CC BY
60
УДК 615.27:616.894.9
ВОЗРАСТНАЯ МАКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ)
В.В. Ермилов1, А.А. Нестерова, О.В. Махонина
Волгоградский государственный медицинский университет
Патогенез старческого локального амилоидоза глаза при возрастной макулярной дегенерации имеет общие черты с механизмами развития такой нейродегенеративной патологии, как болезни Альц-геймера, Паркинсона. Анализ современных данных о молекулярно-клеточных нарушениях при нейродегенеративных заболеваниях и возрастной макулярной дегенерации дает возможность отнести последнюю к группе протеинопатий, лейтмотив которых — образование патологического белка — р-амилоида. В данном обзоре представлен современный взгляд на общность этиопатогенетических и морфологических проявлений болезней Альцгеймера, Паркинсона и возрастной макулярной дегенерации. Подобный подход — перспективная попытка уточнить механизмы возникновения и развития нейродеге-неративных заболеваний, их маркеры и возможность определить новые направления их лечения.
Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, нейродегене-ративные заболевания, протеинопатии, амилоидоз Keywords: age-related macular degeneration, neurodegenerative diseases, proteinopathies, amyloidosis
Нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся нарушением когнитивных функций и приводящие к прогрессирующей инвалиди-зации и высокой смертности среди значительной части населения пожилого и старческого возраста [9] — одна из основных проблем клинической геронтологии, в том числе и офтальмогеронтоло-гии [4,5,23]. Рост средней продолжительности
1 Ермилов Виктор Владимирович, д-р мед. наук, профессор кафедры судебной медицины, ГБОУ ВПО ВолгГМУ. Тел.: 8 (8442) 37 56 27. E-mail: [email protected].
жизни и недостаточная эффективность современных терапевтических мер могут, согласно прогнозу, в недалеком будущем привести к многократному увеличению числа лиц с болезнью Альцгеймера и возрастной макулярной дегенерацией [1,2,5,6].
Возрастная макулярная дегенерация представляет собой дистрофический процесс в хорио-капиллярном слое, мембране Бруха и структурных элементах сетчатки с вовлечением фоторецепторов [13,18,69]. Она является ведущей причиной необратимого снижения центрального зрения, приводящей к слепоте, занимая 3-е мес-
то в структуре заболеваемости у пожилых больных после глаукомы и диабетической ретинопатии [1]. В возрасте старше 60 лет в структуре первичной инвалидности по глазным болезням больные возрастной макулярной дегенерацией составляют 32% [11]. Выяснение зависимости изменения структурных элементов нервной ткани глаза, а именно сетчатки и диска зрительного нерва, под влиянием возрастного фактора и развившейся патологии, представляет большой интерес, так как по полученным данным можно судить и о состоянии нервной системы в целом [4,15,19,24,52]. Морфологические признаки болезни Альцгеймера обнаруживаются как в головном мозге, так и в сетчатке у больных, а также у животных при создании экспериментальных моделей болезни Альцгеймера и возрастной ма-кулярной дегенерации [35,48,58]. Предполагают, что сетчатка может служить легко доступным и неинвазивным методом изучения патологии головного мозга [48,52]. Результаты молекуляр-но-биологических исследований последних десятилетий показали ведущую роль белков-предшественников амилоида в патогенезе возрастных заболеваний, что позволило предложить новые, более эффективные методы лечения. Старение сетчатки связывают со значительной потерей палочек и колбочек, ганглиозных клеток, с альтерациями пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), дисфункция которого ослабляет метаболическую поддержку фоторецепторов [23,24].
В 1990 г. В.В. Ермиловым с соавторами впервые был обнаружен амилоид в тканях заднего отдела глаза при возрастной макулярной дегенерации [14]. Эта работа явилась основанием для изучения старческого амилоидоза глаза в более широком аспекте с целенаправленным исследованием тканей заднего отдела глаза с помощью селективных методов выявления амилоида и его типов. Амилоид обнаруживался во всех структурных элементах заднего отдела глаза и было выявлено значение амилоидной ангиопатии в развитии ишемии в структурах гематоретиналь-ного барьера при старческом локальном амилои-дозе и возрастной макулярной дегенерации. Кроме того, при переходе от «сухой» к «влажной» форме почти вдвое увеличивалась частота амилоидных отложений, что явилось основанием для разработки гипотезы о роли амилоидоза в
патогенезе возрастной макулярной дегенерации [14,16,17,40]. Однако особенности амилоидоге-неза в структурах глаза при геронтоофтальмоло-гических заболеваниях до конца не изучены.
При болезни Альцгеймера происходят гибель нейронов и потеря синаптических связей в коре головного мозга и определенных субкортикальных областях с последующей атрофией и дегенерацией затылочных и теменных долей. Морфологическим субстратом деменции при этом является гибель нейронов [12,26]. В основе дегенерации и гибели нейронов лежат процессы формирования внеклеточных сенильных бляшек, центральное место в которых занимают депозиты р-амилоида и внутриклеточные нейрофибрил-лярные сплетения в результате гиперфосфори-лирования тау-белка [7,26,66]. Механизм гибели нейронов сегодня многими авторами не подвергается сомнению и определен как апоптотическая гибель — следствие сложных внутри- и внеклеточных процессов образования амилоида из его предшественников [7,62].
