CC BY
49
УДК 616.432:616-006:616.71-007.152:616-007.61:612.433.664
М.р. МИКИТЮК12, о.о. хижняк1, Ю.И. КАРАЧЕНЦЕВ12
Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины, 61002, Украина, г. Харьков, ул. Артема, д. 10
2Харьковская медицинская академия последипломного образования, 61176, Украина, г. Харьков, ул. Корчагинцев, д. 58
Возрастно-половые особенности манифестации и клинического течения акромегалии
Микитюк Мирослава Ростиславовна — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения возрастной эндокринологии, доцент кафедры эндокринологии и детской эндокринологии ХМАПо, тел. +38057-315-20-25, e-mail: [email protected],2
Хижняк Оксана Олеговна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая клиническим отделом, тел. (096) 579-82-50, e-mail: [email protected]
Караченцев Юрий Иванович — доктор медицинских наук, профессор, директор Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского, тел. (057) 315-11-88, e-mail: [email protected],2
Представлены результаты анализа возрастно-половых особенностей манифестации и клинического течения акромегалии у 123 больных. Проведен анализ возможных причин поздней диагностики акромегалии у 86% больных. Обоснована необходимость учета возрастно-половых особенностей манифестации и клинического течения акромегалии для разработки индивидуальной стратегии диагностики и лечения.
Ключевые слова: акромегалия, аденома гипофиза, соматотропинома, соматомаммотропинома, гормон роста.
M.R. MIKITYUK12, O.O. KHIZHNYAK1, Yu.I. KARACHENTSEV12
1V.Ya. Danilevsky Institute of Endocrine Pathology Problems of NAMS of Ukraine, 10 Artema St., Kharkiv, Ukraine 61002
2Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, 58 Korchagintsev St., Kharkiv, Ukraine 61176
Age and sex characteristics of manifestation and clinical course of acromegaly
Mikityuk M.R. — Cand. Med. Sc., leading researcher of the Department of Age Endocrinology, Assistant Professor of the Department of Endocrinology and Pediatric Endocrinology of Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, tel. + 38057-315-20-25, e-mail: [email protected],2
Khizhnyak O.O. — D. Med. Sc., Professor, Head of Clinical Department, tel. (096) 579-82-50, e-mail: [email protected] Karachentsev Yu.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of V.Ya. Danilevsky Institute of Endocrine Pathology Problems, tel. (057) 315-11-88, e-mail: [email protected],2
The article gives the results of the analysis of age and sex characteristics of manifestation and clinical course of acromegaly in 123 patients. The analysis of possible reasons for late diagnosis of acromegaly in 86% of patients was performed. The necessity of age and sex characteristics of manifestation and clinical course of acromegaly for developing an individual strategy for diagnosis and treatment is proved.
Key words: acromegaly, pituitary adenoma, somatotropinoma, mammosomatotropinoma, growth hormone.
Доля СТГ (соматотропный гормон гипофиза)-секретирующих аденом в структуре гормонально-активных аденом гипофиза составляет 20-25% [1]. В 90% случаев соматотропинома (СТ) и соматомаммотропинома (СМТ) являются причиной развития акромегалии. Патологическая активация оси СТГ-инсулиноподобный ростовой фактор-1
(ИРФ-1) у больных акромегалией приводит к генерализованному повышению пролиферативной и секреторной клеточной активности [2]. Возникающие в результате этого морфофункциональ-ные изменения приводят к развитию структурных деформаций, системных нарушений и неопластичных процессов у больных акромегалией [3].
.......................................
Е1
'7(76) декабрь 201 Зг.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
127
Как свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований, акромегалию чаще диагностируют в возрастной группе 40-50 лет [4]. В настоящее время не установлено четкой связи между заболеваемостью акромегалией и полом больного.
