатели Исходно Основная группа n = 27 Контрольная группа n = 29
1 мес. 3 мес. 6 мес. 1 мес. 3 мес. 6 мес.
Md (dB) -5,2 ± 0,3 -3,4 ± 0,02* -2,8 ± 0,01** -2,0 ± 0,01** -3,6 ± 0,5* -4,9 ± 0,1 -5,4 ± 0,4
Psd (dB) 3,2 ± 0,1 2,9 ± 0,03 2,4 ± 0,01* 2,6 ± 0,3* 3,1 ± 0,5 2,6 ± 0,1 3,4 ± 0,2
ИОП 6,6 ± 0,9 10,1 ± 0,1* 16,3 ± 3,4** 18,9 ± 3,1** 7,7 ± 1,7* 6,1 ± 2,2* 5,3 ± 1,1
Межпиковая латент-ность ОП, мс 6,4 ± 2,1 8,3 ± 2,5* 11,1 ± 1,4** 14,2 ± 1,5** 6,1 ± 1,3* 7,0 ± 2,4 5,8 ± 3,1
Примечание. ИОП — индекс осцилляторных потенциалов; ОП — осцилляторные потенциалы; * р < 0,05, ** р < 0,01 относительно исходных значений
Динамика показателей глазного пульса в группах сравнения представлена в табл. 3.
Как видно из таблицы, толерантное давление было достигнуто только в основной группе (ПЭСГ больше значения 1,3 мм3/мм рт. ст.). У пациентов, получавших в дополнение к основной терапии схему биорегуляторных пептидов, отмечали увеличение СППО, снижение АГПД и рост ПЭСГ, особенно к концу 3-го месяца. ВГД у пациентов этой группы было толерантным в течение всего периода исследования.
Как известно, толерантное давление зависит от возраста и уровня диастолического давления (Р0И = 12,2 + 0,07 х ДАД - 0,024 х Возраст). Благодаря гемодинамическому, ноотропному, нейротрофическому эффектам исследуемого комплекса биорегуляторных пептидов повысилась толерантность зрительного нерва к стрессорному воздействию среды.
Улучшение параметров глазного пульса коррелирует с повышением скорости обменных процессов в сетчатке, что проявляется нормализацией
показателей латентности ОП и ИОП (г = 0,68). Динамика периметрических индексов и ИОП в группах сравнения на фоне разных стратегий лечения представлена в табл. 4.
Как видно из таблицы, на фоне применения комплекса нейропептидов в дополнение к стандартному лечению имела место тенденция к улучшению периметрических индексов. Обращает на себя внимание факт, что у пациентов основной группы к концу 6-го месяца периметрические индексы вернулись к исходным значениям, что свидетельствует об отсутствии стабилизации ГОН при стандартной стратегии лечения. Об улучшении оксигенации сетчатки свидетельствует достоверное повышение ИОП и межпиковой латент-ности у пациентов основной группы, получавших комплекс биорегуляторных пептидов.
ВЫВОДЫ
• В результате исследования оказалось, что величина ВГД модифицируется с возрастом, причём характер этой модификации у больных
с глаукомой значительно отличается от закономерных изменений, свойственных нормальному старению.
• Средняя трёхчасовая вариабельность САД, ДАД и ЧСС достоверно выше у пожилых пациентов с ПОУГ, что свидетельствует о нарушении контроля со стороны циркадной системы и развития возрастного десинхроноза.
• Синхронизирующее влияние эпифамина у пациентов основной группы проявилось в гармонизации ритма физиологических показателей, нормализации средней трёхчасовой вариабельности САД, ДАД и ЧСС, уменьшении флюктуаций ВГД, а у пациентов 60—75 лет на фоне лечения положение акрофазы всех перечисленных показателей сдвинулось на характерные для зрелого возраста (44—60 лет) часы.
• У пациентов, получавших в дополнение к основной терапии эпифамин, ретиналамин и кор-тексин, отмечали улучшение показателей глазного пульса, нормализацию показателя эластичности внутриглазных сосудов.
• Благодаря гемодинамическому, ноотропному, нейротрофическому эффектам исследуемого комплекса биорегуляторных пептидов повысилась толерантность зрительного нерва к стрес-сорному воздействию асинхронных колебаний ВГД, САД и ДАД.