В основе развития болезни Паркинсона лежат уменьшение количества дофаминовых нейронов черной субстанции и формирование в них включений — телец Леви [27]. Этиология и патогенез болезни изучены недостаточно, предполагается важная роль генетической предрасположенности. Среди возможных генетических факторов риска — ген аполипопротеида Е4 (апоЕ4), пар-кин, гены, кодирующие а-синуклеин и убикви-тин-гидролазу [50]. Несомненным фактором риска является пожилой возраст. Средний возраст пациентов в начале заболевания составляет 70 лет. Приблизительно в 30% случаев болезни наблюдается сочетание телец Леви с морфологическими признаками болезни Альцгеймера, такими как сенильные бляшки [66]. По договоренности среди патоморфологов, в отсутствие поздних альцгеймеровских изменений, например нейро-фибриллярных сплетений, такая картина не дает основания для формальной диагностики болезни Альцгеймера [26,62]. Допускается, что у некоторых больных в формировании синдрома демен-ции принимает участие токсическое действие локального церебрального амилоидоза [47], у других — сочетание дегенеративного процесса с тельцами Леви и хронической сосудистой мозговой недостаточности. Предполагается, что в ос-
нове формирования телец Леви лежит нарушение метаболизма белка внутренней мембраны нейрона — а-синуклеина, в связи с этим в литературе употребляется термин «синуклеинопатия» для обозначения характера патологического процесса [10,26,56]. По последним данным, болезнь Паркинсона с тельцами Леви является весьма распространенным заболеванием — оно лежит в основе 15% деменций в пожилом возрасте, занимая таким образом 2-е место (после болезни Альцгеймера) среди всех причин деменции, обусловленной нейродегенеративной патологией [50,66].
Что же объединяет возрастную макулярную дегенерацию с нейродегенеративными заболеваниями?
В последнее время для обозначения расстройств, характеризуемых наличием белковой патологии, все чаще стали употреблять общий термин «протеинопатия» — заболевание, приводящее к развитию дегенеративных процессов в нервной системе, тогда как естественные процессы старения не приводят к развитию таких патологических состояний. В связи с этим формы нейродегенеративных заболеваний, в основе патогенеза которых лежат изменения структуры и\или нарушение метаболизма специфических белков, приводящие к их агрегации или формированию агрегатов патогенных пептидов с последующим образованием характерных гистопато-логических белковых или пептидных отложений, в том числе и амилоидных, в настоящее время классифицируются как протеинопатии. Нормальная функция многих белков, способных вызвать протеинопатию и интенсивно изучаемых в связи с их патогенными свойствами, до сих пор остается не до конца выясненной (белок-предшественник р-амилоида АРР, р-амилоид, гентингтин, а-синуклеин, прионовый белок) [26].
Некоторые исследователи считают амилоид лейтмотивом в патогенезе нейродегенеративных болезней [15,16,26,40]. Широкое распространение получила гипотеза, согласно которой первичными цитотоксическими агентами при развитии протеинопатий являются олигомеры белков [26,40,45].
Патогенез старческого локального амилоидо-за в структурах гематоретинального барьера имеет общие черты с механизмами развития таких
нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона [4,5,12,22, 24,46]. Действительно, внутренняя оболочка глаза, включая пигментный эпителий сетчатки, является производной первичного глазного пузыря, развивающегося из нервной пластинки, а ме-ланоциты увеального тракта — из нервных гребешков [8].
Возрастная макулярная дегенерация и болезнь Альцгеймера относятся к полиэтиологическим заболеваниям, которые связаны с взаимодействием ряда факторов, включающих каскад реакций, в том числе и — амилоидный, характеризующийся сложными нарушениями метаболизма в тканях головного мозга и сетчатки с целым рядом нейрохимических расстройств: 1) под влиянием окислительного стресса, химических модификаций, генетических мутаций и других факторов происходит переход потенциально ами-лоидогенного белка из нормальной растворимой формы в патогенную, склонную к агрегации форму, которая образует олигомеры и протофиб-риллы. Из них на заключительном этапе образуются зрелые фибриллы, формирующие белковые отложения в нервной ткани как внутри клеток, так и за их пределами с непосредственным нейро-токсическим воздействием ß-амилоида; 2) формирование ß-амилоидных бляшек и основного его компонента — нерастворимого ß-амилоида (1-42), нейрофибриллярных сплетений, друз в межклеточном пространстве, в структурах гема-торетинального барьера; 3) уменьшение количества и функции активных нейронов головного мозга, ганглиозных клеток в сетчатке, клеток пигментного эпителия сетчатки; 4) повреждение митохондрий с уменьшением энергетического потенциала клеток; 5) оксидантный стресс с высоким уровнем перекисного окисления липидов и повреждением клеточных мембран; 6) нарастание свободнорадикальной патологии; 7) усиление воспалительной реакции; 8) апоптоз нервных клеток мозга, клеток пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов; 9) повышение концентрации нефаголизированных дисков нейро-эпителия и гибель клеток пигментного эпителия сетчатки;10) индуцированные ß-амилоидом глубокие повреждения скелетного аппарата нейронов, связанных с дегенерацией тау-белка, ассоциированного с процессами клеточного транс-
порта; 11) цитотоксическое действие продуктов распада меланина в структурах гематоретиналь-ного барьера, тем более что белок Pme117 мела-ноцитов млекопитающих выполняет свою функцию in vivo в амилоидной форме [15—18,26].