Несмотря на все большую доступность современных методов диагностики, сохраняет свою актуальность проблема своевременности диагностики акромегалии, от которой напрямую зависит дальнейший прогноз заболевания. Анализ доступных источников литературы по данному вопросу показал, что в настоящее время все внимание исследователей сосредоточено на разработке новых методов диагностики и лечения акромегалии и не уделяется должного внимания изучению возрастно-половых особенностей манифестации и клинического течения этого заболевания. В то же время акромегалия относится к той патологии, которую, при определенной информированности врача-эндокринолога и специалистов смежных специальностей об особенностях ее клинической симптоматики, можно диагностировать без привлечения специфических и дорогостоящих методов, что имеет большое значение для практического здравоохранения.
Цель исследования — изучить возрастно-половые особенности манифестации и клинического течения акромегалии.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ 80 историй болезней пациентов с акромегалией (35 мужчин и 45 женщин), а также обследованы 43 пациента с акромегалией de novo (13 мужчин и 30 женщин). С учетом гормональной активности аденомы гипофиза больные были разделены на две группы: с СТ (n=88) и СМТ (n = 35). Для анализа возрастных особенностей манифестации и клинического течения акромегалии были выделены следующие возрастные группы больных: 18-39 лет (группа 1), 40-59 лет (группа 2) и 60 и более лет (группа 3).
Верификацию акромегалии de novo и оценку клинико-гормонального контроля ранее диагностированного заболевания осуществляли с учетом положений Международного консенсуса 2009 года [5]. Критериями адекватного клинико-гормонального контроля были отсутствие клинических признаков прогрессирования акромегалии, базальный уровень СТГ <2,7 нг/мл и концентрация ИРФ-1 в крови в пределах референтных значений для пола и возраста больного. Гиперп-ролактинемию диагностировали по результатам трехкратного исследования уровня пролактина (ПРЛ) в крови [6].
Забор венозной крови для гормонального исследования проводили натощак не менее чем после 8-часового голодания. Определение уровня СТГ, ПРЛ и концентрации ИРФ-1 в крови осуществляли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе Stat Fax 2100 с помощью коммерческих наборов реактивов фирмы ELISA (DRG Diagnostics, USA). Концентрация ИРФ-1 в крови представлена в виде % от верхней границы референтной нормы для пола и возраста больного (ИРФ-1им|_, %).
Наличие аденомы гипофиза верифицировали при магнитно-резонансной томографии (МРТ), которую проводили на томографе Siemens Ma-
Таблица 1.
Распределение больных акромегалией по возрастным группам с учетом п
Возрастная группа Мужчины Женщины Всего
n % n % n %
<20 лет 2 1,6 - - 2 1,6
<30 лет 5 4,1 4 3,3 9 7,3
31-40 лет 10 8,1 13 10,6 23 18,7
41-50 лет 10 8,1 16 13,0 26 21,1
51-60 лет 17 13,8 28 22,8 45 36,6
61-70 лет 2 1,6 12 9,8 14 11,4
>70 лет 2 1,6 2 1,6 4 3,2
Всего 48 38,9 75 61,1 123 100
gnetom Impact с напряжением магнитного поля 1 Тл. Микроаденому гипофиза регистрировали при диаметре образования < 10 мм, макроаденому — от 11 до 30 мм и гигантскую аденому — более 30 мм. Объем (V) гипофиза рассчитывали по формуле Di-Chiro - Nelson [7].
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью лицензионного комплекса программ Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manu-gistic Inc. USA). Тип распределения переменных определяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Для сравнения нескольких групп с ненормальным распределением переменных использовали критерий Крускала - Уоллиса (Н). Для статистической оценки различий между эмпирическими и теоретическими частотами вариационного ряда использовали критерий «хи-квадрат» (х2). Связь между зависимыми и независимыми переменными изучали с помощью регрессионного анализа. Определяли показатели вероятности различий (Р). Проверку нулевых гипотез проводили с использованием критериев H и х2 при уровне значимости Р<0,05. —Полученные результаты представлены в виде X — среднее арифметическое, s — стандартное отклонение, Me — медиана, Min — минимальное значение, Max — максимальное значение, r — коэффициент корреляции, R2 — коэффициент детерминации. Проведение исследования одобрено Комиссией по вопросам этики ГУ «ИПЭП НАМН».
