CC BY
24
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 31
11(13)-диен-6,12-олида на подавление роста клеток глио- ную, противовоспалительную, антиоксидантную, что об-мы головного мозга в условиях экспериментальных иссле- условлено наличием в структуре сесквитерпенового лакто-дований in vitro. на у-лактонного цикла и экзометиленовой группы. Материалы и методы. Изучение ингибирующего дей- Цель исследования — определить спектр биологической ствия соединения на пролиферацию клеток глиомы голов- активности для сесквитерпеновых лактонов ахиллина, ок-ного мозга проводилось на модели клоногенных клеток сима ахиллина, аустрицина, оксима аустрицина, гроссми-глиомы крысы С6, являющейся экспериментальной мо- зина, оксима гроссмизина, 5Р(Н) — аустрицина, леукоми-делью мультиформной глиобластомы человека, в условиях зина, оксима леукомизина, матрикарина и матрицина in vitro. с помощью компьютерной системы PASS online; провести Результаты. Установлено, что эффективными дозами верификацию результатов компьютерного прогнозирова-гидрохлорида 1(10)Р-эпокси-13-диметиламино-5,7а,6,11р- ния с данными биологических исследований в тест-систе-(Н)-гвай-3(4),11(13)-диен-6,12-олида, достоверно подав- мах in vitro и in vivo. ляющими пролиферацию клоногенных опухолевых клеток, Материалы и методы. Прогнозирование спектра био-являются дозы 20 мг/мл (LD96), 2 мг/мл (LD76), 1 мг/мл логической активности сесквитерпеновых лактонов и их (LD85), 2,5 мкг/мл (LD84), 1 мкг/мл (LD92), 0,25 мкг/мл (LD90). производных проводили с помощью компьютерной систе-Фармакокинетические исследования показали, что эффек- мы PASS online разработки В.В. Поройкова и Д.А. Фили-тивность соединения обусловлена высокой степенью его монова. Цитотоксическую активность соединений оцени-тканевой доступности. Наиболее высокая концентрация вали в тесте выживаемости личинок морских рачков гидрохлорида 1(10)Р-эпокси-13-диметиламино-5,7а,6,11р (Н)- Artemia salina (Leach) в условиях культивирования in vitro. гвай-3(4),11(13)-диен-6,12-олида в течение 1-го часа после Противоопухолевую активность изучали на беспородных введения создается в печени, селезенке, легких. Ко 2-му часу белых крысах с перевиваемыми опухолями мышей и крыс сравнительно высокая концентрация создается в скелет- в условиях in vivo. ных мышцах, почках, тонком кишечнике. К 4-му часу вы- Результаты. Установлено, что для каждого изучаемого сокая концентрация соединения обнаруживается в голов- сесквитерпенового лактона прогнозируется широкий ном мозге и костной ткани. спектр биологической активности: противоопухолевая, Заключение. Проведенные экспериментальные иссле- аналептическая, цитостатическая, противоэкземная, про-дования по изучению ингибирующего действия гидро- тивовоспалительная, противогрибковая. Система PASS хлорида 1(10)р-эпокси-13-диметиламино-5,7а,6,11р (Н-гвай- online прогнозирует высокую вероятность эксперименталь-3(4),11(13)-диен-6,12-олида на пролиферацию клеток ного подтверждения противоопухолевой активности для глиомы головного мозга в условиях in vitro показали, что ахиллина — 94 %, леукомизина — 94 %, матрикарина — 92 %, изучаемое соединение является перспективным противо- аустрицина — 91 %, гроссмизина — 91 %. Обнаружена цито-опухолевым средством в отношении злокачественных но- токсическая активность ахиллина и оксима гроссмизина вообразований головного мозга. При этом гидрохлорид в тесте выживаемости личинок морских рачков Artemia 1(10)Р-эпокси-13-диметиламино-5,7а,6,ИР(Н)-гвай- salina (Leach). При этом установлена цитотоксическая ак-3(4),11(13)-диен-6,12-олида обладает рядом преимуществ, тивность ахиллина в отношении линии опухолевых клеток в частности не оказывает токсического воздействия на ор- P3X63. Ag8.653 (мышиная миелома). Выявлена противо-ганизм, не вызывает иммунодепрессии и не влияет на ге- опухолевая активность ахиллина и гроссмизина в тесте мопоэз, способен эффективно преодолевать гематоэнце- с перевиваемыми опухолями на белых беспородных крысах фалический