В последнее время выделяют 4 основных пути наследственной дегенерации сетчатки: 1 — мутации, ведущие к нарушению образования наружных сегментов; 2 — метаболическая перегрузка, т. е. мутации, вызывающие такое распределение фоторецепторных белков, которое ведет к неправильному образованию дисков; 3 — дисфункция пигментного эпителия сетчатки или из-за внутренних дефектов, или нарушения визуального цикла, ведущего к нарушению в клетках пигментного эпителия сетчатки ABCR (ATP — binding cassette transporter of retinal) и RPE65 (retinal pigment epithelium-specific 65 kDa protein). Предполагается, что накопления all-trans-Retinal или его метаболитов в наружных сегментах фоторецепторов и последующего повреждения клеток ведут к гибели фоторецепторов; 4 — хроническая активация зрительного фототрансдукционного каскада, усугубляющая повреждение фоторецепторов [62].
При изучении молекулярных механизмов, инициирующих волны спонтанной активности нейронов, особое внимание уделяется роли возбудительных нейротрансмиттеров, в частности холинергической и глутаматергической передачи [67].
Органоспецифической особенностью клеток ПЭС является их барьерная функция (гематоре-тинальный барьер), обусловленная их локализацией в зоне раздела жидкостной и плотной сред [8,17,40]. Близки по анатомическому строению к сосудам мозга сосуды хориоидеи, в стенках и периваскулярных пространствах которых может накапливаться ß-амилоид, что способствует развитию амилоидной ангиопатии хориоидеи [15]. Основными источниками ß-амилоида при старческом локальном амилоидозе заднего отдела глаза являются дегенерирующие клетки пигментного эпителия сетчатки [17,20,21,40]. Бета-амилоидный полипептид, являясь нейротокси-ном, прежде всего действует на скелетный остов клетки, вызывая глубокие повреждения пери-ядерного и цитоплазменного скелета. Ишемичес-кая гипоксия индуцирует в тканях процессы
некробиоза и апоптоза. Меланиновые гранулы из дегенерирующих клеток и меланоциты хориоидеи, теряющие пограничную мембрану, разрушаются. Мобилизация окислительных радикалов включает химические реакции, превращающие меланин из мощнейшего вещества антиоксидан-тной защиты в допаминхиноны и бензотиазолы. Последние являются нейротоксическими агентами, вызывающими стойкие изменения в структурах гематоретинального барьера, приводящие к развитию возрастной макулярной дегенерации. Блокада экстрацеллюлярных пространств, ишемия с амилоидной ангиопатией хориоидеи приводит к гибели пигментного эпителия сетчатки, нарастанию синдрома дисперсии пигмента с токсическим действием продуктов распада меланина [16,17,40,41].
Следует отметить, что развитие глаза и мозга из одного эмбрионального зачатка, сходные анато-мо-физиологические особенности и строение мик-роциркуляторного русла могут создать предпосылки для возникновения в глазу тех же процессов, что и в мозгу при болезни Альцгеймера [8].
Значительную роль в прогрессировании патологических изменений в структурах гематоретинального барьера играют патологическая агрегация белков и деградация по крайней мере двух необходимых для нормального функционирования тканей заднего отдела глаза веществ: предшественника ß-амилоида АРР и меланина. Протеолиз последнего приводит к образованию ß-амилоида, а нарушение метаболизма меланина сопровождается продукцией токсичных веществ, блокирующих систему транспорта электронов [16,17,18,54].
Описанные выше патогенетические механизмы играют ведущую роль в развитии и прогресси-ровании нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера и Паркинсона. На наш взгляд, именно нейродегенеративная теория даст возможность объединить все данные о патогенезе возрастной макулярной дегенерации.
Таким образом, основными патогномоничны-ми признаками нейродегенеративных заболеваний являются: тенденция к прогрессированию с медленной потерей функций; патологическая агрегация белков и гибель определенных групп нейронов в результате апоптоза; первичная и вторичная транссинаптическая дегенерация; об-
щие механизмы клеточной смерти — оксидант-ный стресс и глутаматовая токсичность [12,67].
По данным некоторых авторов, маркерами патологических процессов при возрастной маку-лярной дегенерации является гибель ганглиоз-ных клеток сетчатки вследствие нейротоксичес-кого повреждения их аксонов ß-амилоидом и другими белковыми агрегатами. Однако дистрофический процесс этим не ограничивается.