Результаты и их обсуждение
Анализ полового состава выборки выявил доминирование женщин, соотношение мужчины/ женщины составило 1:1,6. Доминирование женщин было отмечено также в группах больных с СТ и СМТ (соотношение мужчины/женщины в них составило 1:1,4 и 1:2,2 соответственно). Возраст мужчин на момент проведения обследования был от 18 до 71 года (Ме 48), средний (45,65±13,03) лет; возраст женщин — от 28 до 75 лет (Ме 52), средний (49,88±11,41) лет. Выявлено, что в группе СМТ женщины были значимо моложе, чем в группе СТ (51,59±10,53) и (46,25±11,71) лет соответственно (Р=0,05). Общая длительность заболевания (ДЗ), которую определяли как временной интервал между появлением первых клинических симптомов акромегалии до момента проведения обследования, у мужчин составила (152,97±17,46) мес. (Ме 119), у женщин — (139,62±12,18) мес. (Ме 120).
Анализ особенностей распределения больных по возрастным группам показал, что возраст 76,5% обследованных был от 31 до 60 лет (табл.
АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИ
Таблица 2.
Гормональные показатели у больных акромегалией в зависимости от состояния клинико-гормонального контроля
Показатель Статистический показатель Контроль Н Р
Адекватный Неадекватный Плохой
СТГ, нг/мл X Ме s Мт-Мах 1,70 1,27 0,91 0,70-2,73 64,21 21,30 158,82 1,20-837,00 25,38 18,75 23,96 3,40-144,88 14,14 0,0008
ИРФ-1, нг/мл X Ме s Мт-Мах 194,60 143,00 161,10 101,00-480,00 195,66 159,00 90,11 108,00-531,00 757,13 762,65 336,19 250,00-1780,00 57,64 0,0001
ИРФ X Ме s Мт-Мах 81,76 53,60 67,70 40,10-201,70 77,35 66,70 34,08 42,70-223,10 292,50 291,95 132,27 106,20-670,70 58,82 0,0001
На следующем этапе исследования проводили анализ возрастных особенностей манифестации и клинического течения, результаты которого представлены в табл. 3.
1). Самой многочисленной оказалась возрастная группа 51-60 лет (36,6%), в которую вошли 13,8% мужчин и 22,8% женщин. Доля женщин репродуктивного возраста была значимо большей, чем мужчин (34 и 13,7% соответственно) (Х2=11,21; Я=0,0015).
Обращает внимание прогрессирующее снижение в выборке количества мужчин старше 61 года и женщин старше 70 лет (табл. 1). Такие особенности можно объяснить развитием к этому возрасту осложнений акромегалии, которые являются причиной преждевременной летальности, а также более низкой популяционной выживаемостью и агрессивным течением акромегалии у мужчин [8].
Пик манифестации акромегалии в общей выборке приходился на наиболее трудоспособный возраст (41,30±12,01) лет, у мужчин — (39,00±13,18) и у женщин — (42,76±11,04) лет. Полученные результаты сопоставимы с данным Российского регистра больных акромегалией, согласно которым пик манифестации заболевания приходится на возраст 31-50 лет (54,3% пациентов) [9]. По данным Испанского регистра акромегалии Ме возраста на момент манифестации заболевания составляет у мужчин 42 и у женщин 46 лет [10]. Как известно, именно в возрастном периоде 4050 лет в организме начинают преобладать инволюционные изменения в эндокринной системе, которые могут вызывать развитие полиорганных дистрофических и неопластических процессов.
Анализ структуры жалоб на момент манифестации заболевания показал, что кроме специфических для акромегалии жалоб на увеличение размеров кистей и стоп (60,2%) и изменения черт лица (42,3%), у больных также присутствовали и жалобы общего характера, такие как усталость (45,5%), слабость (43,9%), головная боль (43,9%) и потливость (42,3%). Это способствовало «смазыванию» клинической картины акромегалии и было одной из причин позд-
ней диагностики. Изменения внешности, которые являются специфическими морфологическими маркерами акромегалии, более 50% пациентов расценивались как возрастные и не вызывали беспокойства. Выявлены некоторые половые особенности манифестации акромегалии, а именно большая выраженность у женщин жалоб общего характера (усталость, слабость, головная боль, головокружение и потливость), а также жалоб, связанных с хроническими осложнениями акромегалии (артралгии, кардиалгии, ухудшение зрения и сухости во рту) (рис. 1). Анализ особенностей структуры жалоб больных в группах с учетом гормональной активности аденомы гипофиза не выявил значимых различий между ними. Как и в общей выборке частота специфических жалоб и жалоб общего характера в группах больных с СТ и СМТ была выше у женщин.