• На фоне применения пептидных биорегуляторов повысилась скорость обменных процессов в сетчатке, что проявилось улучшением периметрических индексов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Крыжановский Г.И. Дизрегуляционная патология. - М.: Медицина, 2002. - 630 с. [Kryzhanowski GI. Deregulation disease. Moscow: Medicine; 2002. 630 p. (In Russ.)]
2. Губин Г.Д., Губин Д.Г., Комаров Г.И. Старение в свете временной организации биологических систем // Успехи ге-ронтол. - 1998. - Вып. 2. - С. 67-73. [Gubin GD, Gubin DG, Komarov PI. An aging in the light of the time organisation of biological systems. Uspehi gerontologii. 1998;(2):67-73 (In Russ.)]
3. Губин Г.Д., Губин Д.Г. Классификация десинхронозов по причинному фактору и механизмам развития. Два принципа хронотерапии десинхроноза // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 1. - С. 50. [Gubin GD, Gubin DG. Classification of desynchronizes under the causal factor and development mechanisms. Two principles of chronoterrapia of desynchronize. Fundamentarnye issledovaniia. 2004;(1):50. (In Russ.)]
4. Губин Д.Г., Вайнерт Д. Динамика временной организации в процессе старения. Центральные и периферические меха-
низмы // Успехи геронтол. - 2015. - Т. 28. - № 2. - С. 257-268. [Gubin DG, Vajnert D. Dynamics of the time organisation in the course of ageing. The central and peripheral mechanisms. Uspehi gerontol. 2015;28(2):257-268 p. (In Russ.)]
5. Анисимов В.Н. Эпифиз, биоритмы и старение организма // Успехи физиол. наук. - 2008. - T. 9. - № 4. - C. 52-76. [Anisimov VN. Apophysis, biorhythms and organism ageing. Uspehi fiziol nauk. 2008;9(4):52-76. (In Russ.)]
6. Губин Д.Г. Молекулярные механизмы циркадианных ритмов и принципы развития десинхроноза // Успехи физиол. наук. - 2013. - Т. 44. - № 4. - С. 65-87. [Gubin DG. Molecular mechanisms of circadian rhythms and development principles of desynchronize. Uspehi fiziol. nauk. 2013;44(4):65-87. (In Russ.)]
7. Carl J Pepine, David S Celermajer, Helmut Drexler Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease. University of Florida; 1998.
8. Агаджанян Н.А., Губин Д.Г. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до организменного уровня // Успехи физиол. наук. - 2004. - Т. 35. - № 2. - С. 57-72. [Agadzhanyan NA, Gubin DG. Desynchronize: mechanisms of development from molecular-genetic abstract to organism abstract. Uspehi fiziol. nauk. 2004;35(2):57-72. (In Russ.)]
9. Губин Д.Г., Вайнерт Д. Динамика временной организации в процессе старения. Системные механизмы и способы коррекции возрастного десинхроноза // Успехи геронтол. -2015. - Т. 28. - № 3. - С. 423-434. [Gubin DG, Vajnert D. Dynamic of the time organisation in the course of ageing. System mechanisms and ways of correction of age desynchronize. Uspehi gerontol. 2015;28(3):423-434. (In Russ.)]
10. Duffy JF, Zeitzer JM, Rimmer DW, et al. Peak of circadian melatonin rhythm occurs later within the sleep of older subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282:E297-E303. doi: 10.1152/ ajpendo.00268.2001.
11. Ferrari E, Arcaini A, Gornati R, et al. Pineal and pituitary-adrenocortical function in physiological aging and in senile dementia. Exp Gerontol. 2000;35:1239-1250. doi: 10.1016/S0531-5565(00)00160-1.
12. Frank AJL Scheer, Gert A, Van Montfrans, et al. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension. 2004;43:192-197. doi: 10.1161/01. HYP.0000113293.15186.3b.
13. Hoyos M, Guerrero JM, Perez-Cano R, et al. Serum cholesterol and lipid peroxidation are decreased by melatonin in diet - induced hypercholesterolemic rats. J Pineal Res. 2000;28:150-5. doi: 10.1034/j.1600-079X.2001.280304.x.
14. Reiter RJ. Melatonin and aging. In: Morley JE, Ambrecht HJ, Coe RM, et al. The Science of Geriatrics. New York: Springer; 2000:323-333.