Детальное изучение молекулярно-клеточных процессов, лежащих в основе развития протеи-нопатий, в том числе и возрастной макулярной дегенерации, поиск мишеней для создания лекарственных средств нового типа и использование уже полученных данных для разработки методов ранней диагностики являются важнейшими условиями для успешной профилактики и лечения этого распространенного заболевания.
При создании нейропротекторных препаратов нового поколения, действующих непосредственно на звенья патогенеза, все компоненты каскада патологической агрегации ключевых белков, протеинопатии можно рассматривать как потенциальные мишени [24,26]. В этой связи особого внимания заслуживают результаты мор-фометрического исследования количества ядер клеток пигментного эпителия сетчатки в маку-лярной области у больных, которые показали четкое уменьшение их количества с возрастом. Причем наименьшее их число было обнаружено в глазах с возрастной макулярной дегенерацией и амилоидозом. Амилоидные отложения в структурных элементах заднего отдела глаза способствуют развитию и усугубляют течение болезни. Тесная связь амилоида с деградирующими клетками ПЭС позволяет высказаться в пользу участия этих клеток в амилоидогенезе. Вероятность конформационных превращений, ß-кросскон-формации, специфичной для амилоидогенеза, в этой ситуации более чем очевидна [15,17,40, 44,49].
Результаты исследования морфофункцио-нальных изменений в процессе старения глаза свидетельствуют о необходимости учитывать фактор амилоидогенеза как один из триггеров в развитии геронтоофтальмологических заболеваний [16,49]. Тесная пространственная связь амилоидных отложений с клетками пигментного эпителия и знание молекулярных механизмов деграда-
ции пигментного эпителия сетчатки позволяют высказаться в пользу участия пигментоцитов в амилоидогенезе [40,49]. Морфологические изменения пигментных клеток в сетчатке животных моделей характеризовались кариопикнозом, увеличением объема цитоплазмы, ее вакуолизацией, гипер- и гипопигментацией, апоптозом. Более выраженные изменения пигментоцитов наблюдались в центральной области сетчатки по сравнению с пигментными клетками периферической зоны. Более тонкие биохимические и им-муногистохимические исследования идентифицировали белки и липиды, составляющие суть материала, образующего друзы. Таковыми являются: ß-амилоид, витронектин, Р компонент амилоида, аполипопротеин Е, транстиретин, С3, С5Ь9, С5 фракции комплемента и др. [28,36]. Многочисленные работы показывают неоспоримую роль ß-амилоидных олигомеров в патогенезе возрастной макулярной дегенерации [33,38,42, 45,54,64]. Обращает на себя внимание тот факт, что ß-амилоид, аполипопротеид Е, белки комплемента, обнаруживаемые в составе друз, являются компонентами сенильных бляшек при болезни Альцгеймера [36,48,57,61]. В этой связи представляют интерес проанализированные и суммированные рядом авторов результаты обследования глаз у этих больных.
Оптометрические исследования показали, что точное определение остроты зрения у больных поздних стадий болезни Альцгеймера связано с трудностями в связи с прогрессирующим нарушением когнитивных функций, в то время как в ранних стадиях болезни статистически достоверных различий с лицами соответствующих возрастных групп выявлено не было [29,31,63].
Изучение функции цветоощущения выявило, что, примерно, в 50% случаев болезни Альцгей-мера имеются отклонения в цветоощущении, причем было показано преимущественное нарушение в красно-зеленой области по сравнению с желто-синей частью цветового спектра [59].
Существует немного работ по изучению полей зрения у таких больных. Trick G.L. at al. опубликовал данные по результатам проведенной периметрии [68], где было отмечено сужение границ поля зрения по всем меридианам с преимущественным сужением в нижней половине. Более поздние исследования демонстрируют прогресси-
рование сужения поля зрения с течением нейро-дегенеративного заболевания. Как отмечают авторы, скорее всего, сужение полей зрения связано с атрофией волокон зрительного нерва [12,53].
Широкий интерес вызвали работы, в которых опубликованы результаты исследования зрачковых реакций у пациентов с болезнью Альцгейме-ра в ответ на инстиллирование 1% тропикамида, использующегося в офтальмологической практике как мидриатическое средство. Проведенные исследования показали, что у больных зрачок ди-латирует как минимум на13% больше, чем в группе контроля той же возрастной категории [29], что дало возможность некоторым авторам предложить данный тест как маркер болезни [43].