Рисунок 1.
Структура жалоб больных акромегалией на момент манифестации заболевания с учетом пола
увеличение размеров кистеи и стоп изменения черт лица головная боль потливость
артериальная гипертензия головокружение артралгии кардиалгии ухудшение зрения сухость во рту нарушения менструального цикла лакторея
О 20 40 60 □ мужчины □ женщины
'7(7 6) декабрь 201 Зг. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 129
Таблица 3.
Характеристика больных акромегалией в возрастных группах
Показатель Статистический показатель Группа 1 (п=32) Группа 2 (п=71) Группа 3 (п=20) Н Р
Возраст, годы X Ме s Мт-Мах 32,0 33,0 5,31 18,0-39,0 50,8 52,0 5,65 40,0-59,0 65,2 63,5 4,5 60,0-75,0 95,9 0,0001
Возраст при манифестации, годы X Ме s Мт-Мах 29,1 30,0 7,3 12,0-39,0 43,1 41,5 9,1 23,0-59,0 54.0 53,5 10.1 27,0-71,0 55,9 0,0001
ДП, мес. X Ме s Мт-Мах 40,59 36,0 32,8 1,0-117,0 76,44 54,0 75,09 1,0-360,0 70,58 48,0 62,14 1,0-232,0 5,07 0,08
ДЗ, мес. X Ме s Мт-Мах 75,70 60,0 52,92 11,0-228,0 163,02 132,0 102,67 22,0-420,0 186,26 168,0 117,15 36,0-456,0 19,7 0,0005
СТГ, нг/мл X Ме s Мт-Мах 68,4 31,9 155,2 5,6-837,0 23,04 14,0 22,3 2,73-95,8 20,39 9,3 17,3 3,9-50,0 10,2 0,006
ИРФ-1, нг/мл X Ме s Мт-Мах 696,5 791,5 356,8 159,0-1271,0 581,1 520,5 402,4 101,0-1780,0 363,0 255,0 285,9 101,0-1165,0 8,4 0,02
ИРФ-1^,% X Ме s Мт-Мах 244,3 288,2 86,9 106,2-383,0 323,7 309,4 139,76 108,8-670,7 232.7 189,6 140.8 117,9-549,5 6,5 0,04
У двух больных (1,6%) акромегалия была диагностирована в структуре редких генетических синдромов, частота которых, по данным зарубежных регистров, составляет 0,08-0,96% [1113]. У одного больного 40 лет акромегалия была диагностирована в структуре синдрома МакКьюна -Олбрайта - Брайтцева, верифицированого при гистологическом исследовании биопсийного материала по диффузным изменениям трубчатых и плоских костей, характерних для полиоссальной фиброзной дисплазии. У другой больной 29 лет — в структуре синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (синдрома Вермера), компонентами которого были аутоиммунный тирео-идит с гипотиреозом, первичный гиперпарати-реоз, СМТ и карциноид левого главного бронха.
Продолжительность ДП в общей выборке составила от 1 до 360 мес., в среднем (61,33±6,36) мес. и свидетельствовала о поздней диагностике акромегалии. Сравнительный анализ длительности ДП у мужчин и женщин в общей выборке, а также в группах больных с СТ и СМТ не выявил
значимых межгрупповых различий. Выявленные колебания продолжительности ДП в общей выборке, по-видимому, обусловлены особенностями клинического течения заболевания у каждого конкретного больного, а также информированностью специалистов относительно клинических проявлений и методах диагностики данной патологии в отдельно взятых лечебных учреждениях. Выявлена ассоциация длительности ДП и возрастом больного (г=0,26; Р=0,005). Так, в возрастной группе больных >50 лет акромегалию диагностировали значимо позже, чем в возрастной группе моложе 30 лет (ДП 12,3 и 6,0 лет соответственно).