15. Schulman C, Lunefeld B. The aging male. World J Urol. 2002;20:4-10. doi: 10.1007/s00345-002-0258-3.
16. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. Neuro-endocrinology Letters. 2002;23 (suppl. 1):9-83.
17. Михейцева И.И. Мелатонин как регулятор глазной гидро-и гемодинамики при моделировании стресс-вызванной глау-
комы // Неврология: теоретический и клинический аспекты. -2009. - Т. 5. - № 1-2. - С. 96-98. [Mikheitseva II. Melatonin as a regulator of ocular hydro- and hemodynamical with modeling of stress-induced glaucoma. Neuroscience: theoretical and clinical aspects. 2009;5(1-2):96-98. (In Russ.)]
18. Устинов С.Н., Катинас Г.С., Байгушева С.С. Исследование циркадианной (околосуточной) ритмики внутриглазного давления в норме и у больных глаукомой // Вестник оф-тальмол. - 2003. - Т. 119. - № 1. - С. 13-15. [Ustinov SN, Katinas GS, Bajgusheva SS. Research of circadian (near 24 hours) rhythmics of intraocular pressure in norm and at sick of a glaucoma. Vestneyk oftalmol. 2003;119(1):13-15. (In Russ.)]
19. Астахов Ю.С., Байгушева С.С., Катинас Г.С., и др. Исследование циркадианной (околосуточной) ритмики внутриглазного давления у больных глаукомой псевдонормального давления // Матер. научн. конф. «Глаукома: проблемы и решения». - М., 2004. - С. 25-27. [Astahov JS, Bajgusheva SS, Katinas GS, et al. Research of circadian (near 24 hours) rhythmics of intraocular pressure at sick of a glaucoma of pseudonormal pressure. Glaukoma: problemy i resheniia. [conference proceedings] Moscow; 2004:25-27. (In Russ.)]
20. Астахов Ю.С., Байгушева С.С., Катинас Г.С., и др. Значение исследования внутриглазного давления по биоритмологической схеме: что мы знаем о суточных колебаниях внутриглазного давления // Матер. научн. конф. «Глаукома: теории, тенденции, технологии». - М., 2005. - С. 340-345. [Astahov JS, Bajgusheva SS, Katinas GS, et al. Value of research of intraocular pressure according to biorhythmological scheme: that we know about daily fluctuations of intraocular pressure. Glaukoma: teorii, tendentcii, tekhnologii. [conference proceedings] Moscow; 2005. 340-345 p. (In Russ.)]
21. Астахов Ю.С., Устинова Е.И., Катинас Г.С., и др. О современных и традиционных способах исследования офтальмотону-са // Офтальмол. ведомости. - 2008. - Т. 1. - № 2. - С. 7-12. [Astahov JS, Ustinova EI, Katinas GS, et al. About modern and traditional ways of research ophthalmic tone. Oftalmol. vedomosti. 2008;1(2):7-12. (In Russ.)]
22. Патент 2284757 Российская Федерация. А61В 10/00. Способ диагностики повышенного внутриглазного давления / Ю.С. Астахов, С.С. Байгушева, Г.С. Катинас, С.Н. Устинов; заявитель и патентообладатель СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; Заявка № 2005108199; заявл. 23.03.2005; опубл. 10.10. 2005// Бюл. № 28. - С. 25. [Patent 2284757 Russian Federation. А61В 10/00. A way of diagnostics of the raised intraocular pressure / of J.S. Astahov, S.S. Bajgusheva, G.S. Katinas, S.N. Ustinov; the applicant and assignee is Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Request No 2005108199; Application 23.03.2005; Publish. 10.10. 2005 // Bjul. No 28. 25 p. (In Russ.)]
23. Байгушева С.С. Биоритмы офтальмотонуса в норме и при глаукоме: Автореф. дис. канд. мед. наук. - СПб., 2009. -21 с. [Baigusheva SS. Biorhythm of ophthalmic tone in norm and at a glaucoma: abstract of thesis of candidate of medical Sciences. Saint Petersburg; 2009. 21 p. (In Russ.)]
24. Евтушенко В.А. Функция гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы и эпифиза в регуляции внутриглазного давления: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Львов, 1990. -С. 22. [Evtushenko VA. Function hypothalamo-pituitary-adrenal axis and of the pineal gland in the regulation of intraocular pressure: abstract of thesis of candidate of medical Sciences. Lviv; 1990. 22 p. (In Russ.)]