Доказано, что у больных с болезнью Альцгей-мера нарушается функция фиксации взгляда. Нарушение способности фиксировать взор скорее всего зависит от нейродегенеративных процессов, возникающих в затылочной доле, которая, как известно, ответственна за устойчивость взгляда [7,34]. При проведении электрофизиологических исследований у больных указывается на снижение амплитуды паттерн-электрорети-нограммы (ПЭРГ), при этом ритмическая элек-торетинограмма может быть в пределах нормы [25]. В клинических исследованиях показано, что снижение компонентов N35, Р50 N95 и амплитуды ПЭРГ сопровождалось уменьшением толщины слоя нервных волокон в сетчатке глаза, что было подтверждено оптической когерентной томографией [53]. В других работах указывалось на снижение амплитуды Ь-волны в гансфельд-электроретинограмме, что расценивалось как доказательство уменьшения количества ганглиоз-ных клеток сетчатки. При регистрации зрительных вызванных корковых потенциалов (ЗВКП) у больных болезнью Альцгеймера отмечается удлинение латентного времени компонента Р2 и нормальные показатели компонента Р100 [25,29].
Предполагают, что пациенты с болезнью Альцгеймера предрасположены к экваториальному типу катаракты. Помутнение хрусталика у них возникает в результате отложения в нем псев-доэксфолиативного материала, одним из компонентов которого является р-амилоид [29].
Данные обследования глазного дна у этих пациентов противоречивы. Некоторые исследователи не находят статистически достоверных раз-
личий в изменениях на глазном дне у больных и здоровых лиц соответствующего возраста [29]. Тем не менее другие исследователи отмечают признаки оптической нейропатии, такие как бледный диск, атрофия диска зрительного нерва, его расширенная экскавация [32,37]. В сетчатке больных (посмертно) снижено количество ганг-лиозных клеток, отмечается их набухание, сморщивание, вакуолизация цитоплазмы, уменьшение толщины слоя нервных волокон, а также реактивный глиоз [29,60]. Авторы обнаружили отложения амилоида в стенке хориоидальных сосудов, сосудах радужки и цилиарного тела [15,22,58]. Последние годы в печати появляются данные об отложениях ß-амилоида в зернистых и плексиформных слоях сетчатки у пациентов с болезнью Альцгеймера [60].
Таким образом, анализ результатов офтальмологического обследования больных болезнью Альцгеймера убеждает в необходимости дальнейшего изучения и анализа клинического обследования глаз, во-первых, с целью найти доказательства общности некоторых геронтоофтальмо-логических заболеваний глаз и нейродегенера-тивных заболеваний головного мозга, во-вторых, определить офтальмологические маркеры нейро-дегенеративных заболеваний головного мозга для их неинвазивной диагностики.
Изыскание патогенетически оправданных методов лечения нейродегенеративных заболеваний стимулировало разработку принципиально новых методов лечения возрастной макулярной дегенерации. Выдвинув гипотезу ß-амилоидоге-неза как основного механизма, ответственного за развитие и прогрессирование возрастной маку-лярной дегенерации и болезни Альцгеймера, исследователи активно изучают возможности воздействия на ß-амилоид и его предшественников. Патогенетически оправданными с этой точки зрения являются такие методы воздействия, как иммунотерапия против ß-амилоида [30,39,51,70]. При создании нейропротекторных препаратов нового поколения, действующих непосредственно на патогенез заболевания, все компоненты каскада патологической агрегации ключевых белков протеинопатий (в том числе и амилоидного) можно рассматривать как потенциальные мишени [26]. В настоящее время в стадии разработки находятся препараты, эффективные при проте-
инопатиях in vitro и/или in vivo. Здесь прежде всего следует отметить отечественный препарат димебон, способный влиять на формирование и(или) стабильность белковых агрегатов [3], а также активатор аутофагии — рапамицин [55], ингибитор агрегации АРР — трамипрозат [42], стабилизатор тау-белка — паклитаксел [65] и другие. Очевидно, что прогресс, наметившийся в этом направлении нейрофармакологии, во многом стал возможным благодаря современной концепции патогенеза нейродегенеративных заболеваний, объединенных общим механизмом, в основе которого лежит патологическая агрегация белков [12,26].
А1ап Bird et al. в 2010 г. опубликовали данные, полученные в результате воздействия анти-ß-амилоидных антител на функции и морфологию сетчатки на мышиных моделях [33]. Подобные работы с обсуждением результатов иммунотерапии в эксперименте появились в последнее время, вызывая большой интерес у исследователей. Результаты показали, что анти^-амилоид-ная иммунотерапия уменьшала количество амилоидных бляшек в сетчатке и сосудах хориоидеи и снижала уровень зрительных нарушений, особенно при сухой форме возрастной макулярной дегенерации [38,69]. Опубликованные результаты вселяют определенный оптимизм в перспективы лечения больных нейродегенеративны-ми заболеваниями и возрастной макулярной дегенерацией.
Таким образом, несомненно наличие общности этиопатогенеза и морфологических проявлений болезни Альцгеймера и возрастной маку-лярной дегенерации. Изучение сетчатки у больных возрастной макулярной дегенерацией при болезни Альцгеймера является перспективной попыткой изучить механизмы возникновения и развития нейродегенеративных заболеваний, их маркеры, как возможные пути ранней диагностики, а также попыткой найти методы, останавливающие гибель нейронов.