На момент обследования в общей выборке в структуре жалоб больных доминировали жалобы, связанные с хроническими осложнениями акромегалии, такими как сахарный диабет, артериальная гипертензия, кардиомиопатия и ар-тропатия. На артралгии предъявляло жалобы 65,9% пациентов, кардиалгии — 48,8%, сухость во рту — 42,3%, высокое артериальное давле-
АКУЦ1ЕРСТВ0.ГШНЕК0Л0ГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИ
ние — 51,2% и одышку — 50,4%. Увеличение по сравнению с оанифестацией заболевания частоты т5ких жалоб), как изменения черт лица (42,и ас 75,6%), увеличлове [сазмеров кистей и стоп (60,2 тй и4,8%), голо^игоя боль, (к3,у ср ^0,7'Уо) а нарушения с^оия (К.1.,4 ск 52,8%) указыиало на дальнейшее прoг4яccпрoпкйпe вк^плйилии.
Анализ состояние клпнпкo-нoтмoнaлpнтаo кис-пияля акромегалии у больных в орщей выяорке показзал, что у 3,1% он был адекватным (ремиссия), у и7,6% — неадекватн ый (непол ная ремиссия) и ю 69,3% — плохой (активная форма) (табл. 2).
На слидмющмм :;э"Г(^пe, псслодованат проводиино ^рели:: вознасгных особенностей мaапфecтaцпй п клинического еечения, резул ьтаты кото рого пpeдcаавлeны а табл. 3.
А.naли:^ соотношения аoльннlх сСТи СМТ в роз-биптных группах не взlявпл мвжгрупповых р-азз-личийй (2,2:к 2,15:]. % 33: ИИ cooтпeтcтвeннo). Дола Ильных с ^к1I"ив^нo^í формой акромегалии в группе 1 составила 90,6%, в г^пно 2 — 67,4%и в м^р'упп^ 3 — ¡ЗОКх. ббращало на себя ^нимани^ п9сгрeccпр9ющee спнженпе представлен 002™ мужени в группах 2 е 3, на чти указывало соотношение м9жчины/жeнщлны (Ь:И, 3%,Т е 1:2,3 пoeтвeтcтпанoo-.
Нс труппы И а 2 приходилось 78,3% всех олу-чакв aкрoмeгaлии пире поуо (37,5 и 40,BoCo соот-кркccвeннo0 Данные таблицы3 п озволрют затопить, мто аепохие актолегвлии в ^o:;5,Ч£^cг"нc,й группе 3 можно ллapaитвpинoвaть шик доброка-честпенное, на ато 9,кlпз^^lв(aлп значимо болыор по cрaинснию с lEf(yппoй И ДЗ и меньший уровень СТК и концентрации 00П-1 в крюки. И наоборот, г^н^пп и мо мень шая по отнцшению к гру ппи 0 Дз и вышо уг>ч)гíeнь) СТГ и кoнцeнтрaцпя аИП>-1 в киэо-сп 4 болвань г^сппы И указывав та «злокаии-стоенное»> (внрeccпвнoe- )гeпeнпe аааомегалпп. гУбн:о8ол4зьа,н4:ыв%хы::ясбв:оаллкяьтлнииыв:нхмо:агйкр:рфуопоапрдыме:онИйо::пмзрауб:го:плпоеосвфтааннзоаяв,,:к:нае:е:ддсомлаоя |"ноз!^ выявляли макроаденому cппo((cизпl, к, дoля (больных с aк)лпвнoй формой зaаoлейиниЯ) несмо -сря ил проведенные лечебные мероприятия, со-ставила 90,6o^.