барьер. в условиях in vivo. Так, сесквитерпеновый лактон ахиллин Работа выполнена при финансовой поддержке КН МОН РК проявляет противоопухолевую активность в отношении по грантовому проекту «Изучение взаимосвязи «структура — актив- штаммов раковых клеток лимфосаркомы Плисса, альвео-ность» на основе модели виртуального скрининга природных тер- лярного рака печени РС-1 и саркомы-45. пеноидов и их производных» (№ государственной регистрации Заключение. Достоверность данных компьютерного 0115РК00182). прогнозирования биологической активности для сес- квитерпеновых лактонов и их производных подтверждена А.К. Даиров, Р.Б. Сейдахметова, С.М. Адекенов экспериментальными данными биологических тестов КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ на противоопухолевую и цитотоксическую активность БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ в условиях in vitro и in vivo. СЕСКВИТЕРПЕНОВЫХ ЛАКТОНОВ Работа выполнена при финансовой поддержке КН МОН РК И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ по грантовому проекту «Изучение взаимосвязи «структура — актив-АО МНПХ«Фитохимия», Караганда, Республика Казахстан ность» на основе модели виртуального скрининга природных терпеноидов Введение. В настоящее время из растительных источ- и их производных» (№ государственной регистрации 0115РК00182). ников выделено свыше 4000 сесквитерпеновых лактонов различных структурных типов, которые занимают важное А.М. Дейчман место в разработке и внедрении в практическую медицину ВОЗМОЖНЫЕ НОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ новых оригинальных лекарственных препаратов. Повы- В АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ КЛЕТКАХ шенный интерес исследователей к этому классу природных ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва соединений вызван широким спектром их биологической Введение. Иммунотерапия, например с участием ден-активности, включающей противоопухолевую, антимикроб- дритных клеток (ДК) (активированных ДК-вакцин на ос-
№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
32 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
нове миелоидных или других предшественников), имеет А.М. Дейчман широкое применение, прежде всего в онкологии. Акти- ВОЗМОЖНЫЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ вируя клетки памяти, распознавая и представляя Т-/В- ФОТОСЕНСИБИЛИЗАЦИИ лимфоцитам антигены (АГ), включая опухолеспецифи- ФГБУ «РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России, ческие (ОСА), с помощью высокоэффективных молекул Москва главного комплекса гистосовместимости, а также интер- Введение. При фотодинамической терапии фотосен-феронов, интерлейкинов, костимулирующих молекул, ДК сибилизаторы (ФС) накапливаются в опухолевых клетках (предпочтительно зрелые), как наиболее активные из (ОК) почти избирательно, поглощают свет определенных АГ-презентирующих клеток (АПК), индуцируют первич- длин волн, переходят в электрон-возбужденное состояние ный/вторичный иммунные ответы, поддерживают жизнь, и генерируют фотохимическую реакцию. Появляется син-дифференцировку Т-лимфоцитов и баланс между цито- глетный кислород (Ю2), повреждающий молекулы-мише-токсическим (через ТЫ; популяция ДК1) и гуморальным ни (белки, ДНК/РНК, липиды и др.), мембраны и органеллы (^2; ДК2) иммунными ответами (кроме случаев супрес- ОК. Однако те же ФС (здесь — мини-/микродозы фото-сии, толерогенности, аутоиммунитета, анергии; апоптоза, дитазина, производное хлорина е6; высокие избиратель-включая ДК). ДК размножают (in vitro, из пре-ДК CD34+/ ность, скорость накопления/выведения, квантовый выход) СБ14+; in vivo) и активируют лизатами предварительно и оптическое лазерное (здесь — низкоинтенсивное гелий-обработанных (облучением, повторным размораживани- неоновое/арсенид-галлиевое) облучение способны воздей-ем) опухолевых клеток, ОСА-пептидами, ДНК/РНК-спе- ствовать на компоненты крови (белки, липиды, полисаха-цифическими АГ, в том числе внутри нуклеиновых век- риды, гемоглобин) пациентов