В итоге необходимо отметить, что возрастная макулярная дегенерация действительно может рассматриваться как нейродегенеративный процесс, общий с болезнями Альцгеймера и Паркин-сона, в основе которого лежит патологическая агрегация белков. При создании нейропротек-торных препаратов нового поколения все компо-
ненты каскада патологической агрегации ключевых белков протеинопатии, в том числе ß-амило-ида, можно рассматривать как потенциональные мишени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алпатов С.А., Щуко А.Г., Урнева Е.М., Малышев В.В. Возрастная макулярная дегенерация. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 128 с.
2. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. Санкт-Петербург: Эскулап, 1999. 130 с.
3. Бачурин С.О., Устюгов А.А., Петерс О. и др. Блокада нейродегенеративных процессов, вызванных протеино-патией, как новый механизм действия нейропротектор-ных и когнитивно-стимулирующих препаратов // ДАН. 2009. № 428. С. 262-265.
4. Борянова Н.В., Гончар П.А., Фролов М.А., Радыш Б.Б. Клиническая оценка некоторых структурных и функциональных изменений органа зрения в процессе старения. // Клиническая геронтология. 2010. № 11-12. С. 70-72.
5. Власенко А.Г., Морис Д.К., Минтон М.А., Иллариош-кин С.Н. Доклиническая стадия болезни Альцгеймера // Неврологический журнал. 2012. № 2. С. 39-44.
6. Воробьева А.А., Васильев А.В. Болезнь Альцгеймера // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. № 11. С. 801-804.
7. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альц-геймеровского типа) // В кн. Нейродегенеративные болезни и старение. Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Ях-но, С.И. Гавриловой. М., 2001. С. 9-79.
8. Гистология, эмбриология, цитология: Учебник для вузов / Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина, Б.В. Алешин, Я.А. Винников, Г.С. Катинас, Е.Ф. Котовский и др.; Под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юрьиной. — 6-е изд., перераб. и доп. М.: ГЕОТАР - Медиа, 2012. 745 с.
9. Гериатрия в лекциях: Том 2: Архив журнала «Клиническая геронтология» 2001-2004 гг. Под ред. П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005. 469 с.
10. Гусев Е.И., Коновалов А.Н. и др. Неврология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 2116 с.
11. Егоров Е.А., Романенко И.А. Современные аспекты патогенеза, диагностики, клиники и лечения возрастной макулярной дегенерации // Офтальмология. 2009. Т. 6. № 1.
12. Еричев В.П., Туманов В.П., Понюшкина Л.А. Глаукома и нейродегенеративные заболевания // Глаукома. Журнал ФГБУ «НИИ глазных болезней». РАМН. 2012. № 1. С. 62-68.
13. Ермаков Н.А., Рабданова О.Ц. Основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития возрастной макулярной дегенерации. // Клиническая офтальмология. 2007. Т. 8. № 3. С. 125-128.
14. Ермилов В.В., Водовозов А.М., Карякина Н.В., Петра-евский А.В. Амилоидоз тканей дна глаза при сениль-ной макулопатии // Вестник офтальмологии. 1990. Т. 106. № 4. С. 69-71.
15. Ермилов В.В. Старческий амилоидоз глаза как проявление старческого церебрального амилоидоза // Архив патологии. 1993. Т. 55. № 6. C. 39-42.
16. Ермилов В.В., Трофименко О.В. Старческий локальный амилоидоз заднего отдела глаза // Тезисы докл. 7 съезда офтальмол. Ч. 1. 2000. С. 433-434.
17. Ермилов В.В., Махонина О.В. Корреляции метаболических нарушений в структурах глаза со старением, апоптозом и зависимыми от возраста заболеваниями // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2011. № 1 (37). С. 67-70.
18. Зиангирова Г.Г., Антонова О.В. Локальный старческий амилоидоз глаза в патогенезе открытоугольной глаукомы и псевдоэксфолиативного синдрома. // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2003. № 2. С. 40-43.
19. Зуева М.В. Созревание и пластичность зрительной системы: нейрогенез, синаптогенез и миелиногенез. Сообщение 1. Сетчатка и ретиногеникулярные проекции // Вестник офтальмологии. 2012. № 3. С. 37-41.
20. Киселева Т.Н., Кравчук Е.А., Лагутина Ю.М. Современные аспекты патогенеза, клиники и медикаментозного лечения неэкссудативных форм возрастной маку-лярной дегенерации // Клиническая офтальмология. 2006. № 7. С. 99-102.
21. Островский М.А. Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза и системы защиты от такого повреждения // Успехи биологической химии. Т. 45. 2005. С. 173-204.
22. Серов В.В. Локальные формы амилоидоза как проявление возрастной патологии: новый взгляд на проблему // Архив патологии. 1994. Вып. 5. С. 39-43.
23. Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Сетчатка и старение // Успехи геронтологии. 2002. Вып. 9. С. 79-82.
24. Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В., Аниси-мов В.Н. Пептидная регуляция генома и старение. М.: Издательство РАМН, 2005. 208 с.
25. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. М.: Медицина, 1998. 416 с.