В общей выборке ooooнoшрыиe микрo-Чмaирo -цдоцима cocлaвплo 1:31,7. Не выявлено 0^0-циации V гипофиза и длительностью ДП, кото-
рый составил у больных с микро- (39,67±14,33), с макро- — (68,32±7,Л5) и нигантсиой аденомой — (52,57±17,15) мес. соот^етслв^нно (Рз0,зз). IBc3J2t,nt^iei с 1"1/1г^нт^к1^ми аде60мам0 были зни-чимо т-отоже, чем с микро- и макроаденомами ((32,зкке,зз)c (ет,ззои,8е) и наломи) оот соответственно) (lк=П10008):0 обдей ^1ь.1б5о|р-со V гипофизо оcco=660oнaлcя, [инк с возрастая больного на моммент м^ниф1)^ст^1=и15 заболевания (г=- 0,4-1.; ^^0,003)^ "так и с ^оннем СТГ )) кро-ко (r=0,3И;0и6,0е3ыOыянлeнп, что/ т бод/ныу с С)/(Т V гипофиза был значимо (Зод/шиим чтем у (Зом/ных с (СТ (ие 5,21 и 2,но см3, c00тнeтcт60н-но) (Авиа^Т; Р=0,002) и ассо=неровадся с уровнем СТГ (г=аз53; Р=0,03), но не с уровнем ПРЛ н крови.
Таким образом, проведенныи енадиз особенностей ман6феста=66 м кдиничческого теченио ^KicoMei'avimn в исследуемой тыборке показал, l("гo пaтoлeгaл6я нкиССодиоо часит встречается в ноз-пaотнoй икуппe 30630 лет 07615»<^т cдеиaeв)l а пик ман6феста=66 заболейания приходится на наи) «елее трудосмособный вoзоacт )(еl,30Kl2,0H) летс). ОЮсновными причинами поздней диагиостики ^кромегалнн ус 83°% 9oо/неlх были нндкн6дуaлн-н ы. I е осо бенности кл6H65ecкoнo нe5eo6п у алждо-i"0 кoнкрeкнoгo бал/юог„ и выраженность жало(5 оСС1дего o6oпютeдa независимо от го^онил/ной ккл6ннocт6 аденомы гипофиза. Клиническот то-ссение акромегалии в возрастпой группе 30 и лe"и можно охарактеризонаез каи д0С5р10^ пкпeстиeннoe, н^ lC"иo укизываюо нl/::зн^гги"иl^л^-н0(и повы1.т^н6е у|боння СТГГ и кoвцоптрa=66 Df^cD-l !-сс|вони и зик56тeлс5ия оcг;итlИлt)HOCт/> зг^бoлeвaни^ ^-ые 138 мес.). В нкзрaстнoй групп)- 1 8-39 лет осо-^eннocт^,ми 6икн65ecкoгo т"elоeнnя aк|coмe|3aлии бг^lЛ6 нe:^нalитeлгcнaя д1лител1зНост/ заСсол^^ани^ L-6^ (ГО мес^), выдокие ц)рoвюн^|| С^ТГ и кoпl1ceн-)к)a^ =ия -1ОсО-1 в кр они и оосутствие уу 9 0,€i% бoл/нelx ответ^на пгюн^о^eннele лeч)^,-н)зle моронр6ятнт, нто цl"иaз^)lв^лo н^ <cl^лoк^чec""1|тeннoe>г (aгоатc6к-но^^ -)elгeн6e :^^C3oлel^^н6я) Oтc)/■тcт^и^ ндазвaк-тптс клиник0^г0рм0нf^л"■)н0ггc 1^онтроля у а3,л% c5oлC)H)г,x ^ 6сслодуемой вelCCo|Clгe o-5ocнoв)гlн^eт оeoбxoд6l"-oc"И)> |6aз|uaC5oтlии индивид■"-aлнныx ле-чсбных стратегий с уче-том нозрастно-полоных особенностей клинического течения.
.TIMTEPATyPA
1. Outcome of transphenoidal surgery for acromegaly and its relationship to surgical experience [Text] / S. Ahmed, M. Elsheikh, R.C.L.. Page, C.B. Adams [et al.] / Clinical. Pndocrinol. - 199 -a Vol. 50, iy° 5. - P. 561-567.
2. Cczabat L. Germline inactivating mutations of the aeyl hydro-aarb([n receptor-interacting pro—in gene in a large cohort of sporadic acromegaly: mutGtions are found in a subset o° you ng patients with macroadenomas nText] / L. Cazatiat, R. Line, K. gerlemoine [^p al.] // Eur J. EndocrinoL ^ 20077. ^ Vol. 157, № 1. — P. 1-5.