с раком легких, желудка, торов/вирусов. толстой кишки, молочной железы, почки, яичников и др., Цель исследования. Предложен способ формирования, а также активировать О2^Ю2-переход. внегеномного синтеза олигонуклеотидных последователь- Цель исследования. Ранее предложен внегеномный ностей специальным механизмом вариабельной поэпи- синтез олигонуклеотидов механизмом вариабельной по-топной обратной трансляции: белковый эпитоп в (5—10)n эпитопной обратной трансляции (вПОТ): эпитоп белка аминокислот выполняет роль (псевдо) матрицы при син- в (5—10)n аминокислот выполняет роль (псевдо)/матрицы тезе мини/микросателлитподобных последовательностей, при синтезе мини-/микросателитподобных нуклеиновых так называемых олигонуклеотидных эквивалентов эпито- эквивалентов (НЭ), так называемых олигоНЭ эпитопа. па (олигоНЭ). Такой синтез, видимо, возможен в самоорганизующейся Материалы и методы. Создание огромного реально- супрамолекулярной гипотетической частице «ретрансло-го/потенциального многообразия Т-/В-рецепторов и ан- соме» (с нановключениями олигоНЭ и др.) и зависим тител (АТ) за счет реаранжировки исходного набора не только от молекулярных составляющих, протон-элек-тяжелых/легких цепей и их V (D) JC-сегментов в имму- тронных переносов, но и стандартных/модифицирующих ноглобулинах изучено основательно. Однако не менее потоков элементарных частиц (здесь — фотонов). значительную роль в создании специфичности назван- Материалы и методы. После трансфузии фотомодифи-ных молекул играют АГ-специфические участки, в со- цированной крови и последующей циркуляции ее в кро-став которых добавляются отдельные, стыкующиеся вяном русле в.н. агенты и воздействия могут вызывать между вышеназванными сегментами нуклеотиды Р-(кон- нормализующий эффект в отношении только тех биохи-цевые палиндромные; возникают на концах сегментов мических и других процессов и систем организма (нерв-при вырезании одноцепочечных петель ДНК и дострой- ной, эндокринной и т. д.), структурно-функциональные ке «хвостов» ферментами репарации ДНК) и N-^е ко- свойства которых претерпели значительные отклонения дируемые сегментами; достраиваются TdT-ферментом (наблюдают: снижение боли, тяжести первичных лучевых в IgH) типов. Природа их появления понятна не пол- реакций, побочных эффектов химиотерапии; ускорение ностью. регенерации облученных тканей; предупреждение постРезультаты. Анализ данных созревания лимфоцитов операционных осложнений). показал, что полноценность этого процесса и последую- Результаты. Повреждающие и нормализующие эффек-щие лимфогенез/иммуногенез облигатно связаны с актом ты коррелируют с высокими и низкими дозами активных физического контакта, во-первых, между АПК и Т-хелпе- форм кислорода (АФК), кислорода/азота, воспроизво-рами и, во-вторых, между Т-хелперами и низкодифферен- димых в ОК (митохондриях и др.) при окислительно-вос-цированными предшественниками (НДП) в костном моз- становительных и других реакциях. Кроме того, эффекты ге и тимусе. сопровождаются генерацией возбужденных электронных Заключение. Предполагается, что появление P- и N-ну- состояний {атомов/(био)-(макро)-молекул}, а также погло-клеотидов в АГ-специфических областях Т-/В-рецепторов щением и испусканием квантов света (хемо-/био-люми-и АТ связано с воспроизводством в АПК (здесь ДК) мини/ несценцией), переносом энергии. микросателлитных олигоНЭ, которые далее в составе Заключение. Повреждающее и сигнально-регуляторное ДНК/РНК-векторов, ДНП/РНП, экзосомоподобных структур воздействия могут реализоваться не только в результате (или в свободном виде) переносятся согласно схеме АПК прямого взаимодействия АФК с в. н. мишенями (быстро), ^ Т-хелперы ^ НДП и служат основой для редактирова- но и опосредованно (дольше у части ОК), с привлечением ния РНК/ДНК, репарации/репликации-скольжения ДНК мини-/микросателлитподобных олигоНЭ (продуктов вПОТ-и других процессов. механизма), потенциально способных принимать участие
№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