26. Шелковникова Т.А., Куликова А.А., Цветков Ф.О., Peters O., Бачурин С.О., Бухман В.Л. Протеинопа-тии — формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков. Молекулярная биология. 2012. Т. 46. № 3. С. 402-415.
27. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Лечение нейродеге-неративных деменций // Консилиум. 2004. Т. 6. № 12. С. 935-943.
28. Al-Hussaini H, Schneiders M., Lundh P., Jeffery G. Drusen are associated with local and distant disruptions to human retinal pigment epithelium cells // Exp. Eye Res. 2009. Vol. 88. Р. 610-612.
29. Armstrong Richard A. Alzheimer's Disease and the Eye // J. Ophthalmology. 2009. N 2. P. 103-111.
30. Bach J.P., Dodel R. Naturally occurring autoantibodies against P-Amyloid // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. № 750. Р. 91-99. Review.
31. Baker D.R., Mendez M.F., Townsend J.C., Ilsen P.F., Bright D.C.. Optometric management of patients with Alzheimer's disease // J. Am. Optom. Assoc. 1997. Vol. 68. № 8. P. 483-494.
32. Berisha F., Feke G.T., Trempe C.L., McMeel J.W., Schepens C.L. Retinal abnormalities in early Alzheimer's disease // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2007. Vol. 48. № 5. P. 2285-2289.
33. Bird A.C. Therapeutic targets in age-related macular disease // J. Clin. Invest. 2010. Vol. 120. № 9. P. 3033-3041.
34. Boxer A.L., Garbutt S., Seeley W.W., Jafari A., Heuer H.W., Mirsky J. et al. Saccade abnormalities in autopsy-confirmed frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2012. Vol. 69. № 4. P. 509-517.
35. Chiu K., Chan T.F., Wu A., Leung I.Y., So K.F., Chang R.C. Neurodegeneration of the retina in mouse models of Alzheimer's disease: what can we learn from the retina? // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012. Vol. 34. № 3. P. 633-649.
36. Crabb J.W., Miyagi M., Gu X. et al. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 14682-14687.
37. Danesh-Meyer H.V., Birch H., Ku J.Y.F., Carroll S., Gamble G. Reduction of optic nerve fibers in patients with Alzheimer disease identified by laser imaging // Neurology. 2006. Vol. 67. № 10. P. 1852-1854.
38. Ding J.D., Johnson L.V., Herrmann R., Farsiu S., Smith S.G., Groelle M. et al. Anti-amyloid therapy protects against retinal pigmented epithelium damage and vision loss in a model of age-related macular degeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Jul. 12. Vol. 108. № 28. P. 279-287.
39. Dodel R., Balakrishnan K., Keyvani K., Deuster O., NeffF., Andrei-Selmer L.C. et al. Naturally occurring autoantibodies against b-Amyloid // J. Neurosci. 2011. Apr. 13. Vol. 31. № 15. P. 5847-5854.
40. Ermilov V., Makhonina O. The role of retinal pigment epithelium cells in amyloidogenesis of senile local eye amy-loidosis with age-related macular degeneration. 23rd European Congress of Pathology. 27 August — 1 September 2011. Helsinki // Virchow's Arch (2011), 459 (Suppl. 1): S1-S329. P. 190.
41. Gehrs K.M., Anderson D.H., Johnson L.V., Hageman G.S. Age-related macular degeneration — emerging pathogenetic and therapeutic concepts // Ann Med. 2006. Vol. 38. P. 450-471.
42. Gervais F., Paquette J., Morissette C. et al. Targeting soluble Ab peptide with Tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis // Neurobiol. Aging. Vol. 28. P. 537-538.
43. Grünberger J., Prause W., Frottier P., Stöhr H., Saletu B., Haushofer M., Rainer M. The pupillary response test as a method to differentiate various types of dementia // Neuro-psychiatr. 2009. Vol. 23. № 1. P. 52-57.
44. Hooper C.Y., Guymer R.H. New treatments in age-related macular degeneration // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2003. P. 376-391.
45. Isas J.M., Luibl V., Johnson L.V., Kayed R., Wetzel R., Glabe C.G. et al. Soluble and Mature Amyloid Fibrils in Drusen Deposits // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. March. Vol. 51. № 3. P. 1304-1310.
46. Iseri P.K., Altinas O., Tokay T., Yuksel N. Relationship between cognitive impairment and retinal morphological and visual functional abnormalities in Alzheimer disease. J. Neuroophthalmol. 2006. Vol. 26. № 1. P. 18-24.
47.Jellinger K.A. Prevalence of cerebrovascular lesions in Parkinson's disease. A postmortem study. Acta Neuro-pathol. 2003. May. Vol. 105. № 5. P. 415-419.
48. Kaarniranta K., Salminen A., Haapasalo A., Soininen H., Hiltunen M. Age-related macular degeneration (AMD): Alzheimer's disease in the eye? // J. Alzheimers. Dis. 2011. Vol. 24. № 4. P. 615-631.