3.Ben-Shlomo A., M^|med S>. Acromegaly [Text] / Bon-Shlomo A., Me.me d S. // Endo—i rol. Metab. C lin. N orth. Am. - 20)08. - Vol. 37, № 1. - P. 1001-122.
4. Holdaway LM., Rajasoorya C. / Epidemiol-gy of a-omegaly [Text] // Pituitary - 1999. - Vol. 2, № 1. - P. 29-41.
4. Giustina A. Criteria for Cure of Acromegaly: A Consensus Statement [Text] / A. Giustina, A. Barkan, F. Casanueva et al. / Clin. Endocrinol. Metabol. - 2000. - Vol. 85, № 2. - p. 526-529.
6.Melmed S. Diagnosis and treatment of hyperurolactinemia: an Endocrine Society clinical pracVce guideline [Text] I S. Melmed, F. 6. Casanuevat A. R. Hoffman [et al.] / J. ol i n.Pddocrinol. Metab. -
- Vol. 96, № 2!. - P. 273-2288.
7. Di cniro G,, Nelson K.B. The volume of the nlla turcica // Am. J. Ran¡ol.- ^62. - V2.. 87. - P. 989-1008.
8. npoHUH B.Ci Oco6eHHOCTH KnuiHHmcKoro Teicei^MJi aKiJOMera/iuDi n Rede6H oil naктitкii b Bicii-octh ot BO3pacTa пaцмeнтoв npi Ha^a/e
3a6o/eBaHM^ [TeKCT] / B.C. npoHMH, С.Э. AraflxaH^H, E.n. TMTe/b [i gp.] / npo6/. энflOкрмнo/. - 2006. - T. 52, № 3. - C. 33-40.
9. Mo/iHTBoc/ioBoBa H.H. AKpoMera/iuji: oco6eaHocTiu KJiuiHM4ecKoii Ka.iTMHbi, oc/to>кнeн^1^í, ^cl.cl-eKTMBHocTb pmnHbix m^Toaob /0e4eHM« [T^KCT]:aBTope4>. .qac. ... g-pa Hayo: 14.00.0)1/ MociiTBocco-BoBa Haiacb/51 HiiKocaeBHa; driBy ^HflaK3UHocoxii4ecKiiii HayeHbiii цeнтa TI^1нзflaквco цaкзв1tт^15l PtD. — T., 2!01 1. - 48 c.
10. AcroBel — tKe ^^lgian reristry on acromegaiy: A) surveya of the „reaM ife« outcome in 418 acrom egalic subjects [Text] / M. Bex, R. Abs0 G. TrS1oen, J. Mocked Ere Volkeniora, lo. Muermans, r). Malteh / Eur. Jl Endocrinol. - 2007. - Vol. 057c № 4. - P. 399-409.
11. A caSe of McCune-Albright syndrome associrted with Gs alpha mutation in thn bo-e tissue [Te:>rtt / H. Sarg.n, H. Gozu, 0. Bircan [et al.] / Endocd J. - 2006. -i Vol. 53y Nd o. ^ P. 35^44.
nrt. -C -kindred oC raanilial acromegaly VSithout evidence for lin-ane 1o M^N-I Iocus [T(^xt] / Y0 Tamura, S. Ishibas hi, T. Goto4a et al. / Endocr. J. - 2 -02. - Vol. 449, № 4. - m. 425-43!.
13. Mest ron A. Ep idemiology, clinicsl cha racteristics, outrome, m orridiry an d mortality i- acromegaly based on the Spanish Acnomeglly Registry (Registro Espanol ae Acromtig^li^, (REA) [Text] m a. lidestron, S.W^bb, r. antotuja met all] / eUIOP. J. Endocripon ^ -004. - VMl. 15.Is, № 4. -u P. C39-446.
1^. Nabarro J.D. ar(,rom-klnl]í [T'ext] /^ Clin.Endocrmrl. (Oxf.). — 2987. - Vol. 161 №№ 4. - P. 4481-512.