25. Егоркина С.Б. Внутриглазное давление и уровень гормонов при нейрогенном стрессе // Сборник научных трудов Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке: Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 9-12 декабря 2009 г.). - М.: РУДН 2009. - С. 1213-1214. [Egorkina SB. Intraocular pressure and the level of hormones neurogenic stress. Proceedings of the International Congress "Health and education in XXI century: Innovative technologies in biology and medicine" (Moscow, 9-12 December 2009). Moscow: Russian University of friendship of peoples; 2009. 1213-1214 pp. (In Russ.)]
26. Siu AW, Maldonado M, Sancher-Hidalgo M, et al. Protective effects of melatonin in experimental free radical-related ocular diseases. J Peneal Res. 2006;40(2):101-108. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00304.x.
27. Pinior J, Pelbez T, Hoyle Gh HV, Peral A. Ocular hypotensive effects of melatonin receptor agonists in the rabbit: further evidence for MT3-receptor. Br J Pharmacol. 2003;138:831-836. doi: 10.1038/sj.bjp.0705118.
28. Smith SD, Gregory DS. Circadian rhythm of aqueous flow underlies the circadian rhythm of intraocular pressure in NZW rabbits. Invest. Ophthalmol Vis Sci. 1989;30:775-778.
29. Lean-Louis G, Kripke D, Eliot IA, et al. Daily illumination exposure and melatonin: influence of ophthalmic dysfunctions and sleep duration. J CirRhythm. 2005;3:13. doi: 10.1186/1740-3391-3-13.
30. Черкашин В.А., Веретенко А.А., Семин Г.Ф. Оптимизация функций сердечно-сосудистой системы пептидными биорегуляторами // Клиническая медицина. - 2002. - № 5. -С. 30-34. [Cherkashin VA, Veretenko A, Semin GF. Optimization of the cardiovascular system by peptide bioregulators. Clin Med. 2002;5:30-34. (In Russ.)]
31. Морозов В.Г., Рыжак Г.А., Малинин В.В. Цитамины (биорегуляторы клеточного метаболизма). - СПб.: Наука, 2001. -С. 102. [Morozov VG, Ryzhakov GA, Malinin VV. Tsitaminy (Bioregulators of cellular metabolism). Saint Petersburg: Nauka; 2001. 102 р. (In Russ.)]
32. Журавлева Л.В. Ретиналамин в лечении сосудистых и дистрофических заболеваний сетчатки глаза // Вестник Военно-Медицинской академии. - 2005. - Т. 1. - № 13. - С. 34-38. [Zhuravleva LV. Retinalamin attraction vascular and degenerative diseases of the retina. Vestneyk Voenno-Meditcinskoi Akademii. 2005;1(13):34-38. (In Russ.)]
33. Захарова И.А., Авдеев Р.В., Бабай X. Цитамины — отдалённые результаты терапии больных с первичной глаукомой // Terra Medica nova. - 2005. - № 2. - С. 43. [Zakharova IA, Avdeev RV, Babai X. Tsitaminy - long-term results of therapy in patients with primary glaucoma. Terra Medica nova. 2005;(2):43. (In Russ.)]
34. Гутилина М.В., Радишевский М.В. Цитамины — нейропро-текторная терапия хронической ишемии мозга у пожилых пациентов // Terra Medica nova. - 2005. - № 3. - С. 53-56. [Putilina MV, Radishevsky MV. Tsitaminy — neuroprotective therapy of chronic cerebral ischemia in elderly patients. Terra Medica nova. 2005;(3):53-56. (In Russ.)]
35. Шелухин И.К. Опыт и сравнительная оценка результатов применения цитаминов в поликлинической практике неврологии // Terra Medica nova. 2002. - № 2. - С. 43-45. [Shelukhin IK. Experience and comparative evaluation of the results of applying tsitaminy in neurology outpatient practice. Terra Medica nova. 2002;(2):43-45. (In Russ.)]
Сведения об авторе:
Татьяна Николаевна Малишевская — ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер», Тюмень. E-mail: [email protected].
Information about the author:
Tatiana N. Malishevskaya — GAUZ TO "Regional Ophthalmologic Clinic", Tyumen, Russian Federation. E-mail: [email protected].