49. Kinnunen K., Petrovski G., Moe M.C., Berta A., Kaarniranta K. Molecular mechanisms of retinal pigment epithelium damage and development of age-related macular degeneration // Acta Ophthalmol. 2012. Jun. Vol. 90. № 4. P. 299-309.
50. Leung H., Mok V. Parkinson's disease: etiology, diagnosis, and management // Hong. Kong. Med. J. 2005. Vol. 11. № 6. P. 476-489.
51. Liu B., Rasool S., Yang Z., Glabe C.G., Schreiber S.S., Ge J. et al. Amyloid-peptide vaccinations reduce {beta}-amyloid plaques but exacerbate vascular deposition and inflammation in the retina of Alzheimer's transgenic mice // The American Journal of Pathology. 2009. Vol. 175. № 5. P. 2099-2110.
52. London A., Benhar I., Schwartz M. The retina as a window to the brain-from eye research to CNS disorders // Nat. Rev. Neurol. 2012. Vol. 20. P. 2012-2027.
53. Lu Y., Li Z., Zhang X., Ming B., Jia J., Wang R., Ma D. Retinal nerve fiber layer structure abnormalities in early Alzheimer's disease: evidence in optical coherence tomography // Neurosci. Lett. 2010. Vol. 480. № 1. P. 69-72.
54. Luibl V., Isas J.M., Kayed R., Glabe C.G., Langen R., Chen J. Drusen deposits associated with aging and age-related macular degeneration contain nonfibrillar amyloid oligomers // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. P. 378-385.
55. Menzies F.M., Rubinsztein D.C. Broadening the therapeutic scope rapamycin treatment // Autophgy. Vol. 6. P. 286-287.
56. Nguyen J.V., Soto I., Kim K.Y., Bushong E.A., Oglesby E., Valiente-Soriano F.J. at al. Myelination transition zone as-trocytes are constitutively phagocytic and have synuclein dependent reactivity in glaucoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. № 3. P. 1176-1181.
57. Ning A., Cui J., To E., Ashe K.H., Matsubara J. Amyloid-beta deposits lead to retinal degeneration in a mouse model of Alzheimer disease // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008. Vol. 49. № 11. P. 5136-5143.
58. Ohno-Matsui K. Parallel findings in age-related macular degeneration and Alzheimer's disease // Prog. Retin. Eye Res. 2011. Jul. Vol. 30. № 4. Р. 217-238.
59. Pache M., Smeets C.H.W., Gasio P.F. et al. Colour vision deficiencies in Alzheimer's disease. Age and Ageing // 2003. Vol. 32. № 4. P. 422-426.
60. Parnell M., Guo L., Abdi M., Cordeiro M.F. Ocular manifestations of Alzheimer's disease in animal models // Int. J. Alzheimers. Dis. 2012. Vol. 39. P. 187-204.
61. Perez S.E., Lumayag S., Kovacs B., Mufson E.J., Xu S. Beta-amyloid deposition and functional impairment in the retina of the APPswe/PS1DeltaE9 transgenic mouse model of Alzheimer's disease // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2009. Vol. 50. № 2. Р. 793-800.
62. Pierce E.A. Pathways to photoreceptor cell death in inherited retinal degenerations // Bio Essays. 2001. Vol. 23. P. 605-618.
63. Rizzo M., Anderson S.W., Dawson J., Nawrot M. Vision and cognition in Alzheimer's disease // Neuropsychologia. 2000. Vol. 38. № 8. P. 1157-1169.
64. Sipe J.D., Benson M.D., Buxbam J.N. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amy-loidosis // Amyloid. Vol. 17. № 3-4. P. 101-104.
65. Shemesh O.A., Spira M.E. Rescue of neurons from undergoing hallmark tau-induced Alzheimer's disease cell pathologies by the amniotic drug paclitaxel // Neurobiol. Dis. Vol. 43. P. 163-175.
66. Skovronsky D.M., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Neurode-generative diseases: new concepts of pathogenesis and their therapeutic implications // Ann. Rev. Pathol. 2006. Vol. 1. Р. 151-170.
67. Stelmashuk E.V., Isaev N.K., Belyaeva E.A. Effect of acidosis, oxidative stress, and glutamate toxicity on the survival of mature and immature cultured cerebellar granule cell // Neurochemical. Journ. 2007. Vol. 1. № 1. P. 66-69.
68. Trick G.L. Visual disfunction in normotensive glaucoma // Doc. Ophthalmol. 1993. Vol. 85. № 2. P. 125-135.
69. Virgil Alfaro III D., Peter E. Liggett, William F. Mieler, Hugo Quiroz-Mercado, Rama D. Jager, Yasuo Tano. Age-related macular degeneration // By WILLIAMS & WILKINS. 2006. 550 p.
70. Woodhouse A., Dickson T., Vickers J. Vaccination strategies for Alzheimer's disease: A new hope? // Drugs & Aging. 2007. Vol. 24. № 2. Р. 107-119.
Поступила 18.12.2